藥物在體內(nèi)的分布與排除的一室建模與分析

1、藥物在體內(nèi)的分布與排除的一室建模與分析摘 要 本文為了解決給藥方案設(shè)計(jì)問(wèn)題，通過(guò)分析藥物在體內(nèi)的動(dòng)態(tài)流程與藥理反應(yīng)的定量關(guān)系，運(yùn)用微分方程的思想，建立了一室模型；運(yùn)用了歸納法、分類討論等數(shù)學(xué)方法，以及MATLAB、幾何畫板等數(shù)學(xué)軟件，求解了模型。本文建立的模型可以應(yīng)用于新藥研發(fā)和劑量確定，可以推廣到二室模型甚至多室模型，藉此設(shè)計(jì)出更加完善的給藥方案。針對(duì)問(wèn)題1，建立了一室模型（只有中心室），分別分析了在快速靜脈注射、恒速靜脈滴注（持續(xù)時(shí)間為）和口服或肌肉注射3種給藥方式下，模型滿足的初始條件。將該條件代入用符號(hào)表示的血藥濃度方程中，求解出了三種給藥方式下中心室的血藥濃度方程，并利用MATLAB

2、畫出了血藥濃度曲線的圖形。針對(duì)問(wèn)題2，基于問(wèn)題1中求解出的快速靜脈注射血藥濃度方程，求出了從時(shí)刻開(kāi)始每相隔時(shí)間中心室的血藥濃度，在初始條件不斷變化的情況下，遞推求解出了不同時(shí)間段的血藥濃度方程并用MATLAB進(jìn)行編程畫出了曲線圖；在穩(wěn)態(tài)條件下，結(jié)合整個(gè)給藥過(guò)程和血藥濃度的控制范圍，確定了多次重復(fù)給藥的時(shí)間間隔和固定劑量。另外，采取加大首次劑量給藥的方式,設(shè)計(jì)出了給藥方案。針對(duì)問(wèn)題3，采用問(wèn)題2的求解思路，分別遞推求解出了恒速靜脈滴注和口服(或肌肉注射)的多次重復(fù)給藥方式下中心室的血藥濃度方程，并運(yùn)用MATLAB進(jìn)行編程畫出了曲線圖。解決了穩(wěn)態(tài)條件下給藥時(shí)間間隔和每次給予固定劑量的問(wèn)題。關(guān)鍵詞

3、一室模型；血藥濃度；給藥方式；穩(wěn)態(tài)一、問(wèn)題重述藥物動(dòng)力學(xué)(pharmacokinetics)是一門研究藥物在體內(nèi)的藥量隨時(shí)間變化規(guī)律的科學(xué)。作為近20年來(lái)才獲得迅速發(fā)展的藥物新領(lǐng)域，它采用數(shù)學(xué)分析的手段來(lái)呈現(xiàn)藥物在體內(nèi)的動(dòng)態(tài)過(guò)程。因此，這門學(xué)科有利于研究藥物在體內(nèi)吸收、分布和排除的動(dòng)態(tài)過(guò)程與藥理反應(yīng)的定量關(guān)系，對(duì)于新藥研發(fā)、劑量確定、給藥方案設(shè)計(jì)等藥理學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)的研究和發(fā)展都具有重要的指導(dǎo)意義和實(shí)用價(jià)值?，F(xiàn)在考慮按固定時(shí)間間隔，每次給予固定劑量的多次重復(fù)給藥方式，來(lái)研究上述的動(dòng)態(tài)過(guò)程。經(jīng)過(guò)初步分析，首先需要建立房室模型(Compartment Model)，并藉此求解出在不同的給藥方式下，人

4、體內(nèi)血藥濃度大小的變化規(guī)律。為了維持藥品的療效和保證機(jī)體的安全,要求血藥濃度控制在一定的范圍內(nèi)?，F(xiàn)考慮下列三個(gè)問(wèn)題：?jiǎn)栴}1：建立一室模型(只有中心室),考慮快速靜脈注射、恒速靜脈滴注(持續(xù)時(shí)間為)和口服或肌肉注射這三種給藥方式下，中心室的血藥濃度方程，根據(jù)方程畫出血藥濃度曲線的圖形。問(wèn)題2，考慮在問(wèn)題1的基礎(chǔ)上，添加“快速靜脈注射的多次重復(fù)給藥方式”這一條件后，中心室血藥濃度的變化，求出變化后的血藥濃度方程并作圖。根據(jù)血藥濃度的控制范圍，確定多次重復(fù)給藥的時(shí)間間隔和固定劑量。另外，采取加大首次劑量給藥的方式，設(shè)計(jì)給藥方案。問(wèn)題3，考慮在問(wèn)題1的基礎(chǔ)上，添加“恒速靜脈滴注和口服(或肌肉注射)的多

