免疫學(xué)一班9細(xì)胞下

1、T T細(xì)胞及其介導(dǎo)的細(xì)胞免疫應(yīng)答細(xì)胞及其介導(dǎo)的細(xì)胞免疫應(yīng)答嚴(yán)大鵬嚴(yán)大鵬免疫學(xué)系免疫學(xué)系基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院復(fù)旦大學(xué)復(fù)旦大學(xué)T 細(xì)胞亞群分類(lèi)細(xì)胞亞群分類(lèi)q T細(xì)胞細(xì)胞 和和 T 細(xì)胞細(xì)胞q 初始初始T細(xì)胞（細(xì)胞（Nave T cells） 效應(yīng)效應(yīng)T細(xì)胞（細(xì)胞（Effector T cells） 記憶記憶T細(xì)胞（細(xì)胞（Memory T cells）q CD4+T 細(xì)胞細(xì)胞 和和 CD8+T細(xì)胞細(xì)胞q 輔助性輔助性CD4+T細(xì)胞（細(xì)胞（T helper, Th) 細(xì)胞毒性細(xì)胞毒性CD8+T細(xì)胞細(xì)胞 (Cytotoxic T cells, CTLs) 調(diào)節(jié)性調(diào)節(jié)性CD4+T細(xì)胞細(xì)胞(Regulato

2、ry T cells , Tregs) T細(xì)胞細(xì)胞和T細(xì)胞細(xì)胞 T細(xì)胞細(xì)胞q TCR缺乏多樣性，q 無(wú)MHC限制性，識(shí)別多種病原體表達(dá)的共同抗原成分q 大多數(shù)為CD4- CD8-q 主要分布于皮膚和黏膜組織q 具有抗感染和抗腫瘤作用，以及介導(dǎo)炎癥反應(yīng)根據(jù)表達(dá)TCR雙鏈的類(lèi)型根據(jù)所處的活化階段q 初始初始T細(xì)胞細(xì)胞q 效應(yīng)效應(yīng)T細(xì)胞細(xì)胞q 記憶性記憶性T細(xì)胞細(xì)胞q 從未接受過(guò)抗原刺激的成熟T細(xì)胞; q CD45RA+CD62Lhi，參與淋巴細(xì)胞再循環(huán)q 主要功能為識(shí)別抗原q 最終分化為效應(yīng)T細(xì)胞和記憶性T細(xì)胞初始初始T細(xì)胞細(xì)胞q 存活期短，抗原清除后死亡q CD44hi和CD45ROq 主要向外

3、周炎癥部位或某些器官組織遷移q 活化的T細(xì)胞，行使效應(yīng)功能，清除外來(lái)抗原效應(yīng)效應(yīng)T細(xì)胞細(xì)胞q 存活期長(zhǎng)，抗原清除了仍然能持續(xù)存在q 表型與效應(yīng)T細(xì)胞相似q 介導(dǎo)再次免疫應(yīng)答，接受相同刺激后可迅速活化q 根據(jù)歸巢特性和效應(yīng)功能 中樞性記憶T細(xì)胞：CCR7+ 效應(yīng)性記憶T細(xì)胞：CCR7-記憶性記憶性T細(xì)胞細(xì)胞 免疫記憶免疫記憶 功效功效 表面標(biāo)志表面標(biāo)志 定居部位定居部位 TEM 保護(hù)性記憶保護(hù)性記憶 速發(fā)性效應(yīng)速發(fā)性效應(yīng) CD45RO+ 外周炎癥組織外周炎癥組織 CD27- - CCR7 CD62L- - TCM 中樞性記憶中樞性記憶 分化成效應(yīng)分化成效應(yīng) CD45RO+ 外周淋巴器官外周淋巴器

