清潔驗證方案

1、 *注射液工藝驗證方案頒發(fā)部門：技術處 起草： 日期：文件編號：SOP審核： 日期：頁數(shù)：22頁批準： 日期：份數(shù)：9份生效日期：分發(fā)部門：質量副總、生產(chǎn)副總、技術副總、生產(chǎn)處、技術處、質監(jiān)處、車間、中心化驗室、檔案室變更記載：修汀號：變更內(nèi)容摘要：目 錄1、概述2、驗證目的3、驗證組織及職責4、驗證計劃及安排5、驗證前準備5.1 相關文件檢查確認記錄表5.2相關驗證文件檢查確認記錄表5.3 相關操作人員培訓情況檢查確認記錄表5.4 儀器儀表校驗情況檢查確認記錄表5.5 所用設備確認5.6 檢驗方法確認5.7 物料供應商確認6、產(chǎn)品名稱及處方7、驗證實施7.1 配制過程驗證7.2 安瓿清洗過程

2、驗證7.3 灌封過程驗證7.4 滅菌過程驗證7.5 燈檢過程驗證7.6物料平衡偏差分析7.7 成品檢驗7.8留樣觀察8、偏差情況處理9、驗證結果評審及驗證報告10、驗證證書1.概述*注射液為我公司新藥研發(fā)品種。為證實該品種其處方和工藝能生產(chǎn)出符合企業(yè)標準的產(chǎn)品，我公司在空氣凈化系統(tǒng)、制水系統(tǒng)、設備等再驗證合格且儀器儀表經(jīng)檢驗在有效期內(nèi)、參加人員經(jīng)培訓并考核合格、潔凈級別符合要求的基礎上對本產(chǎn)品進行了全過程的工藝驗證。該產(chǎn)品全過程工藝包括生產(chǎn)前有關文件的確認、原輔料物料供應商的確認、配制、洗瓶、灌封、滅菌、燈檢等生產(chǎn)實踐操作，并對該產(chǎn)品進行留樣考察，以確定產(chǎn)品的穩(wěn)定性。為了確保該產(chǎn)品處方、工藝的

3、穩(wěn)定性和重現(xiàn)性，使用相同的生產(chǎn)設備生產(chǎn)三個批次。2驗證目的通過該產(chǎn)品全過程工藝的驗證，以文字證明按該產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝所制得的產(chǎn)品是符合預定規(guī)格及質量標準的，能保證生產(chǎn)出質量穩(wěn)定的產(chǎn)品。3.驗證組織及職責公司建立由生產(chǎn)副總任組長，以各部門負責人及各車間主任及相關人員為成員的產(chǎn)品工藝驗證小組，以*注射液工藝規(guī)程為依據(jù)，按*注射液工藝驗證方案進行產(chǎn)品驗證。3.1驗證小組職責：生產(chǎn)副總組長：方案審核，組織驗證活動，階段確認簽字。質量副總成員：參與驗證，批準方案。技術副總成員：參與驗證，結果評審。設備處成員：參與驗證，結果評審。技術處成員：參與驗證，結果評審。質監(jiān)處成員：參與驗證，結果評審。設備處成員：參

4、與驗證，結果評審。倉庫成員：參與驗證，結果評審。中心化驗室成員：驗證檢測，結果評審。生產(chǎn)處成員：參與驗證，結果評審。車間成員：驗證方案起草，結果評審。車間成員：參與驗證，結果評審。4.驗證計劃及安排由 年 月 日至 年 月 日進行驗證。5、驗證前準備5.1 相關文件檢查確認記錄表文件名稱文件編號生效日期*注射液生產(chǎn)工藝規(guī)程*質量標準*質量標準*注射液配制工序標準操作規(guī)程洗瓶工序標準操作規(guī)程灌封工序標準操作規(guī)程滅菌工序標準操作規(guī)程燈檢工序標準操作規(guī)程*級潔凈區(qū)更衣標準操作規(guī)程進入*級區(qū)更衣標準操作規(guī)程*級潔凈服清潔規(guī)程無菌服清潔規(guī)程*級潔凈區(qū)滅菌柜標準操作規(guī)程洗瓶機標準操作規(guī)程配制罐標準操作規(guī)程

