阿帕替尼用概述及不良反應防治

1、阿帕替尼(阿帕替尼在結(jié)直腸癌中的期臨床試驗目前已完成，但未見相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表。目前尚無阿帕替尼與化療、放療、免疫治療及其他抗腫瘤療法聯(lián)合應用方面大型的研究結(jié)果報道。本研究相信未來會有更多關(guān)于阿帕替尼在治療腫瘤甚至某些非腫瘤性疾病方面的研究成果綜上所述，阿帕替尼是一種有前途的口服小分子抗腫瘤新藥，研究已證實該藥安全性良好，不良反應可控，且該藥的臨床研究已顯示出其在胃癌、乳腺癌等腫瘤中可觀的療效及生存獲益)1.適應證 阿帕替尼適用于晚期胃癌或胃食管結(jié)合部腺 癌患者三線及三線以上治療，且患者接受阿帕替尼 治療時一般狀況良好推薦劑量用法 阿帕替尼850 mg qd， 口服， 餐后半小時以溫 開水送服2

2、.注意事項：對于體力狀態(tài) 評分ECOG2、 四線化療以后、 胃部原發(fā)癌灶沒有 切除、 骨髓功能儲備差、 年老體弱或瘦小的女性患 者， 為了確保患者的安全性和提高依從性， 可以適 當降低起始劑量， 先從500 mg qd開始服藥， 服用 12周后再酌情增加劑量3.作用機制阿帕替尼是一種新型口服小分子抗血管生成制劑，可高度選擇性地結(jié)合并抑制血管內(nèi)皮細胞生長因子受體-2（vascular endothelial growth factor receptor 2， VEGFR-2）， 從而抑制腫瘤血管生成,抑制腫瘤生長,競爭性結(jié)合該受體胞內(nèi)酪氨酸ATP結(jié)合位點，高度選擇性地抑制VEGFR-2酪氨酸激酶

3、活性，阻斷血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)結(jié)合后的信號傳導,從而強效抑制腫瘤血管生成。VEGFR-2主要表達于內(nèi)皮細胞，在調(diào)節(jié)細胞有絲分裂、血管生成及增強VEGF的彌散中起重要作用。因此，VEGFR-2被認為與腫瘤血管生成關(guān)系最為密切 .VEGFR-2當被VEGF激活后，其羧基末尾及激酶插入?yún)^(qū)域發(fā)生自動磷酸化，從而引發(fā)一系列信號轉(zhuǎn)導級聯(lián)反應以及隨后的細胞增殖、 遷移、 彌漫及內(nèi)皮細胞存活效應。阿帕替尼通過與VEGFR-2結(jié)合，來競爭性抑制VEGF與VEGFR-2結(jié)合及后來的VEGFR-2自動磷酸化，從而發(fā)揮強有力的抗腫瘤作用.推薦 阿帕替尼期臨床研究的劑量為850 mg qd4.常見的不良事件（A

4、E）包括血液系統(tǒng)（白細胞減少、中性粒細胞減少、 血小板下降）和非血液系統(tǒng)（高血壓、蛋白尿、手足皮膚反應、乏力、 食欲減退和腹瀉）。多數(shù)不良反應均可通過暫停給藥、劑量下調(diào)及對癥處理實現(xiàn)控制和逆轉(zhuǎn).4.1一般不良反應乏力 乏力常常與腫瘤的疾病本身以及腫瘤的治療相關(guān)注意監(jiān)測嚴重乏力的出現(xiàn) 對于12級乏力，無需劑量調(diào)整； 而34級乏力則需進行積極對癥處理和劑量調(diào)整 若無黃疸、血栓及妊娠等情況，可以使用孕酮類藥物(如甲地孕酮)以及多種維生素，有助于減輕乏力，改善體力狀況 需要提醒的是患者的乏力也 可能是繼發(fā)于甲狀腺功能減退、抑郁、貧血或疼痛等原因，應予鑒別診斷和相應處理 腹瀉 阿帕替尼/ 期臨床研究中，

