新版GMP認證檢查缺陷

1、新版GMP認證檢查缺陷主要缺陷：1條現(xiàn)場檢查時企業(yè)僅對201101002批次20%的人血白蛋白進行了持續(xù)穩(wěn)定考察留樣，其他制品沒有持續(xù)穩(wěn)定考察留樣。企業(yè)稍后重新制定了穩(wěn)定性考察方案，其他批次人血白蛋白及其他制品擬開展持續(xù)穩(wěn)定性考察。公司對原料、中間品和成品穩(wěn)定性考察欠規(guī)范，如凍干靜注人免疫球蛋白（pH4）原液、半成品的儲存期確定，企業(yè)以三批成品合格為標準，以此來判斷所確認原液、半成品在儲存期內(nèi)是否合格；新生產(chǎn)區(qū)試生產(chǎn)成品的穩(wěn)定性留樣方案不合理，僅選擇性留樣部分產(chǎn)品。依據(jù)：第二百三十六條某些情況下，持續(xù)穩(wěn)定性考察中應當額外增加批次數(shù)，如重大變更或生產(chǎn)和包裝有重大偏差的藥品應當列入穩(wěn)定性考察。此外

2、，重新加工、返工或回收的批次，也應當考慮列入考察，除非已經(jīng)過驗證和穩(wěn)定性考察。一般缺陷；21條1、物料取樣間和無菌、微生物限度檢查所使用的消毒劑未除菌過濾處理，無菌檢查空調系統(tǒng)每次使用后停機，不易保持空氣清潔度。   依據(jù)：第十二條質量控制的基本要求：（一）應當配備適當?shù)脑O施、設備、儀器和經(jīng)過培訓的人員，有效、可靠地完成所有質量控制的相關活動；（二）應當有批準的操作規(guī)程，用于原輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品的取樣、檢查、檢驗以及產(chǎn)品的穩(wěn)定性考察，必要時進行環(huán)境監(jiān)測，以確保符合本規(guī)范的要求；（三）由經(jīng)授權的人員按照規(guī)定的方法對原輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品

3、和成品取樣；（四）檢驗方法應當經(jīng)過驗證或確認；（五）取樣、檢查、檢驗應當有記錄，偏差應當經(jīng)過調查并記錄；（六）物料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品必須按照質量標準進行檢查和檢驗，并有記錄；（七）物料和最終包裝的成品應當有足夠的留樣，以備必要的檢查或檢驗；除最終包裝容器過大的成品外，成品的留樣包裝應當與最終包裝相同。   2、軋蓋、洗瓶等崗位人員對本崗位的關鍵控制參數(shù)不清楚。  依據(jù)：第二十七條與藥品生產(chǎn)、質量有關的所有人員都應當經(jīng)過培訓，培訓的內(nèi)容應當與崗位的要求相適應。除進行本規(guī)范理論和實踐的培訓外，還應當有相關法規(guī)、相應崗位的職責、技能的培訓，并定期評估

4、培訓的實際效果。   3、進入潔凈區(qū)三更使用的乳膠手套經(jīng)高壓滅菌后發(fā)生粘連，公司在更衣程序中要求戴兩次手套，非常困難，不能達到潔凈目的。依據(jù)：第三十四條任何進入生產(chǎn)區(qū)的人員均應當按照規(guī)定更衣。工作服的選材、式樣及穿戴方式應當與所從事的工作和空氣潔凈度級別要求相適應。4、部分物料的管理欠規(guī)范，如原老廠區(qū)使用的標簽、說明書和包材等剩余包裝材料未及時處理，仍以合格物料標識；熔漿生產(chǎn)區(qū)檢測間內(nèi)冰箱內(nèi)有14瓶液體（0.9%滅菌氯化鈉）無標識。依據(jù)：第一百零三條應當建立物料和產(chǎn)品的操作規(guī)程，確保物料和產(chǎn)品的正確接收、貯存、發(fā)放、使用和發(fā)運，防止污染、交叉污染、混淆和差錯。物料和產(chǎn)品的處

5、理應當按照操作規(guī)程或工藝規(guī)程執(zhí)行，并有記錄。   5、對物料儲存期有效期的文件規(guī)定（SOP-03-12-2005）欠合理，在儲存三年后進行復檢后未規(guī)定有效期。依據(jù)：第一百一十二條倉儲區(qū)內(nèi)的原輔料應當有適當?shù)臉俗R，并至少標明下述內(nèi)容：（一）指定的物料名稱和企業(yè)內(nèi)部的物料代碼；（二）企業(yè)接收時設定的批號；（三）物料質量狀態(tài)（如待驗、合格、不合格、已取樣）；（四）有效期或復驗期。   6、對生產(chǎn)潔凈區(qū)和無菌、微生物檢查實驗室的靜態(tài)檢測沉降菌項目百級區(qū)平皿數(shù)只有2個（國家標準為最少14個）  依據(jù)：第二百二十一條質量控制實驗室的文件應當符合第

