研究線粒體DNA表觀遺傳學(xué)的作用以及展望

1、標(biāo)簽:標(biāo)題研究線粒體DNA表觀遺傳學(xué)的作用以及展望 本文關(guān)鍵詞：表觀，線粒體，遺傳學(xué)，展望, 作用研究線粒體 DNA表觀遺傳學(xué)的作用以及展望本文簡(jiǎn)介：關(guān)鍵詞：線粒體；表觀遺傳學(xué)；交叉串話；表觀遺傳學(xué)能夠在不改變基因序列的情況下調(diào)控基因的表達(dá)，且該變化是可遺傳的，主要包括 DNA甲基化、組蛋白修飾、 miRNA和RNA甲基化等，在調(diào)控基因表達(dá)、個(gè)體發(fā)育、分化和衰老等方面發(fā)揮重要作用。線粒體基因組是一個(gè)環(huán)狀的雙鏈DNA分子，含有類似于組蛋白結(jié)構(gòu)的研究線粒體DNA表觀遺傳學(xué)的作用以及展望本文內(nèi)容:關(guān)鍵詞：線粒體；表觀遺傳學(xué)；交叉串話;表觀遺傳學(xué)能夠在不改變基因序列的情況下調(diào)控基因的表達(dá)，且該變化是可

2、遺傳的，主要包括 DNA甲基化、組蛋白修飾、miRNA和RNA甲基化等，在調(diào)控基因表達(dá)、個(gè)體發(fā)育、分化和衰老等方面發(fā)揮重要作用。線粒體基因組是一個(gè)環(huán)狀的雙鏈DNA分子， 含有類似于組蛋白結(jié)構(gòu)的類核，受到表觀遺傳學(xué)機(jī)制調(diào)控。線粒體表觀遺傳學(xué) （mitoepigentics ）是指線粒體編碼的基因發(fā)生表觀遺傳修飾以及其他代謝物對(duì)線粒體進(jìn)行表觀遺傳調(diào)控而產(chǎn)生影響，且線粒體與核基因組存在復(fù)雜的表觀遺傳學(xué)調(diào)控作用網(wǎng)絡(luò)，可參與復(fù)雜的病理生理過程，如神經(jīng)退行性疾病、 癌癥或早衰等， 其線粒體表觀遺傳學(xué)已然成為生命科學(xué)究領(lǐng)域一個(gè)嶄新的重要內(nèi)容。線粒體表觀遺傳學(xué)有 4種調(diào)控方式：（1）調(diào)控核基因表達(dá)的表觀遺傳機(jī)

3、制，可通過調(diào)節(jié)核編碼的線粒體基因表達(dá)影響線粒體；（2）細(xì)胞特異性線粒體 DNA （mt DNA）含量和線粒體活性決定核基因的甲基化模式；（3） mt DNA變異影響核基因表達(dá)模式和核DNA甲基化水平；（4） mt DNA本身也受到表觀遺傳學(xué)修飾 1.此外， 暴露于環(huán)境污染物和膳食營(yíng)養(yǎng)等因素也會(huì)刺激線粒體基因的表觀遺傳學(xué)修飾，從而影響其基因表達(dá)2.線粒體與細(xì)胞核之間的交叉串話、利用mt DNA表觀遺傳產(chǎn)物作為生物學(xué)標(biāo)志以及環(huán)境、營(yíng)養(yǎng)膳食對(duì)線粒體表觀遺傳的影響是目前生命科學(xué)研究的重要內(nèi)容。1、mt DNA表觀遺傳學(xué)修飾及其作用1.1 mt DNA表觀遺傳學(xué)修飾酶DNA甲基化通常抑制基因啟動(dòng)子的活性

4、,從而影響基因的穩(wěn)定性，在哺乳類動(dòng)物mtDNA也存在5-甲基胞喀咤 （5m C） 和5-羥甲基胞喀咤（5hm C）,其甲基化亦存在于Cp G二核甘酸之外的區(qū)域。1971年在線粒體內(nèi)發(fā)現(xiàn)含有形成5m C所必需的DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（DNMT ）,表明mt DNA可能含有5m C3.隨后證據(jù)表明，哺乳動(dòng)物 mt DNA存在5m C,而mt DNMT1是靶向線粒體序列的核編碼DNMT1內(nèi)源性等位基因，mt DNMT1負(fù)責(zé)mt DNA胞喀咤的甲基化，并參與對(duì)mt DNA轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)調(diào)控4-5.除mt DNMT1外，DNMT3A 和DNMT3B也參與線粒體表觀遺傳學(xué)調(diào)控作用，具有氧化還原依賴性 DNA的去