5、次重復(fù)給藥方式”這一條件后，人體血藥濃度的變化，求出變化后的血藥濃度方程并作圖。選擇其中一種方式，討論在血藥濃度控制范圍內(nèi)，多次重復(fù)給藥的時(shí)間間隔和固定劑量。二、問(wèn)題分析問(wèn)題1，首先考慮建立一室模型（只有中心室），用符號(hào)表示出血藥濃度滿足的方程。經(jīng)分析可知藥物的吸收與排除過(guò)程的具體情況：快速靜脈注射藥物瞬間進(jìn)入中心室；恒速靜脈注射滴注持續(xù)時(shí)間為；口服或肌肉注射藥物需經(jīng)過(guò)血液運(yùn)輸?shù)街行氖?。其次考慮這三種給藥方式的給藥速率和血藥濃度滿足的初始條件，將上述條件分別代入用符號(hào)表示的血藥濃度方程中，求解出三種給藥方式下的血藥濃度方程。最后為了直觀展現(xiàn)血藥濃度在三種不同情況下的變化，考慮利用MATLAB畫

6、出血藥濃度曲線的圖形。問(wèn)題2，利用問(wèn)題1中快速靜脈注射給藥方式下血藥濃度滿足的方程，將，帶入可求出時(shí)刻的血藥濃度?？紤]到快速靜脈注射藥物瞬間進(jìn)入中心室，從0時(shí)刻開(kāi)始，每間隔的血藥濃度要考慮未注射藥物和瞬間注射藥物兩種情況。要求時(shí)刻的血藥濃度需求出到的血藥濃度方程，再將帶入到的血藥濃度方程。在求不同時(shí)間段血藥濃度方程的過(guò)程中，要考慮不同時(shí)間段方程滿足的初始條件（給藥速率和初始血藥濃度），順次遞推出時(shí)刻血藥濃度。根據(jù)各時(shí)間段血藥濃度方程，利用MATLAB畫出血藥濃度曲線；利用時(shí)刻的血藥濃度，求出穩(wěn)態(tài)條件下的血藥濃度；結(jié)合整個(gè)給藥過(guò)程以及血藥濃度范圍，表示出時(shí)間間隔和每次給予固定劑量。另外，考慮采取

7、加大首次給藥劑量給出給藥方案。問(wèn)題3，利用問(wèn)題1中恒速靜脈滴注和口服（或肌肉注射）給藥方式下血藥濃度滿足的方程，將帶入，可分別求出時(shí)刻兩種給藥方式下的血藥濃度。再分別求出兩種給藥方式下到、到的血藥濃度方程，利用MATLAB進(jìn)行編程畫出血藥濃度變化曲線，選擇恒速靜脈滴注的多次重復(fù)給藥方式按照問(wèn)題2的思路討論確定時(shí)間間隔和每次給予固定劑量的問(wèn)題。三、模型假設(shè)藥物進(jìn)入機(jī)體后全部進(jìn)入中心室；中心室在整個(gè)給藥過(guò)程中容積不變；中心室向體外的排除速率與血藥濃度成正比；忽略中心室與其他房室的藥物轉(zhuǎn)移，以及中心室對(duì)藥物的吸收；假定快速靜脈注射注射瞬間藥物全部進(jìn)入中心室。四、符號(hào)表示給藥速率中心室的藥量吸收室的藥

8、量血藥濃度容積任意常數(shù)藥物劑量排除速率系數(shù)恒速靜脈滴注的速率藥物由吸收室進(jìn)入中心室的轉(zhuǎn)移速率系數(shù)時(shí)刻恒速靜脈滴注持續(xù)時(shí)間多次重復(fù)給藥時(shí)間間隔血藥濃度被控制范圍內(nèi)的最小值血藥濃度被控制范圍內(nèi)的最大值重復(fù)給藥次數(shù)五、模型建立與求解綜合以上問(wèn)題分析、基本假設(shè)以及符號(hào)表示，通過(guò)建立數(shù)學(xué)模型解決如下三個(gè)問(wèn)題：5.1 三種給藥方式血藥濃度變化如圖1所示，首先建立如下一室模型：圖1：中心室示意圖(1)與血藥濃度，房室容積之間顯然有關(guān)系式：(2)方程（2）代入方程（1）可得： (3)方程（3）是線性常系數(shù)非齊次微分方程，它的解由對(duì)應(yīng)的齊次方程的通解和非齊次方程的特解組成。求解出的通解為： (4)為了求解出（4

