凍干工藝培訓教材第八章、藥品冷凍干燥工藝的放大

1、精選優(yōu)質(zhì)文檔-傾情為你奉上第八章 藥品冷凍干燥工藝的放大在生產(chǎn)凍干制劑的新產(chǎn)品之前,為了以合適的凍干條件獲得良好的凍干制品,一般要進行試驗制作。在試驗機上對凍結(jié)溫度、凍結(jié)時間、冷卻速度、第一階段干燥期的擱板溫度控制程序、箱體壓力控制值、第一階段干燥時間、第二階段干燥期的擱板升溫速度、板層加熱溫度、箱體壓力、第二階段干燥時間進行試驗，同時也對凍干制品的品質(zhì)、溶解性、穩(wěn)定性、凍干時間的優(yōu)化等進行試驗研究。在將試驗機上試驗得到的凍干條件放大到生產(chǎn)裝置上的時候，能否直接地將試驗制造的凍干程序往生產(chǎn)裝置移行。幾乎所有的放大實驗研究結(jié)果都表明，在同樣的擱板溫度控制程序下，生產(chǎn)裝置的凍干時間要延長。因此，在

2、往生產(chǎn)裝置放大時，如何對試驗時的凍干條件、凍干程序進行修正，已成為凍干制劑的技術(shù)人員非常關(guān)心的課題之一。第一節(jié) 中間試驗放大的問題點將試驗機上試驗得到的干燥程序放大到生產(chǎn)裝置時，有各種各樣的問題，在試驗機與生產(chǎn)裝置之間本身就存在著內(nèi)在的差異及性能上的差異。一、裝置基本性能的差異基本性能主要是：擱板溫度性能（板層冷卻速度、最低溫度、升溫速度、最高溫度、板層控制溫度）、冷凝器性能（捕水量、最低溫度、冷卻系統(tǒng)、冷凝器溫度的控制）、真空性能（抽氣速度、極限真空、漏率）、真空控制方式（節(jié)流控制、摻氣控制）。二、試驗機與生產(chǎn)裝置傳熱上的差異藥瓶制劑升華熱量的供給，是通過下擱板面往藥瓶底面的傳熱以及從箱體壁

3、面和上擱板面的輻射傳熱進行的。無疑前者是處于支配地位，但后者也是熱源。例如SUS制的箱體內(nèi)將藥瓶叉排配置在擱板上，在板層溫度-5oC干燥的情況下，與輻射熱量不易傳到中心部藥瓶，相比外周部藥瓶的干燥速度將增大30%程度。關(guān)于板層的傳熱均勻性問題，正在探求增加擱板內(nèi)的導熱流體的流量流速，改善流路，提高擱板、托盤、藥瓶底面的平面性等對策。另一方面，從箱體壁面的輻射傳熱量與以下諸因素相關(guān)：A.擱板的輻射率、箱體壁的輻射率B.擱板表面、箱體壁面、藥瓶之間的輻射角系數(shù)C.箱體壁面溫度因此，試驗機與生產(chǎn)裝置的傳熱差異表現(xiàn)在以下方面：A.各板層的擱板溫度均勻性的差異B.擱板控溫精度差異C.從箱體壁面?zhèn)鞯剿幤康?/p>

4、輻射熱量的差異特別是，試驗機傳到板層上藥瓶的輻射熱量與生產(chǎn)裝置有相當差異。三、壓力溫度的校正以及溫度傳感器的測點位置在進行中試放大時，有必要對各裝置的板層溫度控制的傳感器位置進行確認。熱傳導型真空計的感度，水蒸氣與空氣有數(shù)10%不同，試驗機大部分裝有皮拉尼真空計，而新設(shè)置的生產(chǎn)裝置，幾乎都裝有電容式絕對壓力真空計。另外，在凍結(jié)和干燥過程中，試驗機與生產(chǎn)裝置在時間上也產(chǎn)生差異。（1）生產(chǎn)裝置，擱板升溫時間比試驗機要慢，產(chǎn)生加熱延遲。（2）生產(chǎn)裝置的溶液調(diào)制及冷卻時間要比試驗機長得多，最后放到板層上的藥瓶品溫比最初放進去的要高，會產(chǎn)生凍結(jié)上的差異。（3）生產(chǎn)裝置藥瓶搬入箱內(nèi)的時間長，在擱板表面產(chǎn)生

