正確識別深入研究提高血脂紊亂臨床表型的檢出率(二)

1、正確識別深入研究提高血脂紊亂臨床表型的檢出率(二)載脂蛋白C-缺乏癥(apoC-缺乏癥)apoC- 缺乏癥是一種罕見的長染色體隱性遺傳性紊亂疾病，發(fā)病率約為百萬分之一，由此而產(chǎn)生的 乳糜微粒綜合癥相似于LPL缺乏癥引起的癥狀，其特征是胰腺炎，腹痛反復發(fā)作，12h空腹后 其血清呈渾濁狀，多發(fā)現(xiàn)于兒童和青年人群中?；颊哐獫{甘油三酯水平經(jīng)常高于11.3mmol/L (1000mg/dl)。型高血脂癥患者，血漿中主要積累了大量的乳糜微粒，型高脂血癥患者 主要積累的是VLDL，而V型高脂血癥患者可能是積累了上述兩種脂蛋白的結果。這種高脂蛋 白血癥是由于患者血漿中缺乏apoC-引起的。apoC-是LPL的

2、激活劑。由富含甘油三酯脂 蛋白顆粒的積累所引起的病理過程，幾乎與LPL缺乏引起的癥狀完全一致。apoC-缺乏癥雜 合子患者的甘油三酯濃度雖稍有升高，但不至于導致胰腺炎的形成。診斷這種缺乏癥的存在 與否，需要進行特殊的實驗，一種是用載脂蛋白電泳的方法證明血漿中有無apoC-存在， 或者在體外進行實驗證明apoC-是否能激活脂蛋白脂肪酶(LPL)，以上兩個實驗可以證明血 漿中apoC-含量的高低和結構功能是否正常。對于apoC-缺乏癥患者臨床處理和對原發(fā)性 LPL缺乏癥患者的處理是一樣的，如果患者具有嚴重的高甘油三酯血癥和胰腺炎癥狀，則必 須進行輸血處理。家族性高甘油三脂血癥(familial H

3、ypertriglyceridemia)家族性高甘油 三脂血癥是長染色體顯性遺傳性疾病，其特征是血漿中富含甘油三酯的VLDL濃度增加，甘油 三酯升高，但血漿膽固醇濃度不升高。1. 臨床特征家族性高甘油三脂血癥患者典型的癥狀是血漿甘油三酯濃度范圍在2.35. 6mmol/L(200mg500mg/dl)之間；常伴有低水平的HDL-C，很難觀察到甘油三脂水平的急 劇升高 ，但外界危險因子的刺激可能誘導癥狀加劇。這些因子包括甲狀腺功能低下，雌激素治療， 或者是大量飲酒。癥狀的加劇與甘油三酯大量的升高有關系，甘油三酯水平高于11.3mmol/L (1000mg/dl)時，則患者處于危險的邊緣，可能出現(xiàn)

4、疹狀黃色瘤和胰腺炎。肥胖和胰島素抗 性是具有共性的。目前，雖然認為家族性高甘油三脂血癥可以增加患CHD的危險性，但是， 這種相關性的可靠性還有待于更多研究結果的進一步證實。如果高甘油三脂血癥的患者伴有 HDL-C明顯減少，可能增加其患CHD的危險性。2. 病因家族性高甘油三脂血癥是由于在正常水平apoB存在的條件下，VL DL甘油三酯過量產(chǎn)生，導致分泌出大的、富含甘油三酯的VLDL顆粒。繼發(fā)性紊亂(如胰島素 抗性)，也可產(chǎn)生大量的VLDL，進而加劇了這種綜合癥的形成。高甘油三脂血癥的一個共同 特征是HDL膽固醇水平過低，這是由于加速了含apoAI脂蛋白的分解代謝造成的結果。目前， 對于家族性高