6、八章的原則，并符合下列要求：（一）質量控制實驗室應當至少有下列詳細文件：1.質量標準；2.取樣操作規(guī)程和記錄；3.檢驗操作規(guī)程和記錄（包括檢驗記錄或實驗室工作記事簿）；4.檢驗報告或證書；5.必要的環(huán)境監(jiān)測操作規(guī)程、記錄和報告；6.必要的檢驗方法驗證報告和記錄；7.儀器校準和設備使用、清潔、維護的操作規(guī)程及記錄。（二）每批藥品的檢驗記錄應當包括中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品的質量檢驗記錄，可追溯該批藥品所有相關的質量檢驗情況；（三）宜采用便于趨勢分析的方法保存某些數(shù)據(jù)（如檢驗數(shù)據(jù)、環(huán)境監(jiān)測數(shù)據(jù)、制藥用水的微生物監(jiān)測數(shù)據(jù)）；（四）除與批記錄相關的資料信息外，還應當保存其他原始資料或記錄，以方便查閱。

7、   7、對試生產(chǎn)三批人血白蛋白的檢驗鈉離子項目不合格的偏差報告分析欠合理，中檢院檢驗不合格，自檢合格，公司分析原因認為時儀器精度問題，準備更換新型號儀器，而未對造成檢驗結果偏差的原因進行全面分析。新購儀器尚未到位。   依據(jù)：第二百五十二條企業(yè)應當建立糾正措施和預防措施系統(tǒng)，對投訴、召回、偏差、自檢或外部檢查結果、工藝性能和質量監(jiān)測趨勢等進行調查并采取糾正和預防措施。調查的深度和形式應當與風險的級別相適應。糾正措施和預防措施系統(tǒng)應當能夠增進對產(chǎn)品和工藝的理解，改進產(chǎn)品和工藝。       8、丁基膠塞（湖北華強，

8、201011001）生產(chǎn)日期為2010年11月，有效期為3年，但企業(yè)貨位卡及檢驗報告單中實際效期從入庫日期2010年12月28日計算。依據(jù)：第一百二十條與藥品直接接觸的包裝材料和印刷包裝材料的管理和控制要求與原輔料相同。第一百一十條應當制定相應的操作規(guī)程，采取核對或檢驗等適當措施，確認每一包裝內(nèi)的原輔料正確無誤。9、分裝車間洗瓶機注射用水未取樣監(jiān)控。依據(jù)：第一百條應當對制藥用水及原水的水質進行定期監(jiān)測，并有相應的記錄。10、注射用水檢測原始記錄中11個項目檢驗均由一人統(tǒng)一代簽，無法追溯實際檢驗人。依據(jù)：第二百三十三條持續(xù)穩(wěn)定性考察應當有考察方案，結果應當有報告。用于持續(xù)穩(wěn)定性考察的設備（尤其是

9、穩(wěn)定性試驗設備或設施）應當按照第七章和第五章的要求進行確認和維護。11、注射用水系統(tǒng)階段趨勢分析中未統(tǒng)計2010年10月5日6號取樣點細菌數(shù)，且該數(shù)目達到警戒限；蛋白分離制作單元計算機控制系統(tǒng)確認報告中重量控制驗證實驗未記錄加重、減重過程使用的液體名稱，確認結論有加透析液操作評價，而無相關操作記錄。依據(jù)：第一百四十條應當建立確認與驗證的文件和記錄，并能以文件和記錄證明達到以下預定的目標：（一）設計確認應當證明廠房、設施、設備的設計符合預定用途和本規(guī)范要求；（二）安裝確認應當證明廠房、設施、設備的建造和安裝符合設計標準；（三）運行確認應當證明廠房、設施、設備的運行符合設計標準；（四）性能確認應當

10、證明廠房、設施、設備在正常操作方法和工藝條件下能夠持續(xù)符合標準；（五）工藝驗證應當證明一個生產(chǎn)工藝按照規(guī)定的工藝參數(shù)能夠持續(xù)生產(chǎn)出符合預定用途和注冊要求的產(chǎn)品。12、滅菌工藝驗證溫度記錄未包括升溫及降溫過程。依據(jù)：附錄一第七十條  熱力滅菌通常有濕熱滅菌和干熱滅菌，應當符合以下要求：（一）在驗證和生產(chǎn)過程中，用于監(jiān)測或記錄的溫度探頭與用于控制的溫度探頭應當分別設置，設置的位置應當通過驗證確定。每次滅菌均應記錄滅菌過程的時間-溫度曲線。 采用自控和監(jiān)測系統(tǒng)的，應當經(jīng)過驗證，保證符合關鍵工藝的要求。自控和監(jiān)測系統(tǒng)應當能夠記錄系統(tǒng)以及工藝運行過程中出現(xiàn)的故障，并有操作人員監(jiān)控。應