4、官 細(xì)胞細(xì)胞 CD27+ CCR7+ CD62L+效應(yīng)性記憶 T 細(xì)胞 (TEM) 與中樞性記憶 T 細(xì)胞 (TCM) 病原體感染后保護(hù)性免疫的持續(xù)時(shí)間： 麻疹：65年； 黃熱?。?5年。 天花疫苗接種后保護(hù)性免疫的持續(xù)時(shí)間： 特異性記憶B細(xì)胞：60年； 特異性記憶T細(xì)胞：75年（部分個(gè)體）。T細(xì)胞活化過(guò)程中表面標(biāo)志的變化細(xì)胞活化過(guò)程中表面標(biāo)志的變化CD4+T細(xì)胞細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞細(xì)胞 根據(jù)T細(xì)胞細(xì)胞表達(dá)CD4或CD8分子CD8+ CTLCD8+ T cell: peptide+MHC class ICD4+ T cell: peptide + MHC class IITh1 cellsTh

5、2 cellsTh17 cellsTfh cellsTreg cellsCD4+CD25+ Foxp3+調(diào)節(jié)性調(diào)節(jié)性T細(xì)胞細(xì)胞q 高表達(dá)CD25和轉(zhuǎn)錄因子Foxp3 q 負(fù)調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答和誘導(dǎo)自身免疫耐受分類(lèi) 自然調(diào)節(jié)性自然調(diào)節(jié)性T細(xì)胞細(xì)胞 適應(yīng)性調(diào)節(jié)性適應(yīng)性調(diào)節(jié)性T細(xì)胞細(xì)胞q 自然調(diào)節(jié)性自然調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞細(xì)胞 直接從胸腺中分化而來(lái) 占外周血CD4+T細(xì)胞的5%-10%q 適應(yīng)性調(diào)節(jié)性適應(yīng)性調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞細(xì)胞 來(lái)自初始CD4+T細(xì)胞 在外周由抗原或其他因素（TGF-)誘導(dǎo)產(chǎn)生自然自然Treg適應(yīng)性適應(yīng)性Tregq 其他其他CD4+調(diào)節(jié)性調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（不表達(dá)細(xì)胞（不表達(dá)Foxp3)Tr1：分泌IL

6、-10和TGF-Th3：分泌TGF- T T細(xì)胞與細(xì)胞與 T T細(xì)胞的比較細(xì)胞的比較CD4CD4+ +輔助性輔助性T T細(xì)胞、細(xì)胞、CD8CD8+ +細(xì)胞毒性細(xì)胞毒性T T細(xì)胞與調(diào)節(jié)性細(xì)胞與調(diào)節(jié)性T T細(xì)胞的比較細(xì)胞的比較T T細(xì)胞亞群細(xì)胞亞群v T T細(xì)胞的活化細(xì)胞的活化r T細(xì)胞特異活化的第一步r 需要APC提呈抗原肽-MHC復(fù)合物 抗原特異性和MHC限制性抗原識(shí)別抗原識(shí)別r 非特異性結(jié)合非特異性結(jié)合表面粘附分子與APC表面相應(yīng)配體結(jié)合可逆而短暫r 特異性結(jié)合特異性結(jié)合TCR識(shí)別相應(yīng)的特異性抗原肽-MHC復(fù)合物免疫突觸(Immunological synapse)APC和和T細(xì)胞相互作用細(xì)

7、胞相互作用信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與細(xì)胞骨架的重新定向信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與細(xì)胞骨架的重新定向1 1、T T細(xì)胞與細(xì)胞與APCAPC非特異結(jié)合非特異結(jié)合 2 2、T T細(xì)胞與細(xì)胞與APCAPC特異性結(jié)合特異性結(jié)合 APC與T細(xì)胞的相互作用T T細(xì)胞上的細(xì)胞上的LFA-1LFA-1和和CD2CD2分別與分別與APCAPC表面的表面的ICAM-1ICAM-1、LFA-3LFA-3結(jié)合結(jié)合，使得，使得TCRTCR與與MHC-MHC-肽接近。如肽接近。如TCRTCR不能識(shí)別不能識(shí)別MHC-MHC-肽，肽，T T細(xì)胞與細(xì)胞與APCAPC分離。分離。T T細(xì)胞上的細(xì)胞上的LFA-1LFA-1和和CD2CD2分別與分別與APCAPC表