5、羥甲基化能力，在特定情況下，能夠?qū)?hm C去羥甲基化6.DNMT3A/3B 旁系同源物 DNMT3L能與DNMT3A/3B 相互作用而促進(jìn) mt DNA發(fā)生甲基 化。5m C轉(zhuǎn)換為5hm C需要TET酶 （TET13）和Fe2+依賴加雙氧酶的催化，TET后續(xù)催化5hm C轉(zhuǎn)換成5-甲酰胞喀咤 （5-f C）和5-竣基胞喀咤 （5-ca C）,這是2種衍生 的表觀遺傳產(chǎn)物，能夠在胸腺喀咤-DNA糖基化酶和堿基切除修復(fù)途徑中使5hm C還原為胞喀咤（甲基化循環(huán)）.1.2線粒體表觀遺傳修飾產(chǎn)物1.2.1 mt-5m C:mt DNMT1表達(dá)以及由 mt DNA 編碼RNAs的水平受 mt-5m C

6、的影響。mt DNMT1 改 變會(huì)影響mt DNA輕鏈和重鏈轉(zhuǎn)錄表達(dá)，并與重鏈上的NADH脫氫酶亞基1 （ ND1 ） 轉(zhuǎn)錄增強(qiáng)及與輕鏈上 ND6的mRNA表達(dá)降低有關(guān)，可能因?yàn)閙t-5m C能對(duì)基因啟動(dòng)子產(chǎn)生抑制作用， 或某種替代機(jī)制能夠增強(qiáng)基因表達(dá)。mt DNA重鏈第2個(gè)啟動(dòng)子的轉(zhuǎn)錄受到線粒體轉(zhuǎn)錄因子 A （TFAM ）的抑制， 而mt-5m C可能影響TFAM的轉(zhuǎn)錄位點(diǎn)和后續(xù)轉(zhuǎn)錄 反應(yīng)7.mt-5m C在重鏈保守區(qū)域（CSB-出） 中的啟動(dòng)子區(qū)域，位于D-loop的5‘末端，在重鏈復(fù)制過程中影響 RNA引物8.mt DNA甲基化參與線粒體的基因表達(dá)和生物 合成， 但其

7、生理作用仍未知。1.2.2 mt-5hm C:5hm C作為甲基化循環(huán)的中間產(chǎn)物，在mt DNA中高豐度分布， 并且能反饋影響TETs的活性。線粒體表觀遺傳學(xué)參與調(diào)控衰老的不同生理病理過程，病變出現(xiàn)在不同月齡的小鼠腦組織中， 衰老階段的前額葉皮層中 mt DNA的5hm C水平降低，mt DNA編碼基因包 括復(fù)合體I組分 （ND2、ND4、ND4L、ND5和ND6 ） 轉(zhuǎn)錄物水平僅在額葉皮層衰老過程 中增加，且衰老影響 mt DNMT1和TET13的表達(dá)；在小腦中，TET2和TET3的mRNA含量增加，但mt DNMT1的mRNA水平不受影響，提示哺乳動(dòng)物大腦的線粒體表觀遺傳 學(xué)調(diào)控受衰老影響

8、 其他表觀遺傳修飾類型：參與TET介導(dǎo)氧化途徑的5-f C和5-ca C,這兩種表觀遺傳修飾產(chǎn)物的功能尚未闡明。 通過T7RNA聚合酶 （T7RNAP） 或人類RNA聚合酶II的體外介導(dǎo)作用，發(fā)現(xiàn)5-f C和5-ca C可導(dǎo)致DNA轉(zhuǎn)錄抑制10.T7 RNAP與線粒體聚合酶具有高度的同源性，是mt DNA表觀遺傳修飾產(chǎn)物的重要轉(zhuǎn)錄調(diào)控機(jī)制。目前，線粒體表觀遺傳修飾產(chǎn)物的具體生理作用仍未知， 是未來重要的研究方向之一。2、線粒體表觀遺傳修飾產(chǎn)物作為生物學(xué)標(biāo)志線粒體特異性異常位點(diǎn)的表觀遺傳修飾可用于臨床腫瘤治療及某些相關(guān)疾病的預(yù)防策 略。探索線粒體基因組 5m C和5hm C的含量，

