第八章免疫缺陷病與自身免疫病

1、第八章 免疫缺陷病與自身免疫病第一節(jié)免疫缺陷病免疫系統(tǒng)中任何一個(gè)成分的缺失或功能不全而導(dǎo)致免疫功能障礙所引起的疾病，稱免疫缺陷病 (immunodeficiency disease, IDD) 。免疫缺陷病按機(jī)體免疫系統(tǒng)是否發(fā)育成熟分為原發(fā)性(或先天性)免疫缺陷病(primaryimmunodeficiency disease, PIDD) 和繼發(fā)性 ( 或獲彳#性 )免疫缺陷病 (secondary immunodeficiency disease, SIDD) o原發(fā)性免疫缺陷病是由于機(jī)體的免疫系統(tǒng)存在遺傳缺陷或發(fā)育異常，導(dǎo)致免疫細(xì)胞和/或免疫分子的數(shù)量減少、功能異常而引起的永久性免疫功能

2、缺陷。繼發(fā)性免疫缺陷病是由于感染、衰老、腫瘤和藥 物等原因抑制了機(jī)體成熟的免疫系統(tǒng)的功能表達(dá)所致。臨床上繼發(fā)性免疫缺陷病遠(yuǎn)較原發(fā)性免疫缺陷病多 見。免疫缺陷病的共同特點(diǎn)是：對(duì)各種病原體的易感性增加。患者可出現(xiàn)嚴(yán)重的、持續(xù)的反復(fù)感染。 一般體液免疫缺陷、吞噬細(xì)胞缺陷、補(bǔ)體缺陷者易發(fā)生化膿性細(xì)菌感染，而細(xì)胞免疫缺陷者易發(fā)生病毒、 真菌、胞內(nèi)寄生菌和原蟲等細(xì)胞內(nèi)感染。易發(fā)生惡性腫瘤。尤其是細(xì)胞免疫缺陷病患者，惡性腫瘤的發(fā) 病率比同齡正常人群高100300倍。易并發(fā)自身免疫病。免疫缺陷病患者并發(fā)自身免疫病的概率可高達(dá)14% ,以并發(fā)系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎較多見。遺傳傾向性。原發(fā)性免疫缺陷病大多

3、有遺傳傾 向，其中1/3為常染色體隱性遺傳，1/5為X性聯(lián)隱性遺傳。一、原發(fā)性免疫缺陷病原發(fā)性免疫缺陷病是一種罕見病，多發(fā)生于嬰幼兒。其中，體液免疫缺陷約占50% ,聯(lián)合免疫缺陷約占20% ,細(xì)胞免疫缺陷約占 18% ,吞噬細(xì)胞缺陷約占10% ,補(bǔ)體缺陷約占 2%(表9-1)。表9-1原發(fā)性免疫缺陷病分類典型疾病體液免疫缺陷性聯(lián)無丙種球蛋白血癥、伴免疫球蛋白重鏈缺乏癥、IgM升高的免疫球蛋白缺乏癥、選擇性K鏈缺乏癥IgA缺乏癥、細(xì)胞免疫缺陷先天性胸腺發(fā)育不全癥、散發(fā)性胸腺發(fā)育不良癥、MHC I類或II類分子缺陷聯(lián)合免疫缺陷重癥聯(lián)合免疫缺陷病、伴共濟(jì)失調(diào)和毛細(xì)血管擴(kuò)張的免疫缺陷癥、疫缺陷癥、 W

4、iskott-Aldrich 綜合征喋吟代謝相關(guān)的免吞噬細(xì)胞缺陷-慢性肉芽腫病、Chediak-Higashi綜合征、Job綜合征、中性粒細(xì)胞粘附缺陷癥1C1q、 C1r、C1s、 C4、 C2、 C3、C5、C6、C7、 C8、 C9、 C1補(bǔ)體系統(tǒng)缺陷抑制物、補(bǔ)體調(diào)節(jié)因子（I、 P、 H、 D）等缺乏癥。（一）性聯(lián)無丙種球蛋白血癥性聯(lián)無丙種球蛋白血癥 （X-linked agammaglobulinemia , XLA） 又稱Bruton病，為最常見的先天性 B 細(xì)胞免疫缺陷癥，是一種X-連鎖隱性遺傳病，見于男孩。其發(fā)病機(jī)制是位于 X染色體上的 Bruton酪氨 酸激酶基因發(fā)生突變，其特征