8、面的表面的ICAM-1ICAM-1、LFA-3LFA-3結(jié)合，使得結(jié)合，使得TCRTCR與與MHC-MHC-肽接近。如肽接近。如TCRTCR不能識(shí)別不能識(shí)別MHC-MHC-肽，肽，T T細(xì)胞與細(xì)胞與APCAPC分離。分離。r 其他細(xì)胞因子（第三信號(hào)）決定T細(xì)胞應(yīng)答的性質(zhì)或強(qiáng)度r 第一信號(hào)第一信號(hào)TCR特異性識(shí)別抗原肽-MHC分子復(fù)合物q 第二信號(hào)第二信號(hào)T細(xì)胞與APC表面多對(duì)協(xié)同刺激分子相互作用T細(xì)胞活化的雙信號(hào)假說(shuō)細(xì)胞活化的雙信號(hào)假說(shuō)雙信號(hào)假說(shuō)雙信號(hào)假說(shuō)抗原活化初始抗原活化初始T T細(xì)胞和效應(yīng)細(xì)胞和效應(yīng)T T細(xì)胞細(xì)胞v T T細(xì)胞的表面分子及其作用細(xì)胞的表面分子及其作用 v T T細(xì)胞的分化

9、發(fā)育細(xì)胞的分化發(fā)育v T T細(xì)胞亞群細(xì)胞亞群v T T細(xì)胞的活化細(xì)胞的活化v T T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫 抗原物質(zhì)進(jìn)入機(jī)體，激發(fā)免疫系統(tǒng)發(fā)生一系列反應(yīng)以排除抗原的過(guò)程。即免疫細(xì)胞識(shí)別、攝取、處理抗原，繼而活化、增殖、分化，產(chǎn)生免疫效應(yīng)的過(guò)程。 適應(yīng)性免疫應(yīng)答適應(yīng)性免疫應(yīng)答（一）根據(jù)效應(yīng)機(jī)理分為 1.體液免疫 B細(xì)胞活化產(chǎn)生特異性抗體發(fā)揮免疫效應(yīng)； 2.細(xì)胞免疫 特異性T細(xì)胞活化發(fā)揮免疫效應(yīng)。（二）根據(jù)效應(yīng)結(jié)果分為 1.生理性免疫應(yīng)答 清除有害物 2.病理性免疫應(yīng)答 引起組織損傷或功能障礙。適應(yīng)性免疫應(yīng)答類(lèi)型適應(yīng)性免疫應(yīng)答類(lèi)型適應(yīng)性免疫應(yīng)答的類(lèi)型適應(yīng)性免疫應(yīng)答的類(lèi)型T T 細(xì)胞應(yīng)

10、答的階段細(xì)胞應(yīng)答的階段抗原識(shí)別抗原識(shí)別T細(xì)胞活化、增殖和細(xì)胞活化、增殖和分化分化效應(yīng)效應(yīng)階段階段功能性功能性T T細(xì)胞應(yīng)答細(xì)胞應(yīng)答q 分泌細(xì)胞因子q 增殖q 分化為效應(yīng)T細(xì)胞q 分化為記憶性T細(xì)胞細(xì)胞因子的分泌細(xì)胞因子的分泌q 抗原識(shí)別后最早檢測(cè)到的T細(xì)胞活化的指標(biāo) q 主要促T細(xì)胞增殖因子: IL-2IL-2q 效應(yīng)T細(xì)胞分泌不同的細(xì)胞因子主要通過(guò)自分泌方式主要通過(guò)自分泌方式T T細(xì)胞增殖細(xì)胞增殖T T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答q 效應(yīng)T細(xì)胞的分化 （外周淋巴組織）q 效應(yīng)T細(xì)胞和其他白細(xì)胞遷移到感染部位 q 發(fā)揮效應(yīng)功能，清除微生物應(yīng)答誘導(dǎo)應(yīng)答誘導(dǎo)淋巴器官內(nèi)淋巴器官內(nèi)抗原識(shí)別抗原