9、與臨床預(yù)后、生活方式、膳食及環(huán)境暴露之間的關(guān)系有重要意義。mt DNA甲基化產(chǎn)物是新一代的疾病監(jiān)測(cè)生物學(xué)標(biāo)志物，包括癌癥，神經(jīng)退行性變和年齡相關(guān)的疾病11；mt DNA的表觀遺傳修飾位點(diǎn)包括整體和某些特異性片段基因的甲基 化。目前，已經(jīng)建立mt DNA甲基化與不同環(huán)境因素之間的關(guān)聯(lián)，對(duì)暴露于空氣污染物（如暴露于富含金屬顆粒物的鋼鐵工人、富含苯空氣的加油站服務(wù)員和交通中暴露于含碳、氮化合物的駕駛員）的工人，與低水平空氣污染的對(duì)照組相比，其Phe-mtRNA和12S rRNA的編碼區(qū)具有較高的甲基化水平，該編碼區(qū)的去甲基化若對(duì)于職業(yè)病分子水平的預(yù)防和控制具有良好的應(yīng)用前景12.對(duì)老年男性受試者進(jìn)行

10、12S和16S rRNA編碼區(qū)甲基化胞喀咤殘基的分析，發(fā)現(xiàn)12SrRNA甲基化水平隨年齡變化，隨著年齡增加而明顯下降。mt DNA的Cp G島高甲基化與癌癥、肌萎縮側(cè)索硬化（ALS）、糖尿病性視網(wǎng)膜病變以及機(jī)體環(huán)境毒物暴露反應(yīng)有關(guān)；唐氏綜合征,患者發(fā)現(xiàn) mt DNA的Cp G島呈低甲基化狀態(tài)13.mt DNA表觀遺傳產(chǎn)物作為一 種新的生物學(xué)標(biāo)志，用于相關(guān)疾病檢測(cè)。3、細(xì)胞核-線粒體表觀遺傳交叉串話線粒體作為一個(gè)信號(hào)傳導(dǎo)的細(xì)胞器，細(xì)胞核通過“順行調(diào)節(jié)”（信號(hào)從核到線粒體）促進(jìn)其生物合成并調(diào)節(jié)活性。同時(shí)，線粒體也可通過“逆行反應(yīng)&

11、rdquo;（信號(hào)從線粒體到細(xì)胞核）反向調(diào)控核基因的表達(dá)，經(jīng)重編程而參與修飾細(xì)胞的功能。細(xì)胞內(nèi)雙向的信息傳導(dǎo)稱為線-核交叉串話，組成穩(wěn)定而龐雜的信號(hào)網(wǎng)絡(luò)，以維持細(xì)胞內(nèi)動(dòng)態(tài)平衡14.3.1 順行調(diào)節(jié)細(xì)胞核編碼大多數(shù)線粒體蛋白并輸送到線粒體中執(zhí)行功能，通過檢測(cè)細(xì)胞代謝條件變化的多重感受器激活順行信號(hào)通路，并根據(jù)線粒體的生物能量和生物合成輸出，從而適應(yīng)細(xì)胞的不同需求；該過程需激活幾種核編碼的轉(zhuǎn)錄因子和共激活因子，誘導(dǎo)線粒體基因表達(dá)并調(diào)節(jié)線粒體蛋白質(zhì)組。由核DNA 編碼的聚合酶 γ （Pol-γ） 亞酶， 即Pol-γA,負(fù)責(zé) 線粒體復(fù)制和修

12、復(fù)，通過其第二外顯子內(nèi)Cp G島的DNA甲基化調(diào)節(jié)表達(dá)下調(diào)；Pol-γA表達(dá)與mt DNA拷貝數(shù)量成線性關(guān)系15.在哺乳類動(dòng)物中，氧化應(yīng)激影響過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子1α （ PGC1α）的穩(wěn)定性，可激活幾種核編碼轉(zhuǎn)錄因子 包括核呼吸因子 1 （NRF1）的轉(zhuǎn)錄。PGC1α和NRF1形 成復(fù)合物能上調(diào)線粒體轉(zhuǎn)錄因子（TFAM）和線粒體呼吸鏈復(fù)合體的多個(gè)組分轉(zhuǎn)錄，而 兩者表達(dá)均受到 DNA甲基化調(diào)節(jié)。胸背激酶 （TK2）在線粒體中參與脫氧核甘酸合成的補(bǔ)救途徑，在細(xì)胞核中能促進(jìn)維持細(xì)胞

