教案藥理藥理學(xué)

1、第七章第七章 抗膽堿酯酶藥和膽堿抗膽堿酯酶藥和膽堿酯酶復(fù)活藥酯酶復(fù)活藥 ACh在在AChE作用下水解過程作用下水解過程 抗膽堿酯酶藥能抑制抗膽堿酯酶藥能抑制AChE，使膽堿能神經(jīng)末梢釋放的，使膽堿能神經(jīng)末梢釋放的ACh不能水解而大不能水解而大量堆積，表現(xiàn)出量堆積，表現(xiàn)出M和和N樣作用。樣作用。根據(jù)抗膽堿酯酶藥與根據(jù)抗膽堿酯酶藥與AChE結(jié)合后水解速度的快慢，可將其分為兩類：結(jié)合后水解速度的快慢，可將其分為兩類： 可逆性抗膽堿酯酶藥，如新斯的明和毒扁豆堿；可逆性抗膽堿酯酶藥，如新斯的明和毒扁豆堿； 難逆性抗膽堿酯酶藥，如有機(jī)磷酸酯類。難逆性抗膽堿酯酶藥，如有機(jī)磷酸酯類。新斯的明新斯的明 （neo

2、stigmine)又稱普洛斯的明又稱普洛斯的明(prostigmine)，是人工合成的二甲胺基甲酸酯類化，是人工合成的二甲胺基甲酸酯類化合物。本品脂溶性低，口服吸收少而不規(guī)則。不易透過血腦屏障，合物。本品脂溶性低，口服吸收少而不規(guī)則。不易透過血腦屏障，故無明顯中樞作用。溶液滴眼時(shí)，不易透過角膜進(jìn)入前房，故其對(duì)故無明顯中樞作用。溶液滴眼時(shí)，不易透過角膜進(jìn)入前房，故其對(duì)眼的作用較弱。眼的作用較弱。藥理作用與特點(diǎn)藥理作用與特點(diǎn)臨床應(yīng)用：臨床應(yīng)用：重癥肌無力重癥肌無力術(shù)后腹氣脹、尿潴留術(shù)后腹氣脹、尿潴留肌松藥（非去極化型）過量中毒解救肌松藥（非去極化型）過量中毒解救阿托品中毒解救（對(duì)中樞癥狀無效）阿托

3、品中毒解救（對(duì)中樞癥狀無效）不良反應(yīng)：不良反應(yīng)：過量可產(chǎn)生惡心、嘔吐、腹痛、心動(dòng)過速、肌肉顫動(dòng)和過量可產(chǎn)生惡心、嘔吐、腹痛、心動(dòng)過速、肌肉顫動(dòng)和“膽堿能危象膽堿能危象”等，其中等，其中M樣作用可用阿托品對(duì)抗。禁用樣作用可用阿托品對(duì)抗。禁用于機(jī)械性腸梗阻、尿路梗阻和支氣管哮喘息者。于機(jī)械性腸梗阻、尿路梗阻和支氣管哮喘息者。毒扁豆堿毒扁豆堿 （physostigmine)叔胺類可通過叔胺類可通過BBB季胺類不能通過季胺類不能通過BBBNNOCN HC H3C H3C H3OC H3Physostigmine(H3C )3NOCNC H3C H3O+Neostigmine又稱依色林，是從西非洲產(chǎn)毒扁

4、豆種又稱依色林，是從西非洲產(chǎn)毒扁豆種子中提得的一種生物堿，已能人工合子中提得的一種生物堿，已能人工合成。脂溶性較高，口服、注射和粘膜成。脂溶性較高，口服、注射和粘膜給藥均易吸收，也易透過血腦屏障進(jìn)給藥均易吸收，也易透過血腦屏障進(jìn)人中樞神經(jīng)系統(tǒng)。人中樞神經(jīng)系統(tǒng)。毒扁豆堿毒扁豆堿 （physostigmine)臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用 主要主要 外用于青光眼（外用于青光眼（0.25%滴眼液）滴眼液） 毒扁豆堿滴眼后易透過角膜，能縮小瞳孔，降低眼內(nèi)毒扁豆堿滴眼后易透過角膜，能縮小瞳孔，降低眼內(nèi) 壓，收縮睫狀肌而引起調(diào)節(jié)痙攣等。現(xiàn)主要局部用于壓，收縮睫狀肌而引起調(diào)節(jié)痙攣等?，F(xiàn)主要局部用于 治療青光眼。本品毒性

5、較大，滴眼時(shí)應(yīng)壓迫內(nèi)眥，避治療青光眼。本品毒性較大，滴眼時(shí)應(yīng)壓迫內(nèi)眥，避 免藥液經(jīng)鼻淚管流人鼻腔，因大量吸收而引起中毒。免藥液經(jīng)鼻淚管流人鼻腔，因大量吸收而引起中毒。藥理作用藥理作用 可逆性抑制可逆性抑制AChE，間接擬，間接擬ACh作用（作用（N， M 樣作用）樣作用） 對(duì)腺體分泌、心臟、胃腸道、膀胱平滑肌對(duì)腺體分泌、心臟、胃腸道、膀胱平滑肌 及骨骼肌作用明顯及骨骼肌作用明顯有機(jī)磷酸酯類中毒及膽堿酯酶復(fù)活藥有機(jī)磷酸酯類中毒及膽堿酯酶復(fù)活藥有機(jī)磷酸酯類有機(jī)磷酸酯類 (organophosphates)PFOOC HH3CH3CO C HC H3C H3DFP農(nóng)用殺蟲劑：甲拌磷農(nóng)用殺蟲劑：甲拌磷