5、是血循環(huán)中缺乏B細(xì)胞及丫球蛋白。由于受母體抗體自然被動(dòng)免疫的保護(hù)，患兒出生后短時(shí)間內(nèi)尚健康。但隨著母體抗體在體內(nèi)的代謝 和消耗，出生6個(gè)月后開始出現(xiàn)反復(fù)感染。通常患兒對(duì)肺炎鏈球菌、溶血性鏈球菌、金黃色葡萄球菌等化 膿性細(xì)菌易感，而對(duì)病毒、真菌及大多數(shù)細(xì)胞內(nèi)寄生菌不易感。約 20%的患兒伴有自身免疫病?；颊叩?淋巴組織沒有濾泡和生發(fā)中心，T細(xì)胞數(shù)量和功能正常，B細(xì)胞數(shù)量下降，前 B細(xì)胞存在，但淋巴結(jié)和骨髓組織中缺乏漿細(xì)胞?；颊哐迕庖咔虻鞍椎臐舛群艿?，甚至測(cè)不到。（二）選擇性IgA缺乏癥選擇性IgA缺乏癥是最常見的一種選擇性Ig缺陷，為常染色體顯性或隱性遺傳。其發(fā)病是由于具有IgA受體的B細(xì)胞發(fā)

6、育障礙，不能分化為可產(chǎn)生IgA的漿細(xì)胞所致。該病臨床表現(xiàn)極不一致，約半數(shù)以上完全沒有癥狀，有的偶然出現(xiàn)呼吸道感染或腹瀉，極少數(shù)病人出現(xiàn)嚴(yán)重的反復(fù)感染，并伴有自身免 疫病?；颊哐錓gA水平異常低下（50 lx g/ml, IgG和IgM正常或代償性升高，T細(xì)胞數(shù)量和功能正常。（三）先天性胸腺發(fā)育不全癥（DiGeorge綜合征）DiGeorge綜合征是由于月5胎早期第III、IV咽囊發(fā)育障礙而使來源于它的器官，如胸腺、甲狀旁腺和大血管（如主動(dòng)脈弓）等發(fā)育不全。其主要臨床特征為：抗感染能力低下，出生后即有反復(fù)感染，新 生兒低鈣血癥和手足抽搐，伴有先天性心血管畸形，外周血T細(xì)胞數(shù)量明顯減少或缺如，接

7、種麻疹疫苗、卡介苗等減毒活疫苗時(shí)可引起全身感染甚至死亡。（四 ）重癥聯(lián)合免疫缺陷病重癥聯(lián)合免疫缺陷病 （severe combined-immunodeficiency disease,SCID） 分性聯(lián)隱性遺傳和常染色體隱性遺傳兩種類型，其特征為T 、 B 細(xì)胞發(fā)育障礙，淋巴細(xì)胞數(shù)量減少，體液免疫及細(xì)胞免疫幾乎完全缺陷。患兒易患嚴(yán)重感染，特別是皮膚粘膜的假絲酵母菌、病毒、條件致病菌及卡氏肺孢子蟲的感染，并迅速惡化，如未接受骨髓干細(xì)胞移植，一般在 12 歲內(nèi)死亡。（五 ）慢性肉芽腫病慢性肉芽腫病 （chronic granulomatous disease ， CGD） 約 2/3 的患者為性

8、聯(lián)隱性遺傳，其余為常染色體隱性遺傳。其特征為反復(fù)感染，感染的細(xì)菌多為過氧化氫酶陽(yáng)性菌。該病發(fā)生機(jī)制是由于機(jī)體編碼還原型輔酶 II（NADPH） 氧化酶系統(tǒng)的基因缺陷， 致使中性粒細(xì)胞缺乏還原型輔酶II 氧化酶， 不能產(chǎn)生足量超氧離子、過氧化氫及單態(tài)氧離子，從而導(dǎo)致氧依賴性殺菌功能減弱。當(dāng)中性粒細(xì)胞吞入細(xì)菌后，不但不能被殺死，反而可得到細(xì)胞保護(hù)，不致受抗體、補(bǔ)體或抗生素的影響。細(xì)菌在細(xì)胞內(nèi)大量繁殖，隨中性粒細(xì)胞游走而擴(kuò)散，引起反復(fù)發(fā)作的化膿性感染，在淋巴結(jié)、肝、脾、肺、骨髓等器官形成慢性化膿性肉芽腫。（六 ） 、補(bǔ)體系統(tǒng)缺陷病補(bǔ)體系統(tǒng)的各個(gè)組分及補(bǔ)體調(diào)節(jié)因子和補(bǔ)體受體均可發(fā)生先天性缺乏或功能缺陷