13、n DNA完整性。擴(kuò)張型心肌病,患者心臟中 TK2基因的啟動(dòng)子區(qū)高甲基化而使蛋白 水平降低， 最終導(dǎo)致mt DNA耗盡16.核編碼miRNA涉及線粒體的外膜或基質(zhì)，在線-核表觀遺傳串話中起重要作用，miRNA的存在表明基因表達(dá)核 -線雙向調(diào)節(jié)的復(fù)雜性。很多由核編碼的miRNA在線粒體中參與調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄和細(xì)胞代謝 17.對(duì)mt DNA轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物分析和深度測(cè)序揭示線粒體基因組內(nèi)存 在編碼的miRNA18.若其與核對(duì)應(yīng)物類似地調(diào)節(jié)線粒體基因表達(dá)，則具有影響核基因表達(dá)的功能。DNA發(fā)生快速或動(dòng)態(tài)甲基化后與甲基-Cp G結(jié)合域蛋白（MBD ）進(jìn)行結(jié)合發(fā)揮作用，從而對(duì)人體細(xì)胞分化、增殖和分裂、正常發(fā)育、干細(xì)胞多

14、能性、基因表達(dá)和抑制以及癌癥發(fā)揮重要作用19;線粒體也參與其中，MBD家族是否也會(huì)進(jìn)入線粒體或作用于mt DNA,對(duì)線粒體的表觀遺傳調(diào)控機(jī)制研究具有重要意義。3.2 逆行反應(yīng)線粒體維持基因組 DNA的穩(wěn)定性， 是氧化磷酸化 （OXPHOS）的作用位點(diǎn)及眾多 代謝和信號(hào)通路的交叉點(diǎn)。線粒體的代謝反應(yīng)控制著某些關(guān)鍵信號(hào)分子以調(diào)節(jié)核基因的表 達(dá)，并可觸發(fā)各種逆行信號(hào)通路，且激活許多有利于線粒體穩(wěn)態(tài)恢復(fù)和促進(jìn)細(xì)胞存活的反應(yīng)過程。逆行反應(yīng)的標(biāo)志之一是能延長(zhǎng)細(xì)胞復(fù)制和壽命 組蛋白修飾：組蛋白修飾嚴(yán)格依賴細(xì)胞內(nèi)的能量狀態(tài)、線粒體功能及其中間產(chǎn)物的作用。組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶 （HATs） 和去乙酰

15、化酶（HDACs）的活性依賴 ATP水平和線粒體功能，ATP和乙酰Co A減少會(huì)降低NADH/NAD+還原當(dāng)量， 而mt DNA損傷會(huì)導(dǎo)致線粒體功能障礙， 降低組蛋白特定位點(diǎn)標(biāo)志物的乙?；?，乙酰Co A消耗可能增加DNA甲基化水平4.線粒體三羥酸循環(huán)對(duì)于組蛋白乙酰化調(diào)節(jié)非常重要。HDACs利用NAD+從底物的賴氨酸殘基移去乙酰基， 盡管去乙?；富钚詫?duì)細(xì)胞內(nèi)NAD+含量敏感， 但缺乏線粒體控制去乙?；傅淖C據(jù)而需要進(jìn)一步研究。組蛋白去甲基化酶 （HDMs ）包含Jumonji C （Jmj C） 結(jié)構(gòu)域的賴氨酸去甲基化酶 （JMJD）,可通過2-酮戊二酸 （2-OG）和Fe （n） 激活，

16、2-OG是TCA循環(huán)產(chǎn)物并 通過載體運(yùn)輸至細(xì)胞核，作為TET蛋白的底物促進(jìn) 5m C轉(zhuǎn)換，但琥珀酸和延胡索酸作為JMJD和TET酶的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑而促使 DNA維持高甲基化水平，在癌癥發(fā)展過程中是組蛋白和DNA的強(qiáng)誘導(dǎo)劑21.研究顯示組蛋白甲基化轉(zhuǎn)移酶（HMTs） 也能調(diào)節(jié)線粒體功能，如抑制賴氨酸去甲基化轉(zhuǎn)移酶SETD7/9,促進(jìn)線粒體生物合成并通過PGC1α和NFE2L2激活抗氧化反應(yīng) mtROS:OXPHOS副產(chǎn)物和 NADPH-氧化酶1 （Nox1 ） 產(chǎn)生活性氧簇（ROS） 并影響表觀遺傳學(xué)信號(hào)。適量的毒物刺激產(chǎn)生mtROS,能激活Tellp和Rad5