9、），需要設(shè)定給藥速率和初始條件，考察以下三種常見(jiàn)的給藥方式：5.1.1 快速靜脈注射經(jīng)過(guò)分析可知，快速靜脈注射瞬間藥物全部進(jìn)入中心室，給藥速率為，故初始條件為：(5)將條件（5）代入方程（4），可以求解出快速靜脈注射給藥方式下中心室的血藥濃度方程。故快速靜脈注射的血藥濃度方程為：(6)根據(jù)方程（6）利用MATLAB畫出血藥濃度曲線圖。血藥濃度曲線如圖2所示：圖2：快速靜脈注射下血藥濃度5.1.2 恒速靜脈滴注靜脈滴注的速率恒定，滴注持續(xù)時(shí)間，分析可知當(dāng)時(shí)，和初始條件如下：,(7)將條件（7）代入方程（4）可求解出時(shí)中心室的血藥濃度方程：(8)當(dāng)時(shí)，將代入（8）可求出初始條件：(9)將條件（9）

10、代入方程（4）可求解出在時(shí)中心室的血藥濃度方程：(10)故恒速靜脈滴注的血藥濃度方程為：(11)血藥濃度曲線如圖3所示：圖3：恒速靜脈滴注下的血藥濃度5.1.3 口服或者肌肉注射藥物經(jīng)過(guò)口腔或者肌肉注射輸進(jìn)人體時(shí)，會(huì)先出現(xiàn)一個(gè)被血液吸收的過(guò)程，其后再隨著血液循環(huán)進(jìn)入中心室。因此將這個(gè)過(guò)程簡(jiǎn)化為一個(gè)吸收室。如圖4所示：圖4：吸收室與中心室示意圖分析知：(12)滿足初始條件為：(13)藥物進(jìn)入中心室的速率為：(14)將模型（12）和條件（13）確定的解代入方程（14）得：(15)將方程（15）和條件代入（4）可求解出方程（3）的解。故口服（或肌肉注射）的血藥濃度方程為：血藥濃度曲線如下圖5：圖5：

11、口服（或肌肉注射）血藥濃度5.2 快速靜脈注射的多次重復(fù)給藥方式在問(wèn)題1的求解結(jié)果下，進(jìn)一步分析快速靜脈注射的多次重復(fù)給藥方式下血藥濃度變化和給藥方案。5.2.1 血藥濃度變化由問(wèn)題1可知，在時(shí)間段內(nèi)快速靜脈注射時(shí)間的血藥濃度為方程（6）。設(shè)多次重復(fù)給藥時(shí)間間隔，則在未進(jìn)行第二次注射的條件下，時(shí)刻血藥濃度為：第二次注射后，時(shí)刻血藥濃度為：(16)當(dāng)時(shí)的血藥濃度為：(17)根據(jù)（17），在未進(jìn)行第三次注射的條件下，時(shí)刻血藥濃度： 第三次注射后，時(shí)刻血藥濃度為：(18)計(jì)算當(dāng)時(shí)的血藥濃度，代入初始條件為（18）。故當(dāng)時(shí)的血藥濃度為：(19)順次遞推可知，在未進(jìn)行第次注射的條件下，時(shí)刻的血藥濃度為：

12、 (20)第次注射后，瞬時(shí)的時(shí)刻血藥濃度為：(21)經(jīng)過(guò)分析可知方程（20）、（21）的右側(cè)分別是以，為首項(xiàng)，為公比的等比數(shù)列，應(yīng)用等比數(shù)列求和公式可以推導(dǎo)出方程（20）、（21）的另一種形式：(22)(23)當(dāng)時(shí)，和的極限分別為和。由方程（6）、（17）、（19）運(yùn)用MATLAB可以畫出快速靜脈注射的多次重復(fù)給藥方式下血藥濃度變化曲線圖。血藥濃度變化如圖6所示：圖6：多次重復(fù)快速靜脈注射血藥濃度變化不妨設(shè)，在整個(gè)重復(fù)給藥過(guò)程中，血藥濃度都應(yīng)控制在該范圍，由圖6分析可知：(24)整理方程組（24）可知：(25)若給定，和的值代入方程組（25）可確定出時(shí)間間隔和給藥量。5.2.2 給藥方案分析可