11、當定期將獨立的溫度顯示器的讀數(shù)與滅菌過程中記錄獲得的圖譜進行對照。（二）可使用化學或生物指示劑監(jiān)控滅菌工藝，但不得替代物理測試。（三）應當監(jiān)測每種裝載方式所需升溫時間，且從所有被滅菌產(chǎn)品或物品達到設定的滅菌溫度后開始計算滅菌時間。（四）應當有措施防止已滅菌產(chǎn)品或物品在冷卻過程中被污染。除非能證明生產(chǎn)過程中可剔除任何滲漏的產(chǎn)品或物品，任何與產(chǎn)品或物品相接觸的冷卻用介質（液體或氣體）應當經(jīng)過滅菌或除菌處理。13、除菌過濾驗證中過濾器使用時限驗證采取制品循環(huán)過濾10小時，制品取樣檢測微生物限度達標作為可接受標準，過濾器溶出物檢查驗證過濾注射用水僅檢查易氧化物；蛋白分離制作單元計算機控制系統(tǒng)驗證中攪拌

12、控制驗證試驗僅確認攪拌轉速應能隨開度的增大而增大，未確認開度與轉速的對應關系。依據(jù)：第一百三十八條企業(yè)應當確定需要進行的確認或驗證工作，以證明有關操作的關鍵要素能夠得到有效控制。確認或驗證的范圍和程度應當經(jīng)過風險評估來確定。14、潔凈區(qū)環(huán)境監(jiān)控SOP規(guī)定高效過濾器檢漏每年1次，而再驗證及再驗證延期SOP規(guī)定至少每六個月1次。依據(jù)：第一百五十八條文件應當定期審核、修訂；文件修訂后，應當按照規(guī)定管理，防止舊版文件的誤用。分發(fā)、使用的文件應當為批準的現(xiàn)行文本，已撤銷的或舊版文件除留檔備查外，不得在工作現(xiàn)場出現(xiàn)。15、人血白蛋白濃縮工序測定蛋白泄露率，批生產(chǎn)記錄中未規(guī)定檢測蛋白波長；人血白蛋白分裝過程

13、中進行稱重取樣的樣品，沒有處理記錄；產(chǎn)品密封性驗證使用真空后，加壓色水法檢查軋蓋后產(chǎn)品密封性，而在生產(chǎn)中用三個手指順時針旋轉凝蓋，以不松動為限，缺少其他的量化方法或標準來檢查密封性；生產(chǎn)中使用的麥芽糖稱量操作，秤的精度為0.02kg，而記錄僅記錄整數(shù)，未記錄足夠有效數(shù)字。依據(jù)：第一百八十四條所有藥品的生產(chǎn)和包裝均應當按照批準的工藝規(guī)程和操作規(guī)程進行操作并有相關記錄，以確保藥品達到規(guī)定的質量標準，并符合藥品生產(chǎn)許可和注冊批準的要求。16、人血白蛋白透析后稀釋工序SOP規(guī)定，稀釋至所需蛋白含量95105g/L或190210g/L，而生產(chǎn)操作時僅有一種規(guī)格人血白蛋白（5或者10g/瓶），稀釋操作指令

14、不明確。依據(jù)：第一百七十條制劑的工藝規(guī)程的內(nèi)容至少應當包括：（一）生產(chǎn)處方：1.產(chǎn)品名稱和產(chǎn)品代碼； 2.產(chǎn)品劑型、規(guī)格和批量；3.所用原輔料清單（包括生產(chǎn)過程中使用，但不在成品中出現(xiàn)的物料），闡明每一物料的指定名稱、代碼和用量；如原輔料的用量需要折算時，還應當說明計算方法。（二）生產(chǎn)操作要求：1.對生產(chǎn)場所和所用設備的說明（如操作間的位置和編號、潔凈度級別、必要的溫濕度要求、設備型號和編號等）；2.關鍵設備的準備（如清洗、組裝、校準、滅菌等）所采用的方法或相應操作規(guī)程編號；3.詳細的生產(chǎn)步驟和工藝參數(shù)說明（如物料的核對、預處理、加入物料的順序、混合時間、溫度等）；4.所有中間控制方法及標準；

