藥品注冊臨床研究的主要考慮

1、藥品注冊臨床研究的主要考慮    藥品注冊臨床研究的主要考慮 近年，隨著循證醫(yī)學(xué)和臨床治療學(xué)的發(fā)展，藥物臨床研究越來越引起各方面的關(guān)注，而注冊臨床研究作為藥品上市前評價(jià)安全有效性最重要的手段，在整個(gè)臨床研究中具有舉足輕重的地位。針對不同上市基礎(chǔ)的藥品，臨床研究具有不同的內(nèi)容，本文對藥品注冊研究主要的考慮要點(diǎn)進(jìn)行簡述 一、已有國內(nèi)上市背景的藥品臨床研究考慮 這類藥品（包括完全仿制和簡單更改劑型的藥品）的特點(diǎn)是化合物的治療作用和與化合物有關(guān)的不良反應(yīng)已經(jīng)在臨床實(shí)踐中具有一定的經(jīng)驗(yàn)，因此開展此類藥品的臨床研究的主要目的是在能保證物質(zhì)基礎(chǔ)相同的前提下，考察制劑學(xué)

2、改變給臨床帶來的影響，如果物質(zhì)基礎(chǔ)不能保證基本相同，則臨床研究的目的和內(nèi)容則完全不同。 對于口服固體制劑，應(yīng)該進(jìn)行生物等效性實(shí)驗(yàn)。生物等效性研究中需要對生物樣本的檢測方法進(jìn)行詳細(xì)的研究，有些藥品的活性很高，用量較小，常規(guī)的生物樣品檢測方法的靈敏度往往很難達(dá)到測定的要求，此時(shí)，需要摸索更加靈敏的方法進(jìn)行檢測，如果多種方法均難以檢測到血藥濃度，無法確定所申報(bào)藥品與已上市藥品制劑生物行為的一致性時(shí)，需要進(jìn)行隨機(jī)雙盲的臨床實(shí)驗(yàn)以驗(yàn)證制劑的合理性。對于某些藥品，除了原形藥物外，還應(yīng)該進(jìn)行主要代謝產(chǎn)物的檢測和評價(jià)。 對于需要采用制劑過程和工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)控制的產(chǎn)品（如某些生化藥、基因重組藥品等），由于仿制產(chǎn)

3、品與被仿產(chǎn)品的物質(zhì)基礎(chǔ)難以保持完全一致，有效成分和雜質(zhì)均可能因?yàn)橹苿┻^程的不同而發(fā)生一定的變化，因此應(yīng)該進(jìn)行隨機(jī)、盲法的臨床研究，以確認(rèn)產(chǎn)品的安全有效性。 對于首次研發(fā)的可能導(dǎo)致藥物體內(nèi)行為發(fā)生較大變化的制劑，如緩控釋制劑、納米制劑、定位、定向給藥制劑、透皮給藥系統(tǒng)等，一般需要進(jìn)行有關(guān)的藥代動(dòng)力學(xué)研究和隨機(jī)對照臨床研究，以清晰說明體內(nèi)行為變化帶來的臨床有效性和安全性的變化。 二、國外已上市，國內(nèi)尚未上市藥品的臨床研究考慮 對于此類藥品，要充分考慮和調(diào)研產(chǎn)品在國外上市時(shí)和上市后所開展的臨床研究，在此基礎(chǔ)上，設(shè)計(jì)國內(nèi)注冊的臨床實(shí)驗(yàn)方案和實(shí)驗(yàn)內(nèi)容。在這類藥品中，由于國外上市時(shí)間的長短不同，所積累數(shù)據(jù)

4、的程度不同，各個(gè)國家對產(chǎn)品上市的臨床研究要求存在一定的差別，所以它們的基礎(chǔ)也存在一定的差別，種族因素對此類藥品的有效性、安全性、劑量和給藥方案也可能存在一定的影響。在國內(nèi)開展臨床研究時(shí)，必須全面地認(rèn)識到這些差別和影響因素，適當(dāng)?shù)卣{(diào)整臨床研究計(jì)劃。 首先需要全面分析所有已經(jīng)在國外完成的臨床研究，以確認(rèn)其是否符合中國臨床注冊資料的要求。資料中應(yīng)該提供足夠的藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)、確定的藥物量效關(guān)系、確定的療效和安全性的臨床研究，這些研究應(yīng)基本符合我國的管理標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行設(shè)計(jì)和實(shí)施，如：根據(jù)臨床研究管理規(guī)范（GCP）進(jìn)行；恰當(dāng)并良好對照；采用被認(rèn)為在我國能恰當(dāng)評價(jià)療效的終點(diǎn)；采用在我國認(rèn)可的醫(yī)學(xué)和診斷學(xué)定義來