13、知，給藥方案中血藥濃度變化應(yīng)如圖7所示：圖7：給藥方案中血藥濃度變化故應(yīng)根據(jù)穩(wěn)態(tài)條件下方程（22）、（23）中血藥濃度的極限分別賦值給為、，化簡(jiǎn)求得給藥劑量和時(shí)間間隔為：(26)故采取加大首次劑量給藥的方式，給藥方案是：首次給藥劑量增至，給定、的值根據(jù)條件（26）來(lái)確定以后每一次重復(fù)給藥的時(shí)間間隔和藥物劑量。5.3 問(wèn)題3的模型建立與求解參考問(wèn)題2的解題思路，綜合目前的各個(gè)已知條件，來(lái)進(jìn)行最后一問(wèn)的求解?，F(xiàn)考慮恒速靜脈滴注和口服（或肌肉注射）的多次重復(fù)給藥方式的血藥濃度變化以及恒速靜脈滴注的給藥方案。5.3.1 恒速靜脈滴注多次重復(fù)給藥方式現(xiàn)討論問(wèn)題3關(guān)于恒速靜脈滴注的血藥濃度變化和給藥方案。

14、5.3.1.1 血藥濃度變化由問(wèn)題1知當(dāng)時(shí)，在恒定速率滴注條件下，血藥濃度為（11）。分析知，將代入方程（11）解出：(27)在第二次滴注時(shí)，血藥濃度初始條件為（27）和，根據(jù)（4）可推出時(shí)，血藥濃度變化為： (28)將代入（28）有：(29)故當(dāng)時(shí)，初始條件為（29）和，根據(jù)（4）可推出血藥濃度變化為：(30)代入（30）可表示出時(shí)的血藥濃度(31)故時(shí)初始條件為（31）和。根據(jù)（4）可推出血藥濃度變化為： (32)將代入（32）可表示出時(shí)刻血藥濃度： (33)當(dāng)時(shí)，血藥濃度初始條件為（33）和。根據(jù)（4）可推出血藥濃度變化為： (34)將代入（34）表示出時(shí)刻血藥濃度： (35)根據(jù)方程（

15、11）、（28）、（30）、（32）、（34）所畫血藥濃度曲線如下圖8：圖8：多次重復(fù)恒定速率滴注血藥濃度變化5.3.1.2 給藥方案對(duì)于恒速靜脈滴注，由（27）、（29）、（31）、（33）、（35）可遞推表示出： (36) (37)在穩(wěn)態(tài)條件下，當(dāng)時(shí)，對(duì)方程（36）、（37）的右側(cè)進(jìn)行極限計(jì)算，極限值分別為 ，。不妨設(shè)血藥濃度范圍為，、分別取為穩(wěn)態(tài)條件下方程（36）、（37）右側(cè)的極限，可以表示出靜脈滴注速率和給藥時(shí)間間隔：(38)故給藥方案是在給定滴注持續(xù)時(shí)間、排除速率系數(shù)以及血藥濃度范圍最小、最大值、的條件下，確定出給藥時(shí)間間隔和滴注速率。5.3.2 口服或肌肉注射的多次重復(fù)給藥方式由

16、問(wèn)題1可知在內(nèi)，口服（或肌肉注射）的血藥濃度變化為：(39)將代入（39）得：(40)在進(jìn)行第二次口服（或肌肉注射），前次口服（或肌肉注射）的藥物已隨血液全部進(jìn)入中心室的條件下，分析知，時(shí)，血藥濃度初始條件為（40）和。將初始條件代入（4）求解，可表示出時(shí)的血藥濃度變化：(41)將代入（41）得：同理可推時(shí)血藥濃度變化：(42)根據(jù)方程（39）、（41）、（42）可畫出口服或肌肉注射給藥方式下，血藥濃度的變化如下圖9：圖9：多次重復(fù)口服或肌肉注射血藥濃度變化六、模型評(píng)價(jià)與推廣優(yōu)點(diǎn)：1.模型解題過(guò)程相對(duì)詳細(xì)，便于理解；2.模型實(shí)用性強(qiáng)，便于應(yīng)用和推廣。缺點(diǎn)：1.模型假定中心室在給藥過(guò)程中容積不變