17、3P （哺乳動(dòng)物 DNA損傷反應(yīng)激酶ATM和Chk2同源物）,而Tellp和Rad53P的OXPHOS,使亞端粒異染色質(zhì) H3K36 的去甲基化酶 Rph1p失活，Rir3P結(jié)合增強(qiáng)， 導(dǎo)致端粒相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄沉默，參與對(duì)細(xì)胞壽命的調(diào)節(jié)23.過量ROS氧化應(yīng)激損傷線粒體功能，對(duì)mt DNA產(chǎn)生基因毒性；并導(dǎo)致不可逆氧化損傷和細(xì)胞死亡；線粒體基因組鄰近 ROS位點(diǎn)，無內(nèi)含子、保護(hù)性組蛋白及有限 DNA修復(fù)能力， 對(duì)ROS損傷尤為敏感。3.2.3線粒體解折疊蛋白反應(yīng)（UPRmt）:蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)有賴于其結(jié)構(gòu)的折疊與降解的平衡，UPRmt是逆行反應(yīng)的一種形式，有助于維持線粒體蛋白的穩(wěn)態(tài)。UPRmt是對(duì)蛋白毒

18、性應(yīng)激的保護(hù)性或適應(yīng)性反應(yīng)，可促進(jìn)線粒體伴侶蛋白和其他應(yīng)激反應(yīng)基因表達(dá)，并通過線粒體-核反饋信號(hào)恢復(fù)細(xì)胞器的蛋白質(zhì)內(nèi)穩(wěn)態(tài)24.由ROS引起的線粒體應(yīng)激反應(yīng)超過其最大緩沖能力時(shí)，未折疊、錯(cuò)誤折疊或未組裝的蛋白質(zhì)就會(huì)積累，最終導(dǎo)致線粒體及細(xì)胞的功能障礙。UPRmt在線粒體穩(wěn)態(tài)、氧化應(yīng)激反應(yīng)和線粒體自噬中充當(dāng)重要的調(diào)節(jié)者。與線蟲有關(guān) 的UPRmt信號(hào)傳導(dǎo)的線粒體應(yīng)激反應(yīng)顯示，當(dāng)線粒體電子傳遞鏈和其核糖體功能受到抑制時(shí)，UPRmt的特異性細(xì)胞器蛋白質(zhì)保護(hù)反應(yīng)激活，在線粒體應(yīng)激下，改變一系列蛋白的性質(zhì)使得壽命延長(zhǎng)，涉及H3K9和H3K27及其去甲基化酶的作用25.核編碼線粒體蛋白和線粒體編碼蛋白之間的比

19、例失衡，與UPRmt以及長(zhǎng)壽有關(guān)，輔酶I （NAD+） /去乙酰化酶1 （SIRT1） /UPRmt/超氧化物歧化酶（SOD,如H2O2） 信號(hào)通路與FOXO信號(hào)激活的壽命調(diào)控之間存在關(guān)聯(lián)。UPRmt與老年造血干細(xì)胞的再生能力有關(guān)， 激活先天免疫基因的表達(dá)，提示線粒體參與廣泛的先天免疫途徑，釋放誘導(dǎo)先天免疫和全身炎癥反應(yīng)的線粒體損傷相關(guān)分子模式（DAMPs ）信號(hào)26- 核基因組中mt DNA插入：mt DNA可轉(zhuǎn)移到真核細(xì)胞核基因組并插入生成核線粒體DNA拷貝（NUMT ） .NUMT在85個(gè)以上真核生物基因組中存在，比較常見， 在腫瘤細(xì)胞核基因組中 mt DNA整合的重要性

20、仍未知，但發(fā)現(xiàn)在結(jié)腸直腸癌中 NUMT增加， 提示體內(nèi)轉(zhuǎn)移 mt DNA轉(zhuǎn)移增加，NUMT可作為腫瘤發(fā)生相關(guān)的生物學(xué)標(biāo)志28.多能干細(xì)胞中 mt DNA片段轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核的過程是動(dòng)態(tài)和可逆的29.多能干細(xì)胞和胚胎干細(xì)胞在細(xì)胞核中含有高水平mt DNA,干細(xì)胞分化為體細(xì)胞時(shí)，基本將細(xì)胞核中mtDNA的數(shù)量降至與正常體細(xì)胞中觀察到的水平相似，這可能是mt DNA序列動(dòng)態(tài)調(diào)控多能干細(xì)胞染色體DNA的新機(jī)制。線粒體向細(xì)胞核提供必要的中間代謝產(chǎn)物，可調(diào)節(jié)和修飾表觀遺傳學(xué)標(biāo)志，參與細(xì)胞核DNA和染色質(zhì)的表觀遺傳反應(yīng)； 反過來線粒體也依賴細(xì)胞核促進(jìn)其大部分功能活性，包括mt DNA的表觀遺傳修飾，并參與調(diào)控核