5、甘油三脂血癥的遺傳學病因還不甚了解，但是這種疾病是一個長染色體顯性缺 失，這表明它是單基因遺傳的。顆粒較大而富含甘油三酯的VLDL是否具有致動脈硬化的危險 性目前還不清楚。3. 診斷家族性高甘油三脂血癥患者的血漿甘油三酯升高，血漿膽固醇正 常。家族性高甘油三脂血癥很難與家族性混合型高脂血癥相區(qū)分，因為該病癥也是由于血漿 VLDL增加而形成的高甘油三脂血癥(IV型患者)。單純測定血漿血脂水平不能有助于區(qū)分這些 癥狀的差異，因為青春發(fā)育期之后這兩種脂質(zhì)代謝紊亂不能從血脂水平的差異而加以辨別。 另外，為了便于診斷，可以把患者的血漿放在4冰箱中過夜，以觀察血漿的狀態(tài)，若呈渾 濁狀，表示該血樣VLDL水

6、平過高。4. 處理對于高甘油三脂血癥患者，除了限制飲食中的脂肪以外，還必須 注意是否有繼發(fā)性紊亂因子存在，象糖尿病、雌激素治療或是否飲酒。也可以應用降甘油三 酯的藥物(Niocin, Gemfibrozil)處理該類患者，但是，因為Niacin可能有損對葡萄糖的耐 受性，所以對具有胰島素抗性的患者，使用這類藥物時要特別引起注意。原發(fā)性高密度脂蛋白代謝紊亂目前的研究發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性高密度脂蛋白代 謝紊亂包括以下多種遺傳性疾病，它們都可以引起血漿HDL-C水平的降低或增加。表1列出一 些常見的與HDL-C水平變化有關的因素。表1高密度脂蛋白代謝遺傳性紊亂與其 相關基因血脂紊亂類型變異基因群體發(fā)病率HD

7、L-C濃度典型臨床癥狀角膜渾濁早發(fā)性血管病家族性低alpha脂蛋白血癥未知約1/4002030mg-+家族性apoA1-apoapoA1或C缺乏癥apoA1-apoC罕見5mg+apoA1-MilanoApoA1罕見10mg-LCAT缺乏癥LCAT罕見10mg+魚眼病(Fish-Eye Disease)LCAT罕見10mg+-Tangier Disease未知罕見5mg+CETP缺乏癥CETP罕見100mg-1. 家族性低alpha脂蛋白血癥長染色體顯 性家族 性低alpha脂蛋白血癥具有低的HDL-C水平和早發(fā)性CHD的危險性。患病成年男人，HDL-C少于 0.8 mmol/L(30 mg/

8、dl)，患病婦女(絕經(jīng)前)HDL-C少于1.0 mmol/L,(40 mg/dl)，可以作為診 斷的參考標準。對于此類癥狀，沒有特異的生理病癥可參考，但測定其家族成員的血脂發(fā)現(xiàn) HDL-C水平均比較低，具有家族遺傳性。同時發(fā)現(xiàn)他們大多具有早發(fā)性CHD。藥物治療的目的 是升高血漿HDL濃度，降低LDL濃度。升高HDL-C的治療方案包括雌激素治療，有氧鍛煉和服 用藥物Niacin或Gemfibrozil。由于用現(xiàn)行的方法難于增加HDL-C的濃度，所以降低LDL-C濃 度可能是最有效的治療途徑。采用降低小密LDL(一種致動脈弱樣硬化作用更強的顆粒)的治 療方案，可能有助于克服由于HDL-C降低帶來的

9、危害性。2. 載脂蛋白AI變異引起的低alpha脂蛋白血癥apoAI基因的變異可減少 HDL的形成，降低HDL-C水平。apoAI基因的點突變，缺失和在apoAI-apoC-apoA-IV基因 族中的重排都可引起apoAI缺乏癥。血漿apoAI缺乏，可使HDL-C降低到0.3 mmol/L(10 mg/dl )以下，可從其早發(fā)性CHD黃色瘤和角膜渾濁的表型加以鑒定。用血漿載脂蛋白電泳和DNA序 列分析可進行分子鑒定。目前，雖然有些Statin和Fibrate藥物可以升高體內(nèi)apoAI和HDL-C 水平，但其效果不如降低血漿中非HDL-C的水平。apoAI基因變異的其他罕見類型有apoAI-mi