5、顯著的結(jié)露（霜），藥瓶底面與擱板表面之間發(fā)生凍結(jié)，使得熱接觸得到改善，造成了凍結(jié)上的差異。第二節(jié) 瓶藥傳熱及升華速度的理論解析一、藥瓶傳熱量在干燥過程中，特別是在升華干燥期，生產(chǎn)裝置與試驗機的干燥速度的差異是由于傳到擱板上配置藥瓶熱量不同所引起的。擱板中心部的藥瓶，平均來說其周圍側(cè)面被同溫度的藥瓶所包圍，熱量主要從底面?zhèn)魍破罚渲袃H少量從上擱板通過輻射傳熱。但是，擱板周邊的藥瓶，卻受到從板層端部的空余面（未放置藥瓶的部分）和箱體壁面的傳熱等影響。左：中心部藥瓶， 右：端部藥瓶1主要是導熱，與底面形狀及真空壓力相關(guān)2導熱與輻射2玻璃壁->凍結(jié)部->升華面2內(nèi)部空間->干燥層-

6、>升華面2* 輻射（端部藥瓶追加傳熱）3主要是導熱，與鄰接藥瓶數(shù)有關(guān)4導熱與輻射 4*輻射5 端部藥瓶->與鄰接藥瓶主要是導熱 圖8-1端部及中心部藥瓶的傳熱路徑的概念圖傳到擱板上各藥瓶的熱量由以下各項構(gòu)成：1、從下擱板傳到藥瓶的熱量Qb'：從下擱板傳到藥瓶的底面、輻射傳熱以及間隙氣體導熱（主要是導熱）Qb：從未放置藥瓶的下擱板周邊部、傳到與周圍接觸少于6個瓶子的端部藥瓶的側(cè)面、輻射傳熱及氣體導熱（主要是導熱）平行無限平面間的氣體導熱是與面間隔和氣體平均自由程L的比/L相關(guān)，與氣體的壓力P成反比。對于水蒸氣，由氣體導熱所產(chǎn)生的換熱系數(shù)可用下式表示：K=/(+2.12L) k

7、cal/h m2:氣體導熱率： L=0.029/p m； 箱體壓力表p(Torr)從下擱板傳到藥瓶底面的熱量Qb=KAb(Th-Tf) kcal/h從下擱板周邊部傳到端部藥瓶側(cè)面的額外熱量由下式近似表示（1)、輻射傳熱Q'br=4.9ArhX12(Th/100)4-(Tf/100)4 kcal/hh:擱板表面的輻射率； ：藥瓶的輻射率X12 ：輻射角系數(shù)； Ar：藥瓶的投影側(cè)面積（2)、氣體導熱Q'bg=g(Th-Tf)/(r/2+2.12L)AQb=Q'br+Q'bg2、從上擱板傳到藥瓶的熱量Qt：從上擱板通過輻射傳熱及氣體導熱直接傳到藥瓶的上部Qt'

8、：從上擱板的輻射熱由箱體壁面反射后傳到藥瓶上部及端部藥瓶側(cè)面、輻射熱直接傳到藥瓶上部的熱量Qtr=4.9Ah(Th/100)4-(Tf/100)4 kcal/h由氣體導熱傳到藥瓶上部的熱量:Qtg=gAc(Th-t)/H3、從箱體壁面?zhèn)鞯剿幤康臒崃縌r：從壁面輻射傳到端部藥瓶側(cè)面的熱量Qr:從壁面直接傳到藥瓶上部的輻射熱Qc:由氣體導熱從箱體壁面?zhèn)鞯蕉瞬克幤康臒崃縌r=4.9 ArwXvw(Tw/100)4-(Tm/100)4 kcal/hXvw :端部藥瓶側(cè)部與壁面間的輻射角系數(shù)。Qc=Ahg(Tw-Tm)/d Kcal/hd:從壁面到端部藥瓶之間的距離二、升華速度將傳到藥瓶的熱量與干燥層的

9、水蒸氣移動過程結(jié)合在一起,可計算出升華干燥速度。由熱流式m=1/Qm=r/Qhr:升華潛熱； Qh：傳到藥瓶的熱量水蒸氣流 m=mS/(Ps*-Po)Qm=AiceØds/d升華速度 =AiceØmds第三節(jié) 將試驗機的凍干結(jié)果往生產(chǎn)裝置上放大工藝一、放大時諸影響因素 試驗機與生產(chǎn)裝置之間的差別是：從箱體壁面?zhèn)鞯剿幤康臒崃康牟町愑绊懮醮?。其傳熱量與箱體壁溫度、藥瓶與壁之間的輻射角系數(shù)、壁與端部藥瓶側(cè)面之間的距離相關(guān)。而且各個藥瓶的傳熱量與箱體真空壓力有關(guān)，因此，將試驗機的試驗結(jié)果放大到生產(chǎn)裝置機時，必須考慮以下因素：(1)箱體壁溫TW；（2）擱板溫度Th；（3）箱體真空壓力