11、識(shí)別T T細(xì)胞擴(kuò)增和分化細(xì)胞擴(kuò)增和分化分化的細(xì)胞分化的細(xì)胞進(jìn)入循環(huán)進(jìn)入循環(huán)效應(yīng)效應(yīng)T T細(xì)胞和其他白細(xì)細(xì)胞和其他白細(xì)胞遷移到感染部位胞遷移到感染部位在在外周外周效應(yīng)效應(yīng)T T細(xì)胞細(xì)胞遭遇抗原遭遇抗原效應(yīng)效應(yīng)T T細(xì)胞活化細(xì)胞活化T T細(xì)胞的效應(yīng)功能細(xì)胞的效應(yīng)功能T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答的類(lèi)型細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答的類(lèi)型q CD4+ Th 應(yīng)答應(yīng)答 Th1 Th2 Th17q CD8+ CTL應(yīng)答應(yīng)答q CD4+ Th1應(yīng)答應(yīng)答 吞噬細(xì)胞的吞噬小體內(nèi)的微生物 q CD4+ Th2應(yīng)答應(yīng)答 蠕蟲(chóng)類(lèi)寄生蟲(chóng)q CD4+ Th17 應(yīng)答應(yīng)答 胞外菌，真菌q CD8+ CTL 應(yīng)答應(yīng)答 多種細(xì)胞類(lèi)型的胞質(zhì)內(nèi)的微生

12、物不同類(lèi)型的微生物誘發(fā)不同的保護(hù)性不同類(lèi)型的微生物誘發(fā)不同的保護(hù)性T細(xì)胞應(yīng)答細(xì)胞應(yīng)答影響影響CD4+Th 細(xì)胞分化的因素細(xì)胞分化的因素q 細(xì)胞因子q 抗原的性質(zhì)q 機(jī)體的基因背景CD4+Th 細(xì)胞亞群的形成細(xì)胞亞群的形成 How they are induced, What cytokines they produce What effector mechanisms they activate IL-12IL-4TGF-,IL-6, IL-23CD4+ Th1和和Th2 亞群的特性亞群的特性Th1 細(xì)胞的分化細(xì)胞的分化q 感染或活化巨噬細(xì)胞或NK細(xì)胞的胞內(nèi)微生物,刺激 Th1細(xì)胞的分化 如L

13、isteria, mycobacteria 等q Th1 細(xì)胞分化的重要細(xì)胞因子 IL-12 IFN- IL-12和和IFN-在在Th1 分化和細(xì)胞免疫中的作用分化和細(xì)胞免疫中的作用Th1細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答q 生理功能生理功能 通過(guò)活化巨噬細(xì)胞及釋放各種活性因子清除 胞內(nèi)微生物 q 參與病理性免疫應(yīng)答參與病理性免疫應(yīng)答 器官特異性自身免疫性疾病和炎癥反應(yīng)Th1Th1細(xì)胞的生物學(xué)活性細(xì)胞的生物學(xué)活性q 活化巨噬細(xì)胞（經(jīng)典激活, M1型）q 作用于B細(xì)胞q 作用于中性粒細(xì)胞 Th1 Th1 細(xì)胞的效應(yīng)功能細(xì)胞的效應(yīng)功能IFN- 主要來(lái)源: Th1, CD8+ T 細(xì)胞,NK細(xì)胞主

14、要的巨噬細(xì)胞活化細(xì)胞因子 q 促進(jìn)吞噬細(xì)胞的殺菌能力q 促進(jìn)IgG2a等具有調(diào)理作用的抗體的產(chǎn)生， 提高病原體的吞噬活化巨噬細(xì)胞的活化巨噬細(xì)胞的T細(xì)胞信號(hào)細(xì)胞信號(hào) q IFN- q CD40L-CD40 相互作用相互作用活化的巨噬細(xì)胞的效應(yīng)功能活化的巨噬細(xì)胞的效應(yīng)功能 q 殺傷吞噬的病原體q 促進(jìn)急性炎癥反應(yīng) q 成為更有效的APCTh1介導(dǎo)的細(xì)胞免疫中巨噬細(xì)胞的活化和功能介導(dǎo)的細(xì)胞免疫中巨噬細(xì)胞的活化和功能巨噬細(xì)胞的活化巨噬細(xì)胞的活化活化巨噬細(xì)胞的應(yīng)答活化巨噬細(xì)胞的應(yīng)答Th2 細(xì)胞分化細(xì)胞分化q 引起T細(xì)胞持續(xù)或反復(fù)細(xì)胞活化，但不引起巨噬細(xì) 胞活化的微生物和抗原 如蠕蟲(chóng)和過(guò)敏原等q Th2