10、lano，這種變異是由于apoAI的第173位的半胱氨 酸被精氨酸所取代，導致HDL-C水平降低。該變異是長染色體顯性遺傳，與早發(fā)性CHD沒有關 系。apoAI的這種變異是否具有預防AS形成的作用，這個家族的成員是否具有某種或某些因 子能夠減緩致動脈粥樣硬化危險因素(包括遺傳性的和環(huán)境中的)的作用，還有待于進行深入 地研究。3. 膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白缺乏癥這種遺傳綜合癥是由于血漿CETP活性減弱，HDL-C水平增加 的結果。在人群中該紊亂癥狀比較罕見。CETP缺乏癥的特征是血漿HDL-C水平 明顯升高，純合子可達到2.6 mmol/L(100 mg/dl)以上，雜合子的HDL-C水平有中等程度的升

11、 高。CETP活性的減弱使HDL中的膽固醇酯轉(zhuǎn)移至含apoB脂蛋白的能力降低，有較多的膽固醇 酯滯留在HDL顆粒中，使血漿總膽固醇對HDL-C的比率明顯減少。因此，致動脈硬化性LDL-C 的減少和抗動脈硬化HDL-C的增加，兩者的綜合作用就降低了引發(fā)動脈粥樣硬化的敏感性。 轉(zhuǎn)基因動物的研究結果也堅持 了CETP和動脈粥樣硬化之間的相互關系。實驗結果證實，正常小鼠沒有高活性的CETP，血漿 HDL-C水平較高，如若把CETP基因轉(zhuǎn)入小鼠，則轉(zhuǎn)基因鼠血漿中LDL-C水平升高，HDL-C水平 降低，增加了動脈粥樣硬化形成的敏感性。然而，在高甘油三酯血癥的情況下，CETP的表達 可能具有抗動脈粥樣硬化

12、的功能。對于CETP的分子鑒定可以采用兩種方法，或是在體外測定 CE TP的活性，或是測定DNA序列的變異。截止目前還沒有好的方案治療CETP缺乏癥的患者。4. 卵磷脂膽固醇乙酰基轉(zhuǎn)移酶缺乏癥(LCAT缺乏癥)這是一種非常罕見的長染色體隱性遺 傳病，LCAT缺乏可引起角膜渾濁，貧血和腎衰。LCAT缺乏癥使膽固醇酯的 轉(zhuǎn)化率降低。導致游離膽固醇積累在脂蛋白的顆粒和循環(huán)組織中，其原因主要是使膽固醇的 逆轉(zhuǎn)運發(fā)生了障礙。膽固醇積累的主要組織是角膜，紅細胞膜和腎小球。在正常情況下，血 漿游離膽固醇的量約占總膽固醇的三分之一，但在LCAT缺乏癥患者的血漿中大部分是游離膽 固醇。游離膽固醇在血管組織的積累

13、可導致早發(fā)性CHD。目前，還沒有可使用的方法以增加 體內(nèi)LCAT的活性，消除LCAT缺乏癥。因此，對于這類患者，建議他們限制食用脂性食物，并 依據(jù)癥狀給予處理。魚眼病(Fish-Eye Disease)是LCAT缺乏癥的一種變異形式。雖然LCAT基因變異引起這種疾病 ，但其病癥表型不象典型的LCAT缺乏癥那樣嚴重。魚眼病患者的特征是血漿HDL-C水平較低 ，角膜渾濁，貧血，并有腎臟疾病，但不存在早發(fā)性動脈粥樣硬化。LCAT缺乏癥和魚眼病表 型之間的區(qū)別可以根據(jù)LCAT活性存在的位置而加以確定。如果在患者的血漿HDL顆粒和含apo B脂蛋白顆粒上都測不到LCAT活性，那么這種患者就是LCAT缺乏

14、癥，如果能在其含apoB的脂 蛋白顆粒上有LCAT缺乏癥，而在HDL顆粒上沒有LCAT活性，這種患者就是魚眼病。原發(fā)遺傳性低脂血癥(Primary Genetic Hypolipidemias)包括以下幾種病癥：一、 家族性低脂蛋白血癥家族性低脂蛋白血癥是一種長染色體顯性apoB代謝 紊亂癥狀，與血漿總膽固醇和LDL-C水平有關。在apoB代謝紊亂的雜合子患者中LDL-C水平約 相當于正常值的二分之一，而純合子患者則具有明顯的低膽固醇血癥，其LDL濃度低于1.3 m mol/L(50 mg/dl)。臨床特征家族性低脂蛋白血癥雜合子患者大約占人群的五百分之一， 常常是無癥狀的。但從檢查血漿總膽固