10、Po; (4)擱板、箱體壁、藥瓶之間的幾何關(guān)系。二、傳熱量與諸因素之間的關(guān)系傳到板層上藥瓶的熱量，雖然依裝置的不同而不一樣，但是一般的特征可敘述如下。1、 管是試驗機還是生產(chǎn)裝置，從箱體壁面?zhèn)鞯桨鍖佣瞬克幤總?cè)部的熱量比板層中心部藥瓶多得多，并且從下擱板的空余面往端部藥瓶側(cè)面有追加傳熱量，因此，中心部藥瓶的升華干燥時間約為端部藥瓶的2倍。2、 對于試驗凍干機，由箱體壁面?zhèn)鳠岬街行牟克幤康臒崃勘壬a(chǎn)機要多，同樣的擱板溫度程序，則生產(chǎn)機的板層中心部藥瓶的干燥時間要延長。3、 箱體壁溫，對于壁面?zhèn)鞯蕉瞬克幤總?cè)面以及中心藥瓶上部的熱量影響很大，隨著箱體壁溫的降低，壁面?zhèn)鳠岬剿幤康臒崃縿t大為減少。4、 隨

11、著擱板溫度的降低，從下擱板傳到藥瓶底部的熱量減少，箱體壁的傳熱則增大。5、 箱體真空壓，對于從下擱板傳到藥瓶底部的熱量產(chǎn)生影響。一旦增大箱體真空壓力，就會增大下擱板與藥瓶底面之間的間隙內(nèi)氣體導熱，增大傳熱量。6、 另一方面箱體真空也對干燥層內(nèi)的水蒸氣移動產(chǎn)生影響，真空壓的增大使得升華面溫度增高。由于各參數(shù)之間的關(guān)系復雜，需要對各個干燥條件進行個別的理論解析。三、中試放大工藝的實驗研究擱板加熱溫度Th以及箱體真空壓Po對試驗凍干機，生產(chǎn)凍干機的干燥時間究竟有多大程度的影響，干燥條件不同時，壁面?zhèn)鞯蕉瞬克幤?、中心部藥瓶的熱量發(fā)生怎樣變化，為此，進行了中試放大實驗研究。試驗凍干機: Trio-Ao4

12、型 擱板面積: 0.4m2小型生產(chǎn)凍干機: RLC-402BS 型 擱板面積: 2.3m2試驗材料為: Lactose 10%水溶液 共熔點溫度 -32Mannitol 10%水溶液 共熔點溫度 -10西林瓶: 29.5 裝置: 4ml制品溫度測定:端部藥瓶1根, 中心部藥瓶1根, 熱電偶插入藥瓶之中.真空計:電容式絕對真空計真空壓力控制:試驗機為摻氣控制,小型生產(chǎn)機為節(jié)流調(diào)節(jié)控制.實驗干燥條件與第一階段干燥時間的測定結(jié)果如下表所示:表8-1 試驗機的干燥條件以及升華干燥時間的測定實驗No溶液擱板溫度Th()箱體真空P(Torr)端部藥瓶干燥時間( h)中心部藥瓶干燥時間(h)exp.1Lac

13、tose-200.11530exp.2Lactose-200.0517.533exp.3Mannitol00.111.517表8-2 生產(chǎn)裝置干燥條件以及升華干燥時間的測定實驗No溶液擱板溫度Th()箱體真空P(Torr)端部藥瓶干燥時間( h)中心部藥瓶干燥時間(h)exp.1Lactose-200.117.534exp.2Lactose-200.0519.540exp.3Mannitol00.114.521表8-3 生產(chǎn)機與試驗機升華干燥時間的比較實驗Noexp.1exp.2exp.3共熔點溫度Tc()-32-32-10擱板溫度Th()-20-200箱體壓力P(Torr)0.10.050.

14、1試驗機(中心部/端部)30/15=2.033/17.5=1.8917/11=1.48生產(chǎn)機(中心部/端部)34/17.5=1.9440/19.5=2.0521/14.5=1.45端部(生產(chǎn)機/試驗機)17.5/15-1.1719.5/17.5=1.1414.5/11.5=1.26中心部(生產(chǎn)機/試驗機)34/30=1.1340/33=1.2121/17=1.23從試驗機與小型生產(chǎn)機的藥瓶凍干試驗,可以得出以下結(jié)論:(1) 對于共熔點溫度很低的Lactose水溶液,由于升華干燥期的擱板加熱溫度為 -20較低,生產(chǎn)機與試驗凍干機同樣,中心部藥瓶的干燥時間約為端部藥瓶的2倍,但是,對于共熔點溫度較