5、評價(jià)臨床疾?。慌c我國相關(guān)人群中的藥代動(dòng)力學(xué)特征，如果可能的話，也包括藥效學(xué)和作為藥效學(xué)終點(diǎn)的量效關(guān)系特征，上述特征應(yīng)來源于能代表中國人（或類似）的國外人群或直接來源于中國境內(nèi)人群（國際多中心數(shù)據(jù)）。當(dāng)國外的臨床研究資料不能完全滿足我國的注冊要求時(shí)，可能在我國注冊時(shí)需要進(jìn)行相關(guān)的補(bǔ)充研究。    其次在這些資料中，選擇出能用于評價(jià)地區(qū)差異的相關(guān)資料，重點(diǎn)評估由于地區(qū)的差異對我國安全性、有效性、劑量和給藥方案帶來的影響。這種評估主要結(jié)合藥理學(xué)、藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)、安全性的主要特征和臨床研究的數(shù)據(jù)，主要包括以下方面：1、對藥代動(dòng)力學(xué)人種差異的評估：下列藥代特性對種

6、族因素的敏感性評估有一定意義：是否線形藥代動(dòng)力學(xué)；生物利用度的高低、個(gè)體間變異程度、受食物影響的程度；血漿蛋白結(jié)合率高低；體內(nèi)的代謝程度高低和代謝途徑的復(fù)雜程度（通過單一途徑代謝or多種代謝途徑、高代謝率、代謝酶的基因多態(tài)性、藥物相互作用的影響）；單一或多種途徑排泄。分析這些因素的同時(shí)，比較不同人種、食物影響、藥物影響、年齡、性別、疾病狀態(tài)（肝、腎功能不全等）的藥代數(shù)據(jù)，可以全面評估藥代動(dòng)力學(xué)存在明顯種族差異幾率的大??；2、對有效性種族差異的評估：從已有的信息對藥物靶標(biāo)和藥理學(xué)機(jī)制的種族差異進(jìn)行最初步的評估，藥物基因組學(xué)和同類藥品的經(jīng)驗(yàn)有助于此種判斷，最重要的是全面對比分析不同種族、地區(qū)、疾病

7、狀態(tài)、伴隨病理情況下有效性的差別，此種比較需要強(qiáng)調(diào)研究之間的可比性；3、對安全性種族差異的評估：比較不同種族、地區(qū)、疾病狀態(tài)、伴隨病理情況下臨床研究之間不良反應(yīng)發(fā)生的種類、頻率和嚴(yán)重程度，此種比較需要強(qiáng)調(diào)不同地區(qū)對于不良反應(yīng)判斷的標(biāo)準(zhǔn)需要統(tǒng)一。 最后，根據(jù)以上對地區(qū)差異的評估結(jié)果，決定在國內(nèi)開展注冊臨床研究的內(nèi)容和性質(zhì)。如果藥物對種族因素不敏感，具有與中國相似人種的足夠臨床資料，是否需要進(jìn)行搭橋研究主要取決于外在因素，如醫(yī)療實(shí)踐與臨床研究實(shí)施的管理；如果藥物對種族因素不敏感，臨床資料主要來源于不同人種，此時(shí)可能需要一定的搭橋研究以驗(yàn)證安全和有效性；如果藥物對種族因素敏感，同時(shí)具有與中國相似人種

8、的足夠臨床資料，所需要的搭橋研究取決于除人種之外的影響因素（種族敏感性藥物的影響因素通常較多：如藥物的治療窗、合并用藥、不合理用藥、飲食習(xí)慣、依從性等）；如果藥物對種族因素敏感，臨床資料主要來源于不同人種，則可能需要進(jìn)行隨機(jī)、固定劑量、平行的量效關(guān)系研究，以確定在國內(nèi)的有效性、安全性、劑量和給藥方案。終點(diǎn)的選擇需要根據(jù)藥理學(xué)終點(diǎn)、臨床替代終點(diǎn)和臨床終點(diǎn)的認(rèn)識程度而進(jìn)行選擇。 三、國內(nèi)外均未上市藥品的臨床研究考慮 此類藥品（創(chuàng)新藥）不同于以上兩類情況藥品，其臨床研究的主要特點(diǎn)有：（1）探索性：此類藥物由于沒有上市的經(jīng)驗(yàn)和數(shù)據(jù)，對于適應(yīng)癥、用法用量、安全性、有效性等各方面均需進(jìn)行仔細(xì)的探索，進(jìn)入臨