17、，使得模型的求解結(jié)果存在誤差；2.模型忽略了中心室與其他房室的藥物轉(zhuǎn)移使得模型結(jié)果不夠精確；應(yīng)用與推廣：一室模型可應(yīng)用于新藥研發(fā)，劑量確定，給藥方案設(shè)計(jì)等。為了得到更加完善的給藥方案，可以將該模型推廣到二室模型甚至多室模型。二室和多室模型的求解較為復(fù)雜，需要建立微分方程組，也因此可以得到更為精確結(jié)果。參考文獻(xiàn)姜啟源, 數(shù)學(xué)模型（第三版）M, 北京：高等教育出版社，1999。附錄程序1 （圖2）x=0:0.1:30;y=65*exp(-0.43*x);plot(x,y)>> axis(0 10 0 68)>> set(xlabel('時(shí)間 t'),'

18、;fontsize',24)>> set(ylabel('血藥濃度c(t)'),'fontsize',24)>> set(ylabel('血藥濃度 c(t)'),'fontsize',24)>> set(gca,'xtick','ytick',)程序2 （圖3）x1=0:0.001:10;x2=10:0.001:30;y2=0.36*(1-exp(-0.21*10)*exp(-0.21*(x2-10);y1=0.36*(1-exp(-0.21*x1);x=

19、x1,x2;y=y1,y2;plot(x,y)>> axis(0 20 0 0.35)>> set(xlabel('時(shí)間 t'),'fontsize',24)>> set(ylabel('血藥濃度 c(t)'),'fontsize',24)>> set(gca,'xtick','ytick',)程序3（圖5）x=0:0.01:100;y=0.41*x.*exp(-0.21*x);>> m=(0.41/-0.13)*exp(-0.13*x).

20、*(exp(-0.13*x)-1);>> plot(x,y,x,m)>> axis(0 30 0 0.8)>> axis(0 30 0.2 0.8)>> axis(0 30 0.1 0.8)>> axis(0 30 0.05 0.8)>> axis(0 20 0.05 0.8)>> set(xlabel('時(shí)間 t'),'fontsize',24)set(ylabel('血藥濃度 c(t)'),'fontsize',24)set(gca,'

21、xtick','ytick',)程序4（圖6） x1=0:0.01:5;x2=5:0.01:10;x3=10:0.01:15;y2=3.5*(1+exp(-0.28*5)*exp(-0.28*(x2-5);y1=3.5*exp(-0.28*x1);y3=3.5*(1+exp(-0.28*5)+exp(-2*0.28*5)*exp(-0.28*(x3-10);x=x1,x2,x3;y=y1,y2,y3;plot(x,y)axis(0 15 0 5)>> set(xlabel('時(shí)間 t'),'fontsize',24)set(y

22、label('血藥濃度 c(t)'),'fontsize',24)set(gca,'xtick','ytick',)程序5（圖7）x1=0:0.01:5;x2=5:0.01:10;x3=10:0.01:15;y2=3.5*(1+exp(-0.28*5)*exp(-0.28*(x2-5);y1=3.5*exp(-0.28*x1);y3=3.5*(1+exp(-0.28*5)+exp(-2*0.28*5)*exp(-0.28*(x3-10);x=x1,x2,x3;y=y1,y2,y3;plot(x,y)axis(0 15 0 5)&g

23、t;> set(xlabel('時(shí)間 t'),'fontsize',24)set(ylabel('血藥濃度 c(t)'),'fontsize',24)set(gca,'xtick','ytick',)程序6（圖8）x1=0:0.01:10;>> x2=10:0.01:20;>> x3=20:0.01:30;>> x4=30:0.01:40;>> y1=0.32*(1-exp(-0.21*x1);y2=0.32*(exp(0.21*(10-x2)*(1-exp(-0.21*10);>> y3=0.32*(1-exp(-0.21*(x3-20)+0.32*exp(0.21*(10-x3)*(1-exp(-0.21*10);y4=0.32*(1+exp(-0.21*20)*(exp(0.21*10)-1)*exp(-0.21*(x4-20);>> x=x1 x2 x3 x4;>> y=y1 y2 y3 y4