5、灌封機標準操作規(guī)程一般區(qū)滅菌柜標準操作規(guī)程*型澄明度測試儀標準操作規(guī)程*型自動燈檢機標準操作規(guī)程*級潔凈區(qū)滅菌柜清潔規(guī)程洗瓶機清潔規(guī)程配制罐、儲罐、管道清潔規(guī)程灌封機清潔規(guī)程一般區(qū)滅菌柜清潔規(guī)程燈檢臺清潔規(guī)程自動燈檢機清潔規(guī)程結論：檢查人： 檢查日期：5.2相關驗證文件檢查確認記錄表文件名稱文件編號驗證日期空調(diào)凈化系統(tǒng)確認記錄與報告廠房確認記錄與報告壓縮空氣系統(tǒng)確認記錄與報告純化水系統(tǒng)確認記錄與報告注射用水系統(tǒng)確認記錄與報告洗瓶機確認記錄與報告隧道烘箱確認記錄與報告灌封機確認記錄與報告配制罐確認記錄與報告滅菌柜確認記錄與報告結論：檢查人： 檢查日期：5.3 相關操作人員培訓情況檢查確認記錄表培

6、訓內(nèi)容培訓記錄存放處參與培訓人員確認藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范（2010年修訂）培訓辦全體員工各崗位標準操作規(guī)程培訓辦崗位相關人員更衣程序培訓辦崗位相關人員清潔規(guī)程培訓辦崗位相關人員現(xiàn)場操作培訓辦崗位相關人員注射劑車間日常管理要點培訓辦注射劑車間全體員工衛(wèi)生和微生物學基礎知識、潔凈作業(yè)知識培訓辦潔凈區(qū)生產(chǎn)人員及管理人員結論：檢查人： 檢查日期：5.4 儀器儀表校驗情況檢查確認記錄表儀器儀表名稱編 號安裝位置生產(chǎn)廠家校準日期有效期校準結果壓差計一年壓差計一年壓差計一年壓差計一年壓差計一年壓差計一年壓差計一年壓差計一年壓差計一年壓差計一年壓差計一年壓差計一年壓差計一年壓差計一年壓差計一年壓差計一年結論：

7、檢查人： 檢查日期：5.5 所用設備確認設備名稱規(guī)格型號生產(chǎn)廠家公司設備編號5.6 檢驗方法確認文件名稱文件編號標準依據(jù)生效日期*質量標準*質量標準*注射液質量標準*注射液半成品質量標準結論：檢查人： 檢查日期：5.7 物料供應商確認物料名稱供應商廠家評估時間評估結果*結論：檢查人： 檢查日期：6、產(chǎn)品名稱及處方6.1產(chǎn)品名稱：*注射液6.2規(guī)格：*ml:*mg6.3處方原輔料名稱處方量 7. 驗證實施 工藝流程圖：7.1 配制過程驗證生產(chǎn)前對清場、清潔情況檢查確認批號項目 結果操作間清場操作間清潔設備清潔容器具清潔配制罐、儲罐、管道清潔溫度相對濕度檢查人復核人結 論：7.1.2所用物料名稱、

8、批號、領料情況記錄表批號一：原輔料名稱檢驗依據(jù)批 號報告書號領用量批號二：原輔料名稱檢驗依據(jù)批 號報告書號領用量批號三：原輔料名稱檢驗依據(jù)批 號報告書號領用量7.1.3 過濾器完整性試驗(氣泡點試驗)方法、判斷標準及實驗記錄表7.1.3.1 試驗方法:按氣泡點試驗標準操作規(guī)程操作7.1.3.1.1 先將濾芯裝入注射用水中浸泡10分鐘。7.1.3.1.2 氣路連接：(1) 根據(jù)需要按圖1連接氣路。(2) 關閉閥門V1、V2、V4和V5，開啟閥門V3。(3) 測試前先要進行濾殼的氣密性檢測，檢測時閥門均關閉，利用功能6可作氣密性測試。(4) 將氣源壓力調(diào)節(jié)至略高于測試壓力0.2MPa?？刂?0s，

9、觀察濾器氣泡處。例如，筒體連接處及O型密封圈安裝不嚴密或者濾芯沒有被完全浸透，則將有連續(xù)氣泡出現(xiàn)，這時應檢查所有連接處或調(diào)換O型圈或重新浸透濾芯。(5) 若無氣泡產(chǎn)生，連續(xù)加壓，直到燒杯中觀察有連續(xù)或穩(wěn)定氣泡來出現(xiàn)，此時儀器所顯示的壓力即為最小氣泡點壓力。7.1.3. 2判斷標準 最小氣泡點壓力：0.22um 0.26 MPa ，注射用水 0.45um 0.18 MPa ，注射用水 7.1.3.3 測試結果記錄表批號檢查時間安裝位置、濾芯孔徑起泡點值測試人復核人過濾前過濾后過濾前過濾后過濾前過濾后過濾可靠性評價確認人： 年 月 日7.1.4工藝過程7.1.5藥液攪拌均勻度驗證7.1.5.1驗證