9、。大多數(shù)補(bǔ)體缺陷屬常染色體隱性遺傳，少數(shù)為常染色體顯性遺傳。 補(bǔ)體系統(tǒng)缺陷病常表現(xiàn)為反復(fù)化膿性細(xì)菌感染和自身免疫病。 其中 C1 、 C2 、 C4 、 C5 缺乏者， 易患全身性紅斑狼瘡和其他血管性疾病； 而 C3 和 C6 至C9 缺乏者，常引起化膿性細(xì)菌感染，尤其是奈瑟菌感染。補(bǔ)體調(diào)節(jié)因子中以 C1 抑制物 （C1INH） 缺乏最常見。 C1INH 缺乏可引起遺傳性血管神經(jīng)性水腫，臨床表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的皮下組織和腸道水腫。二、繼發(fā)性免疫缺陷病繼發(fā)性免疫缺陷病是由于發(fā)育成熟的免疫系統(tǒng)受到各種因素的作用而產(chǎn)生的免疫缺陷，它可表現(xiàn)為細(xì)胞免疫功能異常或體液免疫功能異常，也可表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞數(shù)量減少

10、和功能異常，還可表現(xiàn)為補(bǔ)體缺陷。引起繼發(fā)性免疫缺陷病的原因復(fù)雜，常見的病因有：感染：多種病毒（如HIV、肝炎病毒、EB病毒 ） 、細(xì)菌 （ 如結(jié)核分枝桿菌、麻風(fēng)分枝桿菌） 、寄生蟲 （ 如血吸蟲、瘧原蟲 ） 感染均可導(dǎo)致免疫 缺陷。重度營(yíng)養(yǎng)不良或蛋白質(zhì)丟失過多：如慢性消耗性疾病、大面積燒傷、腎病綜合征等。惡性腫瘤和造血系統(tǒng)疾?。喝绨籽　盒粤馨土?、再生障礙性貧血等。免疫抑制劑(如腎上腺皮質(zhì)激素、環(huán)抱素A)及抗癌藥物的使用。手術(shù)、放射線、自身免疫性疾病、內(nèi)分泌代謝性疾病及衰老等均可引起繼發(fā) 性免疫缺陷。獲得性免疫缺陷綜合征 (acquired immunodeficiency syndrome

11、,AIDS) 是一種以細(xì)胞免疫缺陷為主的聯(lián)合免疫缺陷癥， 它是由人類免疫缺陷病毒 (human immunodeficiency virus,HIV) 感染所致。 人類免疫缺陷病毒主要侵犯 CD4 + T 細(xì)胞，引起以 CD4 + T 細(xì)胞缺損為中心的嚴(yán)重免疫缺陷。 其特征是在免疫缺陷基礎(chǔ)上出現(xiàn)一系列臨床癥狀，主要是機(jī)會(huì)感染、惡性腫瘤和中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害。 本病流行廣泛， 病死率高， 至今尚缺乏有效的治療方法。( 詳見第三十四章)三、免疫缺陷病的治療原則免疫缺陷病治療的根本原則，是設(shè)法重建或者恢復(fù)患者的免疫功能。(一 )替補(bǔ)治療輸注免疫球蛋白、新鮮血漿( 補(bǔ)體 ) 、中性粒細(xì)胞可用于治療體液免疫

12、缺陷病、補(bǔ)體缺陷病和吞噬細(xì)胞缺陷病。如定期給Bruton 病患者補(bǔ)充免疫球蛋白，可以明顯減輕感染。但選擇性IgA 缺陷患者不宜用此療法， 因輸注含 IgA 的免疫球蛋白， 不但不能使體內(nèi) IgA 增高， 反而會(huì)刺激機(jī)體產(chǎn)生大量抗 IgA 抗體， 甚至引起嚴(yán)重或致死性超敏反應(yīng)。 此療法也不適用于腎病綜合征。 替補(bǔ)治療不能重建患者的免疫功能。( 二 )免疫調(diào)節(jié)治療轉(zhuǎn)移因子 (TF) 、胸腺素、干擾素(IFN) 、白細(xì)胞介素2(IL-2) 及某些中藥如香菇多糖、云芝多糖等對(duì)細(xì)胞免疫缺陷病都有一定療效， 集落刺激因子(CSF) 可增強(qiáng)中性粒細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞的吞噬殺菌功能。(三 )骨髓干細(xì)胞移植和胎兒