15、醇水平變化可引起人們的注意。典型的癥狀是總膽固 醇水平低于2.6 mmol/L(100 mg/dl)，血漿LDL-C含量減少約二分之一或更多，HDL-C水平正 ?；蛏儆性黾?。血漿甘油三酯水平在一些家族中有所減少。這類疾病的雜合子患者不帶有癥 狀，但是有報告發(fā)現(xiàn)他們有脂肪吸收不良癥狀。這種綜合癥與長壽有關，可能是由于低脂 蛋白血癥者不易患CHD病的原因。低脂蛋白血癥純合子患者是非常罕見的，約占人數(shù)的百萬分之一。純合子患者的癥狀是脂 肪 吸收障礙和血漿膽固醇減少。脂肪吸收障礙使乳糜微粒不能在小腸形成，導致不能吸收脂肪 和脂溶性維生素。維生素E缺乏，進而引發(fā)神經(jīng)性退化性疾病，如色素性視網(wǎng)膜炎和棘細胞

16、 癥。由于這類疾病純合子患者能夠產(chǎn)生足夠量的截短的apoB異構體而有利于對脂的吸收，所 以這類患者僅出現(xiàn)比較輕微的表型癥狀。致病原因大部分患者是由于apoB基因突變引起的，已經(jīng)有大約30個apoB 基因突變被發(fā)現(xiàn)，其中大部分是無意義突變或編碼框架移位導致形成截短的apoB蛋白質(zhì)，ap oB基因的這些突變，在一部分人中防礙了含apoB脂蛋白的合成，在另一部分人中則促進了含 ap oB脂蛋白從血漿的清除。血漿中含apoB脂蛋白水平的減少使血漿膽固醇和甘油三酯含量都減 少。雖然大部分已知的低脂蛋白血癥是由于apoB基因的變異，但是還可能有其他未知的遺 傳因素也可以引起低膽固醇水平。診斷血漿總膽固醇和

17、LDL-C都很低而且是具有長染色體顯性遺傳的特點。純合子患者其血 漿膽固醇和甘油三酯極低，嬰幼兒伴有脂肪吸收障礙。對純合子病歷的鑒別 診斷應包括區(qū)分是否是無脂蛋白血癥(Abetalipoproteinemia)或Andersons病(也叫乳糜 微粒滯留病(Chylomicron Retention Disease)。可以在特殊實驗室應用凝膠電泳方法分析a poB，或分析DNA序列以檢查是否有變異以進行分子鑒定。治療和預后低脂蛋白血癥的患者是無癥狀的，所以無特殊的治療方案 。但是，補充脂溶性維生素，特別是維生素E是必要的。純合子患者應該給予大劑量的維生 素E，口服100 mg300 mg/kg/

18、天。這樣可以使組織的維生素E濃度升高，以防止神經(jīng)性疾病 并發(fā)癥。為了防止營養(yǎng)缺乏癥出現(xiàn)，進行早期診斷和治療是絕對必要的。二、 無脂蛋白血癥(Abetalipoproteinemia)無脂蛋白血癥是由MTTP(Micronsomic Tr iglyceride Transfer Protein)缺乏引起的長染色體隱性遺傳性疾病，這 種病人的血漿中含有富含apoB的脂蛋白(ApoB-rich lipoprotein)。臨床特征無脂蛋白血癥是很罕見的，患有該癥狀的病人約占人群的百 萬分之一。臨床表型癥狀相似于純合子的低脂蛋白血癥患者，如小腸吸收脂肪和脂溶性維 生素障礙，出現(xiàn)缺乏維生素E的神經(jīng)性疾病。脂肪吸收障礙常伴隨著血漿膽固醇和甘油三酯 的明顯降低。這些癥狀經(jīng)?？梢栽趮雰褐邪l(fā)現(xiàn)病因MTTP缺乏引起無脂蛋白血癥，MTTP是一種蛋白質(zhì)，在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)形成 含apoB的脂蛋白時，MTTP可以把甘油三酯和磷脂運輸?shù)叫律暮?/p>