C-反應(yīng)蛋白和白細(xì)胞介素對(duì)高血壓疾病的影響

1、C-反應(yīng)蛋白和白細(xì)胞介素對(duì)高血壓疾病的影響                        【關(guān)鍵詞】  高血壓；C反應(yīng)蛋白質(zhì)；白細(xì)胞介素炎癥因子是一類與炎癥有關(guān)，由免疫細(xì)胞（如單核巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞）和某些非免疫細(xì)胞（如血管內(nèi)皮細(xì)胞、表皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞）產(chǎn)生和分泌的細(xì)胞因子如：CRP和白細(xì)胞介素（IL）等，可參與細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、修復(fù)和免疫調(diào)節(jié)過(guò)程

2、。原發(fā)性高血壓（essential hypertension,EH）是最常見的心血管疾病之一，是多種心腦血管疾病的重要病因和危險(xiǎn)因素。EH主要病理改變是細(xì)小動(dòng)脈硬化，如形成血栓，可因血栓形成、內(nèi)皮細(xì)胞及血管壁壞死引起出血，繼發(fā)心、腦、腎等重要器官的損害?，F(xiàn)在，有關(guān)EH的發(fā)病機(jī)制仍在不斷探索中，除遺傳因素、飲食因素、精神因素以及神經(jīng)內(nèi)分泌機(jī)制外，近年來(lái)發(fā)現(xiàn)炎癥因子不僅參與免疫應(yīng)答和炎癥反應(yīng)過(guò)程，而且在高血壓的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸中也扮演著極其重要的角色 1，尤其是在伴有肥胖的EH者中更為明顯2。    1  C-反應(yīng)蛋白（CRP）  

3、60; C-反應(yīng)蛋白（CRP）主要在IL-1、IL-6等細(xì)胞因子介導(dǎo)下由肝臟產(chǎn)生，外周血淋巴細(xì)胞亦能少量合成，因與肺炎球菌夾膜的C多糖物質(zhì)（CPS）發(fā)生沉淀而得名。CRP為一種球蛋白，分子量為105KD，主要的生物學(xué)特性有：通過(guò)經(jīng)典途徑激活補(bǔ)體、消耗補(bǔ)體，釋放炎癥遞質(zhì)、促進(jìn)粘附和吞噬細(xì)胞反應(yīng)，促使細(xì)胞溶解；作用于淋巴細(xì)胞及單核細(xì)胞的受體，導(dǎo)致淋巴細(xì)胞活化、增生，也增強(qiáng)了吞噬細(xì)胞的吞噬作用；抑制血小板的聚集和釋放反應(yīng)，引起血塊收縮3。CRP在血中的半衰期穩(wěn)定在19h，其濃度依賴于肝臟的生成量。CRP是判斷組織損傷的敏感指標(biāo)，在損傷的68 h，血清高敏CRP迅速升高，在4872h達(dá)高峰4。

4、0;   在高血壓患者，血管內(nèi)皮出現(xiàn)損傷，并且可能與其長(zhǎng)期受高血壓和異常血流沖擊有關(guān)。損傷的內(nèi)皮可以引起炎性細(xì)胞粘附，激活單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)，促進(jìn)單核-巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞等進(jìn)入受損細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生IL-1、TNF-，刺激肝細(xì)胞合成CRP。Bautista等5首次明確提出血清高敏CRP濃度是高血壓病的獨(dú)立危險(xiǎn)因子。吳壽嶺等6研究發(fā)現(xiàn)EH患者組血清CRP濃度高于血壓正常組，且與收縮壓、舒張壓水平一致。提示血清高敏CRP濃度與高血壓病相關(guān)，炎癥反應(yīng)可能參與了高血壓病的發(fā)生。雖然很難確定血清CRP的濃度與高血壓病的因果關(guān)系，但肥胖、高膽固醇、高三酰甘油、糖尿病和高尿酸血癥等EH患者合并