6、(3911)、內(nèi)吸磷、內(nèi)吸磷(1059)、對(duì)、對(duì)硫磷硫磷(1605)、 DDVP（敵敵畏）、樂果、敵百（敵敵畏）、樂果、敵百蟲、蟲、DFP（異氟磷）等。（異氟磷）等。戰(zhàn)爭(zhēng)毒氣：戰(zhàn)爭(zhēng)毒氣：Sarin, Tabun 等等本類化合物毒理為不可逆抑制本類化合物毒理為不可逆抑制ChE中毒途徑：中毒途徑：有機(jī)磷酸酯類可通過皮膚、呼吸道及消化道吸收。有機(jī)磷酸酯類可通過皮膚、呼吸道及消化道吸收。 中毒機(jī)制：中毒機(jī)制： 有機(jī)磷酸酯類化合物分子中的磷原子以共價(jià)鍵與膽堿酯有機(jī)磷酸酯類化合物分子中的磷原子以共價(jià)鍵與膽堿酯酶酯解部位絲氨酸上的羥基相結(jié)合后，生成難以水解的磷?；憠A酯酶酯解部位絲氨酸上的羥基相結(jié)合后，生成

7、難以水解的磷?；憠A酯酶，結(jié)果使酶，結(jié)果使AChE失去水解失去水解ACh的能力，導(dǎo)致的能力，導(dǎo)致ACh在體內(nèi)堆積，引起一在體內(nèi)堆積，引起一系列中毒癥狀。如未及早應(yīng)用膽堿酯酶復(fù)活藥，在數(shù)分鐘或數(shù)小時(shí)內(nèi)，系列中毒癥狀。如未及早應(yīng)用膽堿酯酶復(fù)活藥，在數(shù)分鐘或數(shù)小時(shí)內(nèi)，磷?；憠A酯酶即發(fā)生磷酰化膽堿酯酶即發(fā)生“老化老化”，并因此對(duì)膽堿酯酶復(fù)活藥產(chǎn)生了抵，并因此對(duì)膽堿酯酶復(fù)活藥產(chǎn)生了抵抗力。抗力?！袄匣匣笨赡苁怯捎诹柞；憠A酯酶的磷?；鶊F(tuán)上的一個(gè)烷可能是由于磷?；憠A酯酶的磷?；鶊F(tuán)上的一個(gè)烷基或烷氧基斷裂，生成更加穩(wěn)定的單烷基磷酰化膽堿酯酶或單烷氧基基或烷氧基斷裂，生成更加穩(wěn)定的單烷基磷?；憠A

8、酯酶或單烷氧基磷酰化膽堿酯酶。此時(shí)，即使再用膽堿酯酶復(fù)活藥，也不能恢復(fù)酶活磷?；憠A酯酶。此時(shí)，即使再用膽堿酯酶復(fù)活藥，也不能恢復(fù)酶活性。須待新生的性。須待新生的AChE出現(xiàn)，方能恢復(fù)水解出現(xiàn)，方能恢復(fù)水解ACh的能力。因此，一旦的能力。因此，一旦發(fā)生中毒，應(yīng)及早搶救。發(fā)生中毒，應(yīng)及早搶救。中毒機(jī)制及表現(xiàn)中毒機(jī)制及表現(xiàn)中毒表現(xiàn)：中毒表現(xiàn)：為為M樣作用、樣作用、N樣作用和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中毒反應(yīng)。樣作用和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中毒反應(yīng)。輕度中毒者輕度中毒者 以以M樣表現(xiàn)為主：樣表現(xiàn)為主： 心臟抑制，血管擴(kuò)張；心臟抑制，血管擴(kuò)張； 胃腸道、呼吸道平滑肌收縮胃腸道、呼吸道平滑肌收縮（惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉，胸悶、

9、氣短、呼吸困難），（惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉，胸悶、氣短、呼吸困難）， 膀胱括約肌松弛（小便失禁）；膀胱括約肌松弛（小便失禁）； 虹膜括約肌及睫狀肌收縮（瞳孔縮小、視力模糊、眼痛）；虹膜括約肌及睫狀肌收縮（瞳孔縮小、視力模糊、眼痛）； 腺體分泌增加（流涎、流淚、腺體分泌增加（流涎、流淚、流涕、出汗或大汗淋漓、呼吸道分泌物增加、肺部濕啰音）。流涕、出汗或大汗淋漓、呼吸道分泌物增加、肺部濕啰音）。 中度中毒者中度中毒者可同時(shí)出現(xiàn)可同時(shí)出現(xiàn)M樣和樣和N樣表現(xiàn)：樣表現(xiàn)： M樣作用：同上樣作用：同上 N樣作用樣作用: 激動(dòng)骨骼肌激動(dòng)骨骼肌N2受體受體: 肌肉震顫、抽搐、嚴(yán)重者肌無力甚至麻痹肌肉震顫、抽搐、

10、嚴(yán)重者肌無力甚至麻痹; 激動(dòng)神經(jīng)節(jié)激動(dòng)神經(jīng)節(jié)N1受體受體: 心動(dòng)過速、血壓升高心動(dòng)過速、血壓升高. 重度中毒者重度中毒者除除M樣和樣和N樣表現(xiàn)外，還出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀樣表現(xiàn)外，還出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀:除除M樣及樣及N樣表現(xiàn)外樣表現(xiàn)外, 還因先激動(dòng)后阻斷中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的膽堿還因先激動(dòng)后阻斷中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的膽堿 受體受體(主要是主要是M受體受體)而引起而引起不安、頭痛、頭暈、昏迷、窒息、血壓降低。中毒致死的主要原因是呼吸道阻塞不安、頭痛、頭暈、昏迷、窒息、血壓降低。中毒致死的主要原因是呼吸道阻塞(支氣管平支氣管平滑肌痙攣和呼吸道腺體分泌增多致滑肌痙攣和呼吸道腺體