10、方法:藥液投料結束、注射用水加至全量后，對攪拌的藥液 分鐘、 分鐘、 分鐘分別在配制罐取樣口處取樣檢測藥液的PH值、含量。7.1.5.2驗證標準:項目性狀PH值含量(%)標準7.1.5.3驗證結果： 批號項目 實際參數(shù) 攪拌均勻時間(分鐘) PH值含量PH值含量PH值含量 結果評價：評價人： 日期： 審核人： 日期：7.1.6藥液過濾系統(tǒng)驗證7.1.6.1驗證方法：通過藥液過濾前后對藥液性狀、PH值、含量、有關物質、微生物限度、無菌、可見異物等項目檢測，驗證藥液過濾系統(tǒng)與藥液相容性并證明其過濾系統(tǒng)能達到除菌過濾效果。 藥液PH值測定方法：取攪拌均勻后藥液 ml，用 型酸度計檢測，結果應符合規(guī)定

11、。 藥液含量測定方法：取攪拌均勻后藥液 ml，按*注射液半成品質量標準檢測，結果應符合規(guī)定。藥液有關物質測定方法：取攪拌均勻后藥液 ml，按*注射液成品質量標準檢測，結果應符合規(guī)定。 可見異物：當藥液經(jīng) um濾芯精濾回流5分鐘時，用容量瓶接取100ml，在CM-1型澄明度檢測儀下檢查，纖維和白點不得檢出。微生物限度檢測方法：取過濾前藥液100ml，按微生物限度檢測法 檢測。無菌檢測方法：取過濾后藥液100ml，按本品成品項目中無菌檢測法檢測，結果符合規(guī)定。7.1.6.2判斷標準項目性狀PH值可見異物有關物質含量過濾后無菌標準7.1.6.3驗證結果批號檢查項目性狀PH值有關物質可見異物含量藥液過

12、濾前微生物結論7.1.6.3.1藥液過濾前檢測結果7.1.6.3.2藥液過濾后檢測結果批號檢查項目性狀PH值有關物質可見異物含量藥液過濾后無菌結論結果評價： 評價人： 日期： 審核人： 日期：藥液從配制開始到配制結束時間的確認項目 批號配制開始時間配制結束時間結論過濾開始到除菌過濾完成時間的確認 批號項目過濾開始時間過濾結束時間結論7.2安瓿清洗過程驗證7.2.1 驗證前對清場、清潔情況、環(huán)境條件檢查確認批號項目 結果操作間清場操作間清潔洗瓶機清潔隧道烘箱清潔地漏清潔溫度相對濕度檢查人復核人結 論7.2.2安瓿的要求：無色玻璃安瓿7.2.3 清洗過程：  安瓿循環(huán)

13、純化水（2遍）注射用水精洗烘干7.2.4 工藝參數(shù)  注射用水水溫：純化水水溫： 水壓控制：壓縮空氣壓力：  主機頻率：網(wǎng)帶頻率： 烘干溫度：烘干時間：7.2.5判斷標準項目安瓿清潔度微生物限度細菌內(nèi)毒素判斷標準7.2.6驗證方法7.2.6.1 清潔度檢查（1）目測：安瓶內(nèi)外應清潔干凈、澄明、無水。（2）取200支安瓿灌入精濾后藥液檢查可見異物，可見異物應不多于1支。7.2.6.2微生物限度檢查 安瓿清洗滅菌后按2010年版微生物限度檢查法檢查，結果應<10CFU/100ml7.2.6.3 細菌內(nèi)毒素限度檢查 批號項目 實際參數(shù) 純化水水

14、溫注射用水水溫水壓控制壓縮空氣壓力主機頻率網(wǎng)帶頻率烘干溫度烘干時間安瓿清潔度微生物限度細菌內(nèi)毒素 安瓿清洗滅菌后按2010年版細菌內(nèi)毒素檢查法檢查，結果應<0.25EU/ml7.2.7驗證結果評價：評價人： 日期： 審核人： 日期：7.3  灌封過程驗證 驗證前對清場、清潔情況、生產(chǎn)環(huán)境檢查確認批號項目 結果操作間清場操作間清潔灌封機清潔容器具清潔傳送帶清潔 溫 度相對濕度檢查人復核人結 論7.3.2 驗證方法：通過灌封過程中對藥品性狀、pH、有關物質、含量、可見異物、封口質量、微生物限度控制，確保產(chǎn)品質量。封口質量：每臺灌封機各取100支藥品檢查，封口的外觀清潔無污跡、無起泡