5、心血管病的危險(xiǎn)因素均與血清CRP濃度成正相關(guān)，運(yùn)用多元回歸分析扣除這些危險(xiǎn)因素的影響后，血清CRP仍是EH的一個(gè)獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。    研究認(rèn)為：CRP主要通過(guò)以下機(jī)制影響高血壓的發(fā)生和發(fā)展：高濃度CRP直接參與局部和全身炎癥反應(yīng)，損傷內(nèi)皮細(xì)胞，使血管對(duì)內(nèi)皮依賴性舒血管物質(zhì)的反應(yīng)性減弱，血管阻力增加。CRP損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞后，內(nèi)皮細(xì)胞釋放的一氧化氮及前列腺素減少，使其舒張血管、抗血栓、抗病原的特性喪失。這些改變?cè)诟哐獕翰〉牟±磉^(guò)程中起重要作用。CRP能誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)粘附因子，加劇動(dòng)脈粥樣硬化的炎性反應(yīng)。高濃度血清CRP同時(shí)促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增生、遷移，動(dòng)脈內(nèi)膜增

6、厚，也促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的形成發(fā)展，導(dǎo)致高血壓血管重構(gòu)阻力增加。炎癥反應(yīng)存在時(shí)，CRP升高，白細(xì)胞的氧化應(yīng)激增強(qiáng)，超氧陰離子釋放增多，超氧陰離子可以消耗一氧化氮，鈍化其血管舒張功能 7。炎癥遞質(zhì)可以激活內(nèi)皮細(xì)胞、吞噬細(xì)胞和多形核白細(xì)胞釋放內(nèi)皮素-1和內(nèi)皮素-1樣的免疫激活物 8。CRP具有與IgG和補(bǔ)體相似的調(diào)理和凝集作用，促進(jìn)巨噬細(xì)胞的吞噬，刺激單核細(xì)胞表面的組織因子表達(dá)及其他免疫調(diào)節(jié)功能9，促使血管收縮。    2  白細(xì)胞介素    在多種白細(xì)胞介素中，白細(xì)胞介素1（IL-1）是一種具有多種生物活性的前炎性因子，能上調(diào)型

7、血管緊張素受體的表達(dá)，增強(qiáng)血管緊張素的作用。白細(xì)胞介素6（IL-6）是具有廣泛生物學(xué)活性，參與調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答和炎癥急性期反應(yīng)，直接影響糖與脂質(zhì)的代謝，活化炎癥細(xì)胞，誘導(dǎo)粘附分子和趨化因子的表達(dá)，誘導(dǎo)單核/巨噬細(xì)胞釋放TNF-，參與動(dòng)脈粥樣硬化的炎癥過(guò)程，低氧可誘導(dǎo)其合成。白細(xì)胞介素18（IL-18）主要由活化的單核-巨噬細(xì)胞等炎癥細(xì)胞產(chǎn)生，Gerdes等10首次報(bào)道血管內(nèi)皮細(xì)胞及血管平滑肌細(xì)胞也能產(chǎn)生IL-18并表達(dá)IL-18受體，是一種多效能的免疫調(diào)節(jié)因子，可促進(jìn)IL-1和TNF-等促炎性因子以及一氧化氮（NO）等細(xì)胞毒效應(yīng)因子的產(chǎn)生11，從而對(duì)炎癥反應(yīng)起促進(jìn)作用。白細(xì)胞介素8（IL-8）是由

8、中性粒細(xì)胞，單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的一種重要的趨化因子，不能被血清滅活，易形成局部累積，在病理情況下可以趨化并激活中性粒細(xì)胞，促進(jìn)中性粒細(xì)胞的溶酶體酶活化和吞噬，并能粘附于心肌細(xì)胞表面，產(chǎn)生直接細(xì)胞毒性作用，損傷心肌細(xì)胞12。白細(xì)胞介素10（IL-10）主要由單核和T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生，是一種有效的抗炎因子，能抑制炎癥細(xì)胞產(chǎn)生IL-1、IL-6和TNF-等多種炎癥因子，調(diào)節(jié)和控制炎癥反應(yīng)，減輕炎癥損傷，發(fā)揮對(duì)血管內(nèi)皮和心臟的保護(hù)作用13。              