15、分化的重要細(xì)胞因子 IL-4Th2細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答q 生理功能生理功能 清除蠕蟲(chóng)感染 q 參與病理性免疫應(yīng)答參與病理性免疫應(yīng)答 引起過(guò)敏性反應(yīng)Th2細(xì)胞的生物學(xué)活性細(xì)胞的生物學(xué)活性 促進(jìn)B細(xì)胞增殖和IgE和IgG1抗體的產(chǎn)生 激活肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞和嗜酸性粒 細(xì)胞 替代激活巨噬細(xì)胞，促進(jìn)組織修復(fù)（M2型） Th2 細(xì)胞因子的效應(yīng)功能細(xì)胞因子的效應(yīng)功能q IL-4和和IL-13 刺激特異性IgE抗體的產(chǎn)生 替代活化巨噬細(xì)胞 IL-4 提高蠕蟲(chóng)的排出，IL-13刺激粘液分泌q IL-5 招募和活化嗜酸性粒細(xì)胞 Th2 細(xì)胞的效應(yīng)功能細(xì)胞的效應(yīng)功能Th17細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答細(xì)

16、胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答q 生理功能生理功能 抵御胞外菌和真菌感染 q 參與病理免疫應(yīng)答參與病理免疫應(yīng)答 器官特異性自身免疫性疾病和炎癥反應(yīng) r IL-17Ar IL-17Fr IL-22Th17的效應(yīng)細(xì)胞因子的效應(yīng)細(xì)胞因子細(xì)胞毒性細(xì)胞毒性T細(xì)胞細(xì)胞 (CTLs)r 效應(yīng)CD8+ T 細(xì)胞r 通過(guò)殺傷受感染細(xì)胞清除胞內(nèi)病原體CD8+ T 細(xì)胞的活化細(xì)胞的活化q CD4+ Th 細(xì)胞依賴(lài)性的細(xì)胞依賴(lài)性的 通常是在引起弱的固有免疫應(yīng)答的狀況下，如病毒潛伏感 染，腫瘤等 CD4和CD8T細(xì)胞識(shí)別APC表面的同一抗原 促進(jìn)CTL的分化，對(duì)早期增殖作用不大r CD4+Th 細(xì)胞非依賴(lài)性的細(xì)胞非依賴(lài)性的 高表達(dá)協(xié)

17、同刺激分子的病毒感染的DC 誘導(dǎo)CD8+T細(xì)胞的自身增殖并分化為CTLCD8+T細(xì)胞的活化細(xì)胞的活化q 抗原特異性抗原特異性 只殺傷表達(dá)誘導(dǎo)其分化相同MHCI-相關(guān)抗原 的靶細(xì)胞q 接觸依賴(lài)性接觸依賴(lài)性 需要與靶細(xì)胞直接接觸，形成免疫突觸CTL介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用的特點(diǎn)介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用的特點(diǎn)CTL細(xì)胞毒作用的效應(yīng)過(guò)程細(xì)胞毒作用的效應(yīng)過(guò)程q 效-靶細(xì)胞結(jié)合q CTL的極化q 致死性攻擊 q CTL從靶細(xì)胞脫離CD8+ T cell: peptide+MHC class ICTL的細(xì)胞毒作用機(jī)制的細(xì)胞毒作用機(jī)制q 穿孔素穿孔素/顆粒酶途徑顆粒酶途徑q Fas/FasL途徑途徑CTL介導(dǎo)的靶細(xì)胞溶解的機(jī)制介導(dǎo)的靶細(xì)胞溶解的機(jī)制CTL 誘導(dǎo)靶細(xì)胞的凋亡誘導(dǎo)靶細(xì)胞的凋亡調(diào)節(jié)性調(diào)節(jié)性T T細(xì)胞負(fù)向調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的機(jī)制細(xì)胞負(fù)向調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的機(jī)制 分泌免疫抑制因子 細(xì)胞毒殺傷 代謝干擾 調(diào)控DC的成熟和功能r 抗原依賴(lài)性 （維持自身免疫耐受）r 非抗原依賴(lài)性IL-10TGF Granzyme-mediated mechani