5、腹瀉的發(fā)生率為10.31%， 其中34級腹瀉發(fā)生率為1.35% 腹瀉影響患者的消化功能和水電平衡，還可能影響 藥物的吸收，宜盡早治療 通常腹瀉發(fā)生比較早， 服藥后數(shù)日即可發(fā)生 對于12級腹瀉，一般無需調(diào)整阿帕替尼的劑量，可以建議患者：調(diào)節(jié)飲食及習慣，囑多飲水和進食清淡 易消化、富含維生素的食物，去除有關(guān)誘因或相關(guān)因素，包括避免攝入可導瀉的飲食(如油膩、辛辣食物和咖啡等)或服用胃腸動力藥和大便軟化劑，增加纖維素攝入和應用 微生態(tài)藥物(如雙歧桿菌三聯(lián)活菌散)等； 其中2級腹瀉時，可以酌情給予洛哌丁胺、復方地芬諾酯(苯 乙哌啶)、胃腸道黏膜保護劑(如八面蒙脫石散)及黃連素等治療。4.2特別關(guān)注的不良

6、反應 高血壓發(fā)生情況 高血壓是抗血管生成抑制劑，特別是VEGF/ VEGFR抑制劑最常見的不良反應之一，可以引起繼發(fā)性高血壓或使原有的高血壓病情加重 阿帕替尼/期臨床研究中，高血壓的發(fā)生率為36.32%， 其中3級高血壓發(fā)生率為5.38%，未見4級血壓升高 原有高血壓病患者血壓控制不佳(>150/ 100mmHg)， 或有高血壓合并血栓病史， 需要長期服用抗凝藥物的患者應該慎用阿帕替尼 血壓升高大多出現(xiàn)在阿帕替尼服藥后2周左右，多數(shù)為輕至中度增高，一般通過應用降壓藥可使血壓得到良好控制 抗血管生成抑制劑導致高血壓的具體機制尚不明確 內(nèi)皮細胞/血小板分泌NO/PGI2下降、血管密度異常(小

7、血管及毛細血管)、血管僵硬、內(nèi)皮素功能紊亂等因素都可能導致高血壓 此外，晚期腫瘤患者承擔的心理、精神壓力增加，可以導致交感神經(jīng)活性亢進、血漿兒茶酚胺濃度增高及小動脈收縮等，也往往是發(fā)生高血壓的不良因素，因此還需要注意心理疏導防治建議 美國國立癌癥研究所(NCI)心血管毒性小組推薦，在使用VEGF/ VEGFR抑制劑治療開始前，應當明確患者的基線血壓；在治療過程中，保持血壓穩(wěn)定和盡可能<140/ 90mmHg血壓監(jiān)測應當從用藥前就開始，貫穿于整個治療過程，尤其是治療初期的2周內(nèi)，要求進行每日監(jiān)測 因此， 對于原有高血壓病的患者， 在給予阿帕替尼前， 必須遵循個體化的原則應用降壓藥，預先使血

8、壓得以良好控制(<140/ 90mmHg)；但是對于血壓正常的患者，不推薦預防性降壓治療 應充分告知患者，當血壓>140/90mmHg或出現(xiàn)與血壓升高相關(guān)的癥狀時(如明顯頭痛、 頭暈、 視覺障礙等)，立即聯(lián)系經(jīng)治醫(yī)師，獲得指導 降壓藥物的選擇，建議遵循中國高血壓防治指南2010，并且參考患者的心血管事件風險而酌定 對于合并有蛋白尿的患者，一般推薦使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)及血管緊張素受體拮 抗劑(ARB) 在藥物選擇時需要提醒注意的是，阿帕替尼主要由肝臟CYP3A4酶進行代謝，非二氫吡啶類鈣通道阻滯劑(如維拉帕米和地爾硫卓)能夠 抑制CYP3A4系統(tǒng)，因此不建議采用該類