15、高的Mannitol水溶液,擱板加熱溫度為0,由于升華溫度較高,中心部藥瓶的干燥時間約為端部藥瓶的1.5倍,已經(jīng)判明擱板溫度越低,箱體壁(門)面?zhèn)鞯剿幤總?cè)面的增加.(2) 對于Lactose水溶液,試驗1的箱體真空壓力控制值P為0.1Torr,試驗2為0.05Torr,在擱板加熱溫度一定的條件下,0.05Torr的實驗2則升華干燥時間延長了,而且,當真空壓力為0.1Torr時,生產(chǎn)機的中心部藥瓶干燥時間為試驗凍干機的1.14倍,但在高真空(0.05Torr)的情況下,生產(chǎn)機的中心藥瓶的干燥時間則變得相當長,達到試驗凍干機的1.2倍.(3) 對于擱板加熱溫度Th=0的Mannitol水溶液的凍干

16、，端部藥瓶與中心部藥瓶，生產(chǎn)機的干燥時間為試驗機的1.25倍。四、生產(chǎn)裝置放大方法作為藥瓶制劑的凍干試驗制造放大到生產(chǎn)裝置的方法。有必要以試驗的凍干條件為基礎(chǔ)，對擱板上藥瓶的傳熱以及從升華面通過干燥層往箱體內(nèi)流動的水蒸氣移動進行理論解析，將試驗機的干燥程序予以修正，放大到生產(chǎn)裝置上，其具體步驟如下：1、 藥液試驗機制造的凍干條件及結(jié)果分析(1) 對試驗機的擱板尺寸、箱體尺寸、是帶底的托盤還是抽底式托盤進行確認。(2) 預凍工程：擱板冷卻速度，藥液的凍結(jié)速度，凍結(jié)溫度，予凍時間。(3) 升華干燥：初期抽氣時間，板層加熱溫度，升溫速度，升華期制品溫度的變化。升華期箱體內(nèi)真空（是否控制），控制方式（

17、是節(jié)流調(diào)節(jié)控制，還是摻氣控制）、真空儀器（是皮拉尼還是絕對壓力真空計）、升華干燥時間、試驗時箱體壁溫。(4) 第二階段干燥：擱板加熱溫度，箱體真空，冷凝器溫度，第二階段干燥時間。(5) 凍干曲線的分析：將升華干燥時的制品溫度與制品共熔點溫度進行比較，從記錄的凍干曲線，對端部藥瓶，中心部藥瓶的擱板與制品的溫度差與干燥時間的積T進行計算。(6) 對試驗機的端部藥瓶，中心部藥瓶的傳熱及水蒸氣移動進行理論解析。(7) 根據(jù)理論解析及試驗結(jié)果對干燥層的水蒸氣流動阻力系數(shù)進行推定。2、 放大到生產(chǎn)裝置上(1) 對生產(chǎn)裝置的擱板尺寸、箱體尺寸等予以確認。(2) 將生產(chǎn)裝置的基本性能與試驗機進行比較。若生產(chǎn)裝

18、置的擱板冷卻速度比試驗機快，則生產(chǎn)裝置的藥液凍結(jié)速度要快，冰結(jié)晶的大小配列產(chǎn)生差異，干燥層的水蒸氣流動阻力要增大，對升華速度產(chǎn)生影響。(3) 對生產(chǎn)裝置的輻射傳熱的角系數(shù)進行計算，并與試驗機比較。(4) 預備凍結(jié)工程：將凍結(jié)速度，凍結(jié)時間設(shè)定與試驗機相同，并考慮到空氣對流對凍結(jié)工程的影響。(5) 升華干燥階段：設(shè)定箱體真空以及擱板溫度程序，對干燥速度進行理論解析，對端部、中心部藥瓶的傳熱量以及干燥層水蒸氣流動阻力進行理論計算，以求出升華面溫度及升華干燥時間。(6) 第二階段干燥：將擱板加熱溫度設(shè)定與試驗機相同，箱體真空盡可能與試驗機一致，并控制冷凝器溫度。3、 產(chǎn)裝置真空壓力控制值的選定在往生產(chǎn)裝置放大時，箱體真空壓力控制值的選定必須考慮以下因素。(1) 產(chǎn)品的崩解溫度隨著制品的共熔點溫度的降低，升華面的水蒸汽壓力PS值必須減小，由于干燥層有壓力差，則箱體的真空壓力必須控制在更小的值。在升華干燥期、升華面溫度應(yīng)比崩解溫度低于25。(2) 制品干燥層的水蒸氣流動阻力干燥多孔層內(nèi)的蒸汽流動阻力與溶液的濃度、藥瓶灌裝量、凍結(jié)時的冰晶體配列形式相關(guān)。箱體真空壓力選定為升華面水蒸氣壓力為PS的1030%。(3) 與試驗機的真空壓力控制值同樣設(shè)定期 如果試驗機的真空計為皮拉尼真空計，則需將皮拉尼