15、、無毛細孔、焦頭、光滑、平整等，長度符合要求，合格率應大于98%?？梢姰愇铮汗喾忾_始、中間、近結束時每臺機器分別抽取40支藥品檢查一次可見異物，40支中可見異物不得多于*支。微生物限度檢查：灌封開始階段、灌封中間階段和結束階段各取灌封好的藥品*支，按2010年版微生物限度檢查法檢查，結果應<*CFU/100ml。耐熱菌檢測：取微生物限度檢查剩余藥液，用*um濾膜過濾（濾膜經(jīng)滅菌的5%吐溫充分潤濕）。將此濾膜轉移入裝有10ml無菌0.1%蛋白胨水溶液的試管中，并在沸水浴上煮沸*min，然后在3035硫乙醇酸鹽肉湯中培養(yǎng) 天，觀察是否有菌生長。7.3.3 工藝條件  壓縮

16、空氣壓力： Mpa 7.3.4 判斷標準項目性狀PH值微生物限度可見異物有關物質封口質量含量（%）標準驗證結果批號檢 查 項 目性狀PH值可見異物封口質量有關物質含量微生物（灌封開始階段）微生物（灌封中間階段）微生物（灌封結束階段）微生物總數(shù)耐熱菌微生物總數(shù)耐熱菌微生物總數(shù)耐熱菌 結論7.3.6 藥液從灌封開始到灌封結束的時間確認： 批號項目灌封開始時間灌封結束時間結論結果評價：評價人： 日期： 審核人： 日期：7.4滅菌過程驗證7.4.1驗證前對清場、清潔情況檢查確認批號項目 結果操作間清場操作間清潔滅菌柜清潔滅菌車清潔檢查人復核人結 論7.4.2 判斷標準：項目滅菌溫度保溫時間滅

17、菌壓力檢漏方式無菌檢查標準7.4.4 驗證方法：7.4.4.1 工藝條件 滅菌溫度： 時間：滅菌壓力： 7.4.4.2 滅菌過程 *7.4.4.3 無菌檢查和有關物質驗證方法：無菌檢查和最熱點有關物質驗證：無菌檢查樣品取樣：滅菌后，按規(guī)定方法在滅菌柜的最冷點和最初灌裝、最終灌裝隨機取出50支，按中國藥典2010年版二部方法做無菌檢查，應符合規(guī)定。有關物質取樣：從每鍋滅菌最熱點處取樣，取樣后單獨包裝做好標記后送中心化驗室，按長春西汀注射液成品質量標準有關物質項下規(guī)定方法檢查。7.4.5 驗證結果：批號一： 項目鍋次升溫時間保溫時間滅菌壓力降溫時間檢漏方式有關物質無菌檢查1批號

18、二： 項目鍋次升溫時間保溫時間滅菌壓力降溫時間檢漏方式有關物質無菌檢查1批號三： 項目鍋次升溫時間保溫時間滅菌壓力降溫時間檢漏方式有關物質無菌檢查1結果評價：評價人： 日期： 審核人： 日期：7.5 燈檢工序驗證驗證前對清場、清潔情況檢查批號項目 結果操作間清場操作間清潔燈檢臺清潔全自動燈檢機清潔檢查人 復核人結 論7.5.2 CM-1 燈檢裝置（1）光源：照度 LX （2）式樣：傘棚式裝置。（3）背景：為不反光黑色及白色。 （4）距離：供試品至人眼距離為2025cm。（5）檢查：應在避光室內(nèi)或暗處進行。（6）檢查人員：燈檢者的視力（不包括矯正視力）遠距離和近距離視力測驗均

19、為5.0或5.0 (即為1.0或1.0 ) 以上。應無色盲。7.5.2.1 檢查方法將供試品如數(shù)夾取 支，擦凈安瓿外壁污痕，于傘棚邊緣處，使藥液輕輕翻轉，用目檢視。7.5.3 智能型全自動燈檢機：機器參數(shù)，二值閥值 ，最小異物 ，液位中線 ，液位偏差 。7.5.3.1機檢參數(shù)結果 項目結果批號 機器編號：結論：7.5.3.2抽檢結果 批號結果 次數(shù)機器編號：結論7.5.4 判斷標準按中國藥典2010年版二部可見異物檢查法進行判定，結果應符合規(guī)定7.5.5驗證結果產(chǎn)品批號抽檢結果(支)檢查人日期玻屑纖毛白塊炭化其它裝量封口結果評價：評價人： 日期： 審核人： 日期：7.6物料平衡偏差分析 批號項目灌封滅菌燈檢灌封滅菌燈檢灌封滅菌燈檢實際產(chǎn)量（萬支）理論產(chǎn)量（萬支）收率平衡結果偏差結果分析：分析人： 日期： 審核人： 日期：7.7成品檢驗結果檢測項目標準檢測結果性狀鑒別pH值溶液顏色澄清度維生素C限度焦亞硫酸