注射劑的投料順序研究

1、注射劑的投料順序研究1. 范圍 1.1 注射劑的投料順序指的是產(chǎn)品配液工序時(shí)，原料和各種輔料在溶劑中的投入順序。1.2 對于有的品種而言，投料順序?qū)τ诋a(chǎn)品質(zhì)量并無明顯的影響，但更多時(shí)候，不當(dāng)?shù)耐读享樞驎?huì)增加產(chǎn)品質(zhì)量的風(fēng)險(xiǎn)，甚至直接導(dǎo)致配液工序無法完成。1.3 在大生產(chǎn)時(shí)，藥液的配制時(shí)間遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過實(shí)驗(yàn)室，藥液攪拌循環(huán)的強(qiáng)度也大大超過實(shí)驗(yàn)室，因放大效應(yīng)會(huì)使得不當(dāng)?shù)耐读享樞蝻@現(xiàn)出更明顯的效果。因此在小試階段， 就應(yīng)該刻意模擬大生產(chǎn)可能出現(xiàn)的情況，有目的地進(jìn)行投料順序研究。2. 內(nèi)容 注射劑中的輔料多種多樣，下文根據(jù)不同種類輔料的作用進(jìn)行分析，對不同輔料和原料的投料順序及研究方式提出建議。來2.1 強(qiáng)酸

2、強(qiáng)堿（pH 值調(diào)節(jié)劑）強(qiáng)酸強(qiáng)堿與原料的加入順序主要考慮兩方面的因素，一是原料的溶解度是否受pH 值影響， 二是原料水溶液的穩(wěn)定性是否受pH 值影響。在原料的溶解度和穩(wěn)定性均不受pH值影響的情況下，優(yōu)先選擇先加入原料藥，再加入強(qiáng)酸強(qiáng)堿進(jìn)行pH值調(diào)節(jié)。 這樣可以避免先投強(qiáng)酸強(qiáng)堿用量不準(zhǔn)導(dǎo)致需要補(bǔ)加或是加過需要回調(diào)的情況出現(xiàn)。反之則需要先加入pH 值調(diào)節(jié)劑。如左氧氟沙星注射液，將 pH 值調(diào)至 6.8 以下， 溶解度增加至原來的10 倍以上；又如鹽酸消旋山莨菪堿注射液，原料水溶液呈堿性，而且其堿性水溶液在室溫條件下就會(huì)迅速水解，因此需要將原料藥溶解至鹽酸溶液中。先投 pH 值調(diào)節(jié)劑的工藝，可以考慮將

3、加入量設(shè)計(jì)為處方量的80%-90% ，防止出現(xiàn)調(diào)過需要回調(diào)的情況。特別是某些產(chǎn)品是嚴(yán)禁 回調(diào) pH 值的，如氟尿嘧啶注射液，更是如此。2.2 緩沖劑 緩沖劑一般都是無機(jī)鹽，如磷酸鹽、枸櫞酸鹽等。處方中含有緩沖劑的產(chǎn)品一般都是原料水溶液易水解或?qū)H 值非常敏感，需要將緩沖劑先行加入溶解。加料順序試驗(yàn)時(shí)，可以考慮設(shè)計(jì)將原料先溶解， 在較高溫度下放置2 小時(shí)后 （模擬生產(chǎn)最差條件）加入緩沖劑； 同時(shí)對比先加緩沖劑，后加原料溶解后在較高溫度下放置2 小時(shí)，兩者樣品分別進(jìn)行檢測對比。2.3 滲透壓調(diào)節(jié)劑一般為氯化鈉或葡萄糖。單純的滲透壓調(diào)節(jié)劑在何時(shí)投料在絕大多數(shù)情況下對產(chǎn)品質(zhì)量無影響，一般都是先與原料

4、投入。但在原料是鹽酸鹽的情況下，先行加入氯化鈉會(huì)引發(fā)同離子效應(yīng)，導(dǎo)致原料溶解度大大降低，原料溶解速度變慢，甚至不能溶解。如鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液，就必須先將鹽酸莫西沙星溶解，再加氯化鈉溶液。當(dāng)然對于溶解度極高的原料，如鹽酸利多卡因，同離子效應(yīng)可以忽略不計(jì)，投料順序設(shè)計(jì)相對隨意。2.4 抗氧劑 注射劑中加入適量的抗氧劑保護(hù)主藥不被氧化或減少主藥的氧化速度。常見的抗氧劑如亞硫酸鹽、維生素 C、鹽酸半胱氨酸等。 處方中含有抗氧劑說明原料水溶液易被氧化，投料時(shí)應(yīng)先行加入抗氧劑。 應(yīng)注意抗氧劑本身性質(zhì)極不穩(wěn)定，如果在配液過程中含量有較大的消耗，含量較低后其抗氧作用會(huì)被削弱。因此投抗氧劑時(shí)尚需注意選擇對

5、其穩(wěn)定的溫度和pH 值， 并監(jiān)控其投料后的含量變化情況。2.5 有機(jī)溶劑 常見的有乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇等。這些溶劑與水結(jié)合，形成潛溶劑，增加藥物的溶解度。這類品種原料藥不能單獨(dú)在水中溶解，即使在形成的混合溶劑中溶解也比較困難，一般是采用原料在有機(jī)溶劑中溶解后再加水至全量的方式。設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)時(shí)可分別測定原料在水中、有機(jī)溶劑中、以及混合溶劑中的溶解度，為確定投料順序提供依據(jù)。2.6 增溶劑、 助溶劑 增溶劑是指藥物由于表面活性劑形成膠團(tuán)后，使在溶劑中溶解度增大的表面活性劑，如吐溫80 等。助溶劑是指為增加難溶藥物的溶解度而加入的第二種物質(zhì)，使難溶性藥物在某一溶劑（多為水）中溶解度增大的試劑。增

6、溶劑和助溶劑，也應(yīng)在原料前投入。2.7 局麻劑 常見的為苯甲醇、三氯叔丁醇等。這類物質(zhì)一般在用于肌肉注射的產(chǎn)品中使用，降低臨床使用時(shí)患者的疼痛感。這類輔料的特點(diǎn)是僅在臨床中起效，在處方中起不到任何化學(xué)作用，反而會(huì)因醇羥基易被氧化的特性需要加以保護(hù)。如原料藥需要高溫溶解，可在原料水溶液降溫后加入這類輔料；如產(chǎn)品需要充氮和加入抗氧劑，則需要在這些操作結(jié)束后加入。2.8 氮?dú)?氮?dú)庑柙诔⑸溆盟獾乃性o料投入前預(yù)先在配液罐中充入。實(shí)驗(yàn)室中，可在不充氮?dú)獾那闆r下延長配液時(shí)間，對關(guān)鍵質(zhì)量屬性進(jìn)行檢測，以確認(rèn)氮?dú)獾淖饔?。總之?注射劑中的輔料基本可以分為兩大類，一是在處方中對原料藥起到起到抗氧、助溶、調(diào)節(jié)pH 值等化學(xué)作用；二是在對原料藥并無作用，但在臨床中起到調(diào)節(jié)等滲、局麻等藥理作用。對于前者，原則上應(yīng)在原料藥之前投入，發(fā)揮其最大效力；對于后者，應(yīng)根據(jù)其輔料 性質(zhì)選擇其投