9、藥物控制血壓 如果發(fā)生34級血壓升高，應在心血管專科醫(yī)師的指導下， 積極進行降壓治療， 嚴密觀察和或調(diào)整阿帕替尼劑量；如果高血壓仍持續(xù)控制不力，建議停藥 對于高血壓危象的患者，必須立即和永久停藥蛋白尿發(fā)生情況 在阿帕替尼的/期臨床研究中,蛋白尿的發(fā)生率為44.36%，其中3級蛋白尿發(fā)生率為1.79% 蛋白尿一般在阿帕替尼服藥后3周左右發(fā)生，通常無癥狀，系可逆性的，可以通過暫停給藥或劑量下調(diào)而緩解，無嚴重的腎臟損傷發(fā)生，一般不需特殊處理 多篇文獻報道其他抗血管生成抑制劑類藥物也有增加蛋白尿的風險對于具有潛在的腎功能疾病，腎切除手術(shù)后，既往有高血壓病、腎臟疾病以及糖尿病病史的患者，需要慎用阿帕替尼

10、和嚴密觀察隨訪 已有研究表明VEGF/VEGFR信號轉(zhuǎn)導通路與腎小球內(nèi)皮細胞的正常結(jié)構(gòu)和功能，特別是與血管通透性的調(diào)節(jié)密切相關(guān)VEGF/VEGF信號轉(zhuǎn)導抑制劑可能破壞腎小球內(nèi)皮細胞和上皮細胞(足細胞)，導致腎小球濾過膜通透性增高，使腎小球濾液中的蛋白質(zhì)增多，超過腎小管重吸收能力和/或?qū)е履I小管上皮細胞內(nèi)所含的蛋白水解酶丟失,繼而引起腎小管功能障礙，吸收能力降低，導致了腎性蛋白尿 防治建議 目前尚無阿帕替尼是否影響腎功能的確切數(shù)據(jù)對于腎功能不全的患者，服用阿帕替尼時需要謹慎和密切監(jiān)測，特別是腎功能不全3期或以上患者應慎用(建議定期檢查患者的尿常規(guī)，動態(tài)監(jiān)測血壓、腎功能和蛋白尿情況，在最初2個月內(nèi)

11、每2周檢查1次尿常規(guī)和/或24小時尿蛋白定量，之后每4周檢查1次，發(fā)生蛋白尿時要及時就醫(yī)如果發(fā)生>2級的蛋白尿，建議暫停阿帕替尼用藥，等待恢復正常 如果恢復用藥后再次出現(xiàn)>2級的蛋白尿，可以下調(diào)1個劑量單元后繼續(xù)阿 帕替尼用藥；如果蛋白尿仍然持續(xù)存在和加重，則建議停藥(表1) 一旦出現(xiàn)腎功能損傷或者腎病綜合征，必須立即停藥，并且積極進行支持對癥治療對于抗血管生成抑制劑誘發(fā)的蛋白尿，目前尚無明確的治療方法，但是基于ACEI及ARB類藥物可以降低腎小管內(nèi)壓力， 進而減輕蛋白尿 同時降低可能的心臟不良事件，可以酌情使用手足皮膚反應是抗腫瘤分子靶向藥物在臨床上最常見的皮膚毒性之一，主要表現(xiàn)

12、為手足的麻木感、 燒灼感、 紅斑腫脹、皮膚變硬、 起皰、 皸裂以及脫屑，具有手指或足趾彎曲部位皮膚角化的特征，通常為雙側(cè)性，癥狀常常同時或接連發(fā)生，主要發(fā)生在手掌和足底，受力區(qū)往往癥狀更為顯著。重癥者發(fā)生皮膚紅腫、 剝脫或HFS的發(fā)生 機制尚不清晰，可能與阻斷VEGF /VEGF通路損害了真皮的血管及其修復過程，導致過量的藥物殘留在皮膚組織中發(fā)生毒性有關(guān),因此，阿帕替尼引起的 HFS 往往與用藥的教育患者在服用阿帕替尼期間應該避免手掌和足底的機械性損傷和摩擦，例如穿著寬松透氣的鞋子、 柔軟的全棉手套和線襪，使用凝膠鞋墊，避免壓力式劇烈運動。手足都應避免接觸高熱和直接日曬，使用保濕、含有羊毛脂或