13、胸腺移植同種異體骨髓干細(xì)胞移植可代替受損的免疫系統(tǒng)以達(dá)到免疫重建，可用于治療重癥聯(lián)合免疫缺陷病、慢性肉芽腫病和Wiskott-Aldrich 綜合征。胎兒胸腺移植可用于治療Di George 綜合征。(四 )基因治療借助逆轉(zhuǎn)錄病毒載體將正常腺苷脫氨酶(ADA) 基因轉(zhuǎn)染患者淋巴細(xì)胞， 再回輸體內(nèi)以治療腺苷脫氨酶缺陷引起的重癥聯(lián)合免疫缺陷病已獲得成功，患者免疫功能可逐漸恢復(fù)正常。(五 )控制感染持續(xù)、嚴(yán)重的反復(fù)感染常常是免疫缺陷病患者的主要致死原因，應(yīng)積極預(yù)防和控制感染。同時(shí)應(yīng)避 免接種活疫苗。第二節(jié) 自身免疫病機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)自身成分發(fā)生免疫應(yīng)答的現(xiàn)象稱自身免疫 (autoimmunity) 。

14、自身免疫既可以是生理 性的 , 也可能是病理性的。一定限度的生理性的自身免疫有利于機(jī)體清除衰老、損傷或突變的細(xì)胞，調(diào)節(jié) 免疫應(yīng)答，維護(hù)機(jī)體免疫自穩(wěn)。若自身免疫達(dá)到一定程度，以致于破壞自身正常組織結(jié)構(gòu)并引起相應(yīng)臨床 癥狀時(shí)，就產(chǎn)生自身免疫性疾病。自身免疫病 (autoimmune disease,AID) 是指由于過度而持久的自身免疫應(yīng)答， 導(dǎo)致自身組織損傷和/或功能障礙而引起的一類疾病。自身免疫病有以下基本特征：1. 患者血液中可測(cè)出高效價(jià)的自身抗體和 / 或針對(duì)自身抗原的效應(yīng) T 細(xì)胞。2. 自身抗體和 / 或針對(duì)自身抗原的效應(yīng) T 細(xì)胞作用于表達(dá)相應(yīng)抗原的組織細(xì)胞，造成組織損傷和 功能障礙

15、。3. 用實(shí)驗(yàn)動(dòng)物可復(fù)制出相似的動(dòng)物模型。4. 患者以女性多見，發(fā)病率隨年齡增長(zhǎng)而升高，有遺傳傾向。5. 有重疊現(xiàn)象，一種自身免疫病常與其他自身免疫病同時(shí)存在。6. 病程慢性遷延，反復(fù)發(fā)作，反復(fù)緩解，有的成為終生痼疾。免疫抑制劑治療有一定效果。、自身免疫病的發(fā)病機(jī)制自身免疫病由自身抗體和 / 或針對(duì)自身抗原的效應(yīng)T 細(xì)胞對(duì)自身抗原發(fā)生的免疫應(yīng)答引起， 其發(fā)病機(jī)制與II、 III、IV型超敏反應(yīng)有關(guān)。大多數(shù)自身免疫病由某一型超敏反應(yīng)引起，但也有一些自身免疫 病同時(shí)存在兩種以上的超敏反應(yīng)，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡系由II、 III、IV型超敏反應(yīng)共同作用所致。自身免疫病的發(fā)生與下述因素有關(guān)：7. ）遺傳因

16、素遺傳因素在自身免疫病的發(fā)病機(jī)制中起重要作用，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡在不同人種間的發(fā)病率有很大差別。自身免疫病常有在家族中群集發(fā)生的特征。 MHC-II 類分子的異常表達(dá)導(dǎo)致細(xì)胞表面抗原性質(zhì)發(fā)生改變，與多種自身免疫病的發(fā)生密切相關(guān)。 Fas（CD95）/FasL（CD95 配體 ） 基因缺陷或表達(dá)異常也與多種自身免疫性疾病的發(fā)生有關(guān)。8. ） 自身抗原因素1. 隱蔽抗原的釋放 腦、晶狀體、精子、甲狀腺球蛋白等組織在正常情況下不與免疫細(xì)胞接觸，稱為隱蔽抗原。當(dāng)外傷、手術(shù)、感染等原因，使隱蔽抗原釋放入血液和淋巴系統(tǒng)，得以與免疫系統(tǒng)接觸并引發(fā)自身免疫反應(yīng)，即可導(dǎo)致自身免疫病的產(chǎn)生。如眼外傷引起白內(nèi)障或交感