15、5.預期的最終產(chǎn)量限度，必要時，還應當說明中間產(chǎn)品的產(chǎn)量限度，以及物料平衡的計算方法和限度；6.待包裝產(chǎn)品的貯存要求，包括容器、標簽及特殊貯存條件；7.需要說明的注意事項。（三）包裝操作要求：1.以最終包裝容器中產(chǎn)品的數(shù)量、重量或體積表示的包裝形式；2.所需全部包裝材料的完整清單，包括包裝材料的名稱、數(shù)量、規(guī)格、類型以及與質量標準有關的每一包裝材料的代碼；3.印刷包裝材料的實樣或復制品，并標明產(chǎn)品批號、有效期打印位置；4.需要說明的注意事項，包括對生產(chǎn)區(qū)和設備進行的檢查，在包裝操作開始前，確認包裝生產(chǎn)線的清場已經(jīng)完成等；5.包裝操作步驟的說明，包括重要的輔助性操作和所用設備的注意事項、包裝材料

16、使用前的核對；6.中間控制的詳細操作，包括取樣方法及標準；7.待包裝產(chǎn)品、印刷包裝材料的物料平衡計算方法和限度。17、生產(chǎn)工藝驗證方案及報告缺少溶漿罐與反應罐的攪拌速度，攪拌漿的最低高度、反應溫度原始記錄等運行參數(shù)，這些設備運行參數(shù)在設備控制單元設置，溫度記錄保存在計算機中，企業(yè)未在方案和報告中記錄這些運行參數(shù)，也未對這些參數(shù)進行分析和評價。雖然生產(chǎn)工藝過程、反應原理、質量控制參數(shù)等與原地址血液制品一致，但企業(yè)對新建車間設備運行與制品生產(chǎn)工藝過程、質量控制之間缺少聯(lián)系和評價。依據(jù)：第一百四十二條當影響產(chǎn)品質量的主要因素，如原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料、生產(chǎn)設備、生產(chǎn)環(huán)境（或廠房）、生產(chǎn)工藝

17、、檢驗方法等發(fā)生變更時，應當進行確認或驗證。必要時，還應當經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門批準。18、2010年9月，2批辛酸鈉一同入庫，庫管員將2批當成一批號申請檢驗。依據(jù)：第一百零六條原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料和印刷包裝材料的接收應當有操作規(guī)程，所有到貨物料均應當檢查，以確保與訂單一致，并確認供應商已經(jīng)質量管理部門批準。物料的外包裝應當有標簽，并注明規(guī)定的信息。必要時，還應當進行清潔，發(fā)現(xiàn)外包裝損壞或其他可能影響物料質量的問題，應當向質量管理部門報告并進行調查和記錄。每次接收均應當有記錄，內(nèi)容包括：（一）交貨單和包裝容器上所注物料的名稱；（二）企業(yè)內(nèi)部所用物料名稱和（或）代碼；（三）接收日期；（四

18、）供應商和生產(chǎn)商（如不同）的名稱；（五）供應商和生產(chǎn)商（如不同）標識的批號；（六）接收總量和包裝容器數(shù)量；（七）接收后企業(yè)指定的批號或流水號；（八）有關說明（如包裝狀況）。19、進入灌裝間人員更衣程序不具體，如：未對人員更衣過程中不得裸手接觸工作服表面及如何開門進入灌裝間的要求作出明確規(guī)定。依據(jù)：附錄一第二十三條  應當按照操作規(guī)程更衣和洗手，盡可能減少對潔凈區(qū)的污染或將污染物帶入潔凈區(qū)。20、對原生產(chǎn)地址生產(chǎn)的人血白蛋白進行了產(chǎn)品質量回顧分析，但未對洗瓶、灌裝、軋蓋等工序的關鍵參數(shù)的控制情況進行回顧。依據(jù)：第二百六十六條應當按照操作規(guī)程，每年對所有生產(chǎn)的藥品按品種進行產(chǎn)品質量回顧分析，以確認工藝穩(wěn)定可靠，以及原輔料、成品現(xiàn)行質量標準的適用性，及時發(fā)現(xiàn)不良趨勢，確定產(chǎn)品及工藝改進的方向。應當考慮以往回顧分析的歷史數(shù)據(jù)，還應當對產(chǎn)品質量回顧分析的有效性進行自檢。當有合理的科學依據(jù)時，可按照產(chǎn)品的劑型分類進行質量回顧，如固體制劑、液體制劑和無菌制劑等。回顧分析應當有報告。企業(yè)至少應當對下列情形進行回顧分析：（一）產(chǎn)品所用原輔料的所有變更，尤其是來自新供應商的原輔料；（二）關鍵中間控制點及成品的檢驗結果；（三）所有不符合質量標準的批次及其調查；（四）所有重大偏差及相關的調查、所采取的整改措施和預防