9、60;                  研究表明，多種白細(xì)胞介素在高血壓及其并發(fā)癥的發(fā)病過(guò)程中扮演著重要的角色。楊平等14的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，EH患者血清IL-6水平明顯高于正常對(duì)照組，治療后患者血清水平明顯降低，表明其在高血壓發(fā)病機(jī)制中起重要作用。余琴等15發(fā)現(xiàn)EH患者血清中多種促炎因子IL-1、IL-6、TNF-均明顯高于正常對(duì)照組，而抗炎因子干擾素-（IFN-r）明顯低于對(duì)照組，提示細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)紊亂參與了EH一系列生理、

10、病理過(guò)程，其中IL-1、IL-6、TNF-促進(jìn)高血壓的發(fā)生及心肌肥厚。李全忠等16觀察到：在脂多糖刺激后，EH患者外周血單個(gè)核細(xì)胞IL-1分泌較健康對(duì)照組的分泌顯著升高，提示EH患者外周血單個(gè)核細(xì)胞IL-1釋放的增加可能是導(dǎo)致循環(huán)中IL-1升高的原因之一，但是脂多糖刺激引起的外周血單個(gè)核細(xì)胞IL-1分泌升高的原因及其在EH中的意義目前尚不清楚，有待進(jìn)一步研究。許金成等17研究表明，高血壓病患者血漿IL-18水平顯著高于正常對(duì)照組，而且其水平隨著高血壓分級(jí)的上升而遞增，并且血漿IL-18水平與血壓水平呈正相關(guān)關(guān)系。張曉明等18的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明高血壓腦出血（HIH）早期血清IL-6、TNF-含量明顯

11、升高，頭部低溫可有效降低其含量，提高存活者預(yù)后生活質(zhì)量。向強(qiáng)等19通過(guò)對(duì)80例高血壓腦出血患者行微創(chuàng)顱內(nèi)血腫清除術(shù)后血腫沖洗液TNF-、IL-6、IL-1的動(dòng)態(tài)變化進(jìn)行分析，認(rèn)為炎性細(xì)胞因子參與了腦出血后的病理變化過(guò)程，且炎性細(xì)胞因子的不同變化可能與疾病轉(zhuǎn)歸有關(guān)。張金等20觀察IL-6 mRNA在高血壓大鼠局灶性腦缺血-再灌注(ischemia reperfusion,IR)后不同部位及細(xì)胞來(lái)源的表達(dá)，認(rèn)為IL-6與腦缺血后受損組織的恢復(fù)有一定關(guān)系，可能對(duì)腦缺血后神經(jīng)元有保護(hù)作用。吳旭斌等21發(fā)現(xiàn)，EH病患者的血漿CRP，TNF-，IL-1和IL-6水平升高，且隨腎功能損害的加重而進(jìn)一步升高，

12、提示炎癥因子水平升高是EH腎損害的危險(xiǎn)因素，炎癥因子參與了EH腎功能損害發(fā)生、發(fā)展的進(jìn)程。    綜上所述，在原發(fā)性高血壓的發(fā)生過(guò)程中，存在細(xì)胞因子水平的變化，炎癥過(guò)程在EH的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用，但具體機(jī)制尚未完全闡明。因此進(jìn)一步研究EH的炎癥機(jī)制，降低EH的發(fā)病率和死亡率，延緩靶器官損害進(jìn)程，降低主要心腦血管事件危險(xiǎn)，減少并發(fā)癥，提高患者的生活質(zhì)量，將是今后研究的重點(diǎn)?？寡字委熓欠衲苡糜谥委烢H，干預(yù)EH的進(jìn)展及減少EH靶器官損害，成為臨床醫(yī)師關(guān)注的課題?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】  1 Bogdanski P,Kujawska-Luczak M,Lacki J

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