21、基因的表達(dá)。兩者之間的交叉串話在機(jī)體代謝、 疾病以及衰老中有重大意義。4、mt DNA表觀遺傳學(xué)研究方法及展望mt DNA的表觀遺傳修飾形式，如mt DNA整體甲基化或特異位點(diǎn)的甲基化，可與氧化應(yīng)激、藥物及環(huán)境暴露之間發(fā)生聯(lián)合作用，從而導(dǎo)致相應(yīng)的生理和病理改變，其作用機(jī)制需要深入探究。應(yīng)用小樣本中分離純化得到的核酸，進(jìn)行整體基因組甲基化分析， 有助于研究線粒體堿基的甲基化，以期作為一個(gè)新的生物學(xué)標(biāo)志。具體包括：(1) Bisulfite法主要包括MSP和BSP,能分辨單個(gè)核酸堿基，可應(yīng)用于mt DNA甲基化位點(diǎn)的分析；(2)全基因組擴(kuò)增法聯(lián)合亞硫酸氫鹽測(cè)序(WGs B),通過使用Illumin

22、a基因組分析平臺(tái)，可用于小真核基因組分析。另外，有替代方法如與微陣列雜交，使用特異性抗體免疫沉淀變性DNA法富集甲基化區(qū)域；而液相色譜電噴霧離子化串聯(lián)質(zhì)譜(LC-ESI-MS/MS )可用于基因組和線粒體 DNA甲基化測(cè)定， 能提供5m C和5mh C清晰分離和特異性定量，沒有任何序列的限制。(3)納米孔測(cè)序，可直接對(duì)5m C測(cè)序，能夠不使用亞硫酸鹽處理進(jìn)行測(cè)序，將開啟高通量 DNA甲基化分析的新革命。對(duì) mt DNA進(jìn)行定量分析的甲基化技術(shù)方法是未來生命科學(xué)發(fā)展的重要方向。對(duì)于神經(jīng)退行性疾病或癌癥，若能建立其特異性 mt DNA甲基化譜，發(fā)現(xiàn)其特異性的線粒體表觀遺傳修飾生物學(xué)標(biāo)志，對(duì)于做好基

23、因水平的源頭預(yù)防，具有重要意義。若能研發(fā)出特異性靶向修飾mt DNMT和TETs等酶活性的藥物，選擇性穿透線粒體生物膜， 進(jìn)行人為干預(yù)mt DNA甲基化，將具有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值。在新興的線粒體癌癥治療策略 中，涉及癌癥免疫治療和CRISPR-Cas9系統(tǒng)基因治療30.此外，可從線粒體酶活性方面研究mt DNA甲基化的作用， 如mt DNMT1和TETs酶活性的變化，在調(diào)節(jié)哺乳動(dòng)物 mt DNA甲基化和羥甲基化發(fā)揮關(guān)鍵作用；以及 mt DNA表觀遺傳調(diào)控可能參與的信號(hào)通路機(jī)制；了解線粒體表觀遺傳修飾產(chǎn)物作用；揭示線粒體表觀遺傳酶在正常生理和病理?xiàng)l件下的調(diào)節(jié)和分布機(jī)制；并深入研究核線交叉串話的代

24、謝反應(yīng)及其機(jī)制；這將有助于深度理解線粒體表觀遺傳學(xué)修飾機(jī)制對(duì)生命進(jìn)行的精細(xì)調(diào)控，發(fā)現(xiàn)線粒體與更多細(xì)胞器之間的表遺傳交叉串話也是重要的發(fā)展方向。參考文獻(xiàn)1Manev H, Dzitoyeva S.Progress in mitochondrial epigeneticsJ.Biomol Concepts, 2013, 4 (4):381-389.2Wallace DC, Fan W.Energetics, epigenetics, mitochondrial geneticsJ.Mitochondrion, 2010,10 (1) :12-31.3Vanyushin BF, Kiryanov G

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