17、性眼炎、精子抗原釋放引起男性 不育癥等。2. 自身抗原的改變正常情況下自身物質(zhì)對(duì)自體無免疫原性，但在物理、化學(xué)、感染及藥物等因素影響下，自身組織和自身細(xì)胞的抗原性質(zhì)發(fā)生改變，產(chǎn)生新的抗原決定基，可引起自身免疫病。3. 共同抗原的作用某些外來抗原（ 如細(xì)菌、病毒） 與機(jī)體組織成分有共同或相似的抗原決定基，由它們激發(fā)的免疫應(yīng)答所產(chǎn)生的抗體或效應(yīng)性T 淋巴細(xì)胞， 既可針對(duì)外來抗原， 又可針對(duì)與外來抗原有共同或相似抗原決定基的自身組織，發(fā)生交叉免疫反應(yīng)。如鏈球菌菌體多種抗原蛋白與人體腎小球基底膜和心肌內(nèi)膜有共同抗原，當(dāng)感染鏈球菌時(shí)可引發(fā)急性腎小球腎炎和風(fēng)濕性心臟病。（三 ）免疫調(diào)節(jié)因素1. 淋巴細(xì)胞改

18、變識(shí)別抗原能力 由于理化或生物因素的影響， 淋巴細(xì)胞失去原有的識(shí)別能力， 將自身 成分誤認(rèn)為是非己抗原，產(chǎn)生免疫應(yīng)答，引起自身免疫病。2. 多克隆激活劑的激活 EB 病毒、細(xì)菌內(nèi)毒素等激活劑，可繞過特異性Th 細(xì)胞，直接非特異地激 活多克隆 T/B 細(xì)胞產(chǎn)生自身抗體，引發(fā)自身免疫病。3. T H 細(xì)胞旁路 T H 旁路是指向機(jī)體輸入與自身抗原稍有不同的新載體抗原決定基，激活相應(yīng)新的T H 細(xì)胞， 從而繞過耐受 T H 細(xì)胞， 使由于缺乏T H 細(xì)胞輔助信號(hào)而處于靜止?fàn)顟B(tài)、 針對(duì)自身抗原的 T/B細(xì)胞克隆活化，引起自身免疫反應(yīng)。當(dāng)自身組織細(xì)胞因理化、生物因素（ 如藥物、病毒 ） 的影響修飾了自身

19、抗原的載體部分，或由于共同抗原的侵入，都可誘發(fā)T H 細(xì)胞旁路的活化，導(dǎo)致自身免疫病的產(chǎn)生。4. 免疫調(diào)節(jié)機(jī)制紊亂 雖然機(jī)體經(jīng)常受到各種內(nèi)外因素的影響，因體內(nèi)存在一個(gè)精密的免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)， 正常情況下也不至于引起自身免疫病。 如果由于抗原提呈細(xì)胞表面輔助因子的異常表達(dá)、 Th1 和 Th2細(xì)胞功能失衡、 T S 細(xì)胞缺陷或功能障礙、 MHC-II 類分子異常表達(dá)、細(xì)胞因子及其受體（ 如IL-2/IL-2R 、 IL-6 、 IFN） 產(chǎn)生失調(diào)等原因使免疫調(diào)節(jié)機(jī)制發(fā)生紊亂，都會(huì)導(dǎo)致自身免疫病的發(fā)生。二、自身免疫病的分類及常見的自身免疫病自身免疫病約有30 多種，根據(jù)其誘發(fā)原因，可分為原發(fā)性自身免疫

20、病和繼發(fā)性自身免疫病兩類。臨床上大多數(shù)為原發(fā)性，少數(shù)為繼發(fā)性。繼發(fā)性自身免疫病與藥物、外傷、感染等原因有關(guān)，與遺傳無關(guān)，預(yù)后良好，除去誘因后一般都能自然痊愈。原發(fā)性自身免疫病與遺傳關(guān)系密切，常呈慢性遷延，甚至為終生痼疾，預(yù)后多數(shù)不良。原發(fā)性自身免疫病又可分為器官特異性和非器官特異性兩類，后者又稱結(jié)締組織病或膠原病。常見的自身免疫病見表9-2 。三、自身免疫病的治療原則（ 一 ）消除自身抗原形成的外因有些自身免疫病有明確的外界誘因，如藥物引起的血小板減少性紫癜，當(dāng)停用誘發(fā)的藥物后，患者可逐漸痊愈。對(duì)由感染引起的自身免疫病，應(yīng)使用抗生素控制感染。（二 ）免疫抑制劑治療環(huán)孢素 A（CsA） 和 FK506 通過阻遏 IL-2 、 IL-2R 的表達(dá)抑制 T 細(xì)胞