13、尿素成分的護膚品來保護皮膚; 避免進食辛辣、刺激性食物如果發(fā)生中度的 HFS，可以采取一些必要的支持對癥治療，包括加強皮膚護理， 保持皮膚清潔濕潤，避免繼發(fā)感染、壓力或摩擦，使用溫和的潤膚霜或潤滑劑; 可局部外用去角質(zhì)化的藥物，如含尿素軟膏或尿素霜、 5% 水楊酸制劑和皮質(zhì)類固醇成分的乳液或潤滑劑等,必要時采取硫酸鎂溶于溫水中，浸泡患處皮膚; 局部使用抗真菌或抗生素治療;適當服用 B 族維生素( B1、 B6 和核黃素) 以及塞來昔布等。如果有過度角化，足部皮膚持續(xù)增厚或起繭，可請足療師幫助修剪治療，防止繼續(xù)加重; 且足療后立即使用保濕軟膏。在整個治療過程中，一般來講隨著時間的延長，HFS會逐

14、漸減輕如果連續(xù)出現(xiàn) 3 次 2級的 HFS 且有加重趨勢者，建議暫停用藥，等待恢復正?；?1級后再恢復用藥; 如果HFS不再發(fā)生，可以考慮逐步增加阿帕替尼的劑量，直至標準劑量。如果恢復用藥后又再次出現(xiàn) 2級的 HFS，宜下調(diào) 1 個劑量單元后繼續(xù)用藥(表1) ; 如果 3 級 HFS 仍持續(xù)存在或加重，則建議永久終止阿帕替尼用藥。出血發(fā)生情況 在阿帕替尼治療晚期胃癌的/ 期臨床研究中，試驗組和對照組中消化道出血的 發(fā)生率分別為2.24%和3.60%， 沒有明顯差異， 其中3、 4級消化道出血的發(fā)生率分別為 1.35%和 2.88%； 而大便潛血的發(fā)生率分別為 8.97%和 7.91%， 一般在

15、服藥后第1周期內(nèi)發(fā)生 因此，尚未發(fā)現(xiàn)阿帕替尼能夠明顯增加出血傾向，但是根據(jù) 阿帕替尼的作用機制以及其他抗血管生成藥物的應用經(jīng)驗，必須高度關(guān)注臨床上可能存在的出血風險；特別是正在接受溶栓或抗凝治療的患者需要慎用 抗血管生成藥物容易引起出血的機制尚不清楚 一般認為VEGF具有刺激血管內(nèi)皮細胞增殖的作用，可以促進內(nèi)皮細胞存活和維持血管的完整性，以保證凝血功能的正常調(diào)節(jié)作用；而抑制VEGF/ VEGFR轉(zhuǎn)導通路，可以降低血管內(nèi)皮細胞的再生能力，使基質(zhì)下的促凝血磷脂暴露和引起血小板功能障礙，從而導致出血或血栓形成防治建議 對于具有高出血風險的患者， 應該慎用阿帕替尼，包括： (1)胃部存在活動性消化潰瘍

16、病灶，且大便潛血(+)者；(2)對于大便潛血 (+)，且原發(fā)性胃腫瘤病灶未能進行手術(shù)切除的，建議進行胃鏡檢查，若為潰瘍型胃癌 且經(jīng)治醫(yī)師認為有可能引起瘤灶出血者； (3)3個月內(nèi)有黑便和 /或嘔血病史者； (4)凝血功能異常，具有出血傾向者 同時，在阿帕替尼用藥期間應嚴密監(jiān)測凝血酶原時間(PT)和國際標準化比率(INR)，關(guān)注患者是否發(fā)生出血傾向及其有關(guān)癥狀；一旦出現(xiàn)嚴重異常(34級)，建議停藥如果發(fā)生上消化道大出血， 必須立即停用阿帕替尼，并且按照臨床常規(guī)積極治療出血 另外，盡管缺乏數(shù)據(jù)，對于曾經(jīng)發(fā)生動脈血栓、心肌梗死、心臟驟停、腦血管意外以及胃腸道穿孔病史的患者，目前不推薦服用阿帕替尼；如果在服 用阿帕替尼過程中需要進行某種手術(shù)，應在預定手術(shù)前中斷用藥直至傷口完全愈合5藥物相互作用：阿