9、床研究的藥物，大部分在臨床研究期間因?yàn)榘踩?、有效性或者藥代特征等原因被淘汰，此決定了其本身具有很高的風(fēng)險(xiǎn)性。（2）目的性：此類藥物在臨床研究開展前，需要制定詳細(xì)的臨床研究計(jì)劃，通過一系列逐步推進(jìn)以及相互作用的臨床研究確證藥物在特定人群、用法用量、給藥方案下的安全有效性和產(chǎn)品特點(diǎn)，達(dá)到產(chǎn)品開發(fā)的目的。（3）系統(tǒng)性：此類藥物的臨床研究上是一個(gè)有邏輯、有步驟、分階段、逐步展開的過程，在這一過程中，早期小規(guī)模研究的信息用于支持規(guī)模更大、目的性更強(qiáng)的后續(xù)研究。系統(tǒng)性地開展創(chuàng)新藥物地臨床研究，可以最大程度地規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)和獲得最大的研究效率。（4）共性與個(gè)性：創(chuàng)新藥物由于作用機(jī)制或化合物的創(chuàng)新，一般具有相應(yīng)的

10、特點(diǎn)，在系統(tǒng)的臨床研究中，既要遵循共同的技術(shù)要求和管理要求，又要采用更加突出各創(chuàng)新藥特點(diǎn)的研究設(shè)計(jì)類型和方法展開研究。以下從創(chuàng)新藥臨床研究各期的特點(diǎn)和整體評價(jià)利弊權(quán)衡進(jìn)行討論 （一）臨床研究各期 I期臨床研究： I期研究的主要研究內(nèi)容為在健康受試者（有些情況可能為輕癥患者）的單劑量和多劑量給藥耐受性研究和藥代動(dòng)力學(xué)研究。在合適的情況下，開展藥物活性的測定和藥效學(xué)的評價(jià)、藥效血藥濃度研究（PK/PD研究）能為后期的研究提供更多的信息。這些信息成為初始探索性治療研究（II期研究）選擇合適的劑量范圍和給藥方案的基本依據(jù)。 在首次進(jìn)行人體研究之前，申辦人應(yīng)認(rèn)真分析和評價(jià)必須具備的非臨床藥物動(dòng)力學(xué)、藥理

11、學(xué)及毒理學(xué)評價(jià)資料，根據(jù)這些資料中提供的有效濃度、有效劑量、毒性靶器官、毒性反應(yīng)、劑量依賴型、毒性與體內(nèi)暴露的關(guān)系、毒性的可逆性、動(dòng)物動(dòng)力學(xué)的相關(guān)信息，推測用于人體的初始劑量和主要監(jiān)測的毒性反應(yīng)。在耐受性研究前，需預(yù)先設(shè)定耐受性終止的標(biāo)準(zhǔn)，即出現(xiàn)哪些不良反應(yīng)或者達(dá)到什么暴露濃度時(shí)，劑量遞增研究應(yīng)該終止。終止標(biāo)準(zhǔn)與藥物擬定的目標(biāo)適應(yīng)癥人群、藥物的作用機(jī)制、臨床能接受的程度有關(guān)。 在進(jìn)行人體藥代研究之前，一般應(yīng)該參考動(dòng)物藥代研究的結(jié)果。人體藥代研究應(yīng)該充分闡明藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄過程。確定藥物在人體的代謝行為，闡明代謝的程度和代謝物的程度一般情況下，應(yīng)該研究進(jìn)入人體藥物或者其代謝產(chǎn)物

12、80%以上部分的排泄情況，也即物料平衡研究（MASS BALANCE）。排泄研究中尿液、糞便、膽汁等收集的時(shí)間應(yīng)該足夠長。藥物代謝和排泄途徑及速度對于了解研究藥物的安全有效性以及研究藥物與上市藥物合并用藥的安全有效性都有重要作用。需要將人體內(nèi)和動(dòng)物體內(nèi)原形藥物和代謝產(chǎn)物的暴露進(jìn)行比較，這種比較有助于評價(jià)非臨床研究對于臨床研究的提示意義。在合適的時(shí)候，應(yīng)該開展特殊人群(肝腎功能不全、老年、兒童、哺乳期)和合并用藥的藥代研究。 II期臨床研究： 期臨床研究（探索性研究）的重要目標(biāo)之一是為III期臨床研究（確證性研究）提供給藥劑量和給藥方案。主要內(nèi)容包括適應(yīng)癥，劑量效應(yīng)的關(guān)系、潛在研究終點(diǎn)、治療方案

13、、目標(biāo)人群、初步的安全性等。 一般情況下，II期研究中受試人群為同質(zhì)均一性較好的適應(yīng)癥人群，以減少變異對藥物療效觀察的影響。量效關(guān)系的早期研究可采用劑量遞增設(shè)計(jì)，而量效關(guān)系的確定一般采用公認(rèn)的平行對照設(shè)計(jì)，通常鼓勵(lì)在II期中設(shè)置安慰劑對照或安慰劑、陽性藥對照的三臂研究（threearm study），以觀察藥物的絕對療效。療效終點(diǎn)可以選擇相對短期、與藥理作用密切相關(guān)的臨床替代終點(diǎn)，但需要注意替代終點(diǎn)與臨床終點(diǎn)之間的關(guān)聯(lián)程度及可能不同的量效關(guān)系。II期臨床研究也給患者的安全性提供了初步的信息。 III期臨床研究： 期臨床研究的首要目的是論證或確定藥物在預(yù)期目標(biāo)適應(yīng)癥人群的治療利益和安全性，并進(jìn)行

14、利弊權(quán)衡分析，為藥物獲得上市許可提供足夠的證據(jù)，為上市說明書重要項(xiàng)目內(nèi)容提供證據(jù)。 III期研究中，目標(biāo)適應(yīng)癥人群應(yīng)盡量接近藥物上市后的應(yīng)用人群，盡可能獲得特殊人群（肝腎功能受損患者）的研究結(jié)果。一般應(yīng)采用隨機(jī)、盲法、平行對照的研究設(shè)計(jì)，比較研究藥物與安慰劑和或陽性藥的療效和安全性。是否必須采用陽性對照藥進(jìn)行比較研究，新藥是否必須優(yōu)于已上市的陽性對照藥方可上市等問題存在不同的觀點(diǎn)，但在陽性對照藥的選擇原則上的觀點(diǎn)基本一致。陽性藥的療效必須是經(jīng)過設(shè)計(jì)良好并且結(jié)果可信的優(yōu)效性研究（指陽性藥與安慰劑比較的研究）所確定和定量，可以被可信地期望在認(rèn)真設(shè)計(jì)的陽性對照研究中表現(xiàn)出相似的效果，還要充分考慮到所

15、研究疾病的臨床和統(tǒng)計(jì)實(shí)踐的進(jìn)展。在陽性對照藥的非劣效研究中需要特別注意保證足夠的把握度。 III期研究目的是為注冊上市提供證據(jù)，主要療效指標(biāo)應(yīng)選擇與患者臨床受益有關(guān)的臨床終點(diǎn)，或者公認(rèn)替代終點(diǎn)（如血壓、血脂等），替代終點(diǎn)必須極可能或已知可以合理地預(yù)測臨床結(jié)果，替代終點(diǎn)的選擇需要充分考慮臨床實(shí)踐和有關(guān)臨床流行病學(xué)和循證醫(yī)學(xué)的結(jié)果。III期研究中還應(yīng)盡量對重要的與主要療效指標(biāo)相關(guān)的次要療效指標(biāo)進(jìn)行觀察。一般情況下需要兩個(gè)獨(dú)立的具有臨床及統(tǒng)計(jì)意義(P<0.05)的臨床研究，才能支持產(chǎn)品的注冊，對于以臨床終點(diǎn)（死亡率、心梗發(fā)生率）為主要療效指標(biāo)的III期臨床研究，由于倫理學(xué)的考慮，一個(gè)具有臨床及

16、統(tǒng)計(jì)意義的III期臨床研究是可以接受的，但其統(tǒng)計(jì)意義(P0.0125需有更加嚴(yán)格的要求，對其解釋需要謹(jǐn)慎。 臨床研究樣本量的確定與以下因素有關(guān)：研究設(shè)計(jì)的類型、主要療效指標(biāo)、臨床上認(rèn)為有意義的差值、檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量、檢驗(yàn)假設(shè)、I類和II類錯(cuò)誤、預(yù)計(jì)的脫落率等。樣本含量的計(jì)算也與擬采用的主要分析集有關(guān)。需要強(qiáng)調(diào)的是根據(jù)有效性計(jì)算得出的樣本量往往不足以暴露全部的安全性問題，此時(shí)應(yīng)根據(jù)藥物的具體情況，依據(jù)安全性資料計(jì)算或推導(dǎo)所需的樣本含量。 （二）臨床研究結(jié)果的總體評價(jià)和利弊權(quán)衡分析 應(yīng)該全面總結(jié)和分析在各期臨床研究中所實(shí)際的有效和安全性數(shù)據(jù)，進(jìn)行總體評價(jià)。在研究設(shè)計(jì)中，采用一些統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)和描述有利于各期數(shù)據(jù)的整合，整合的數(shù)據(jù)集要求能滿足有效和安全性評價(jià)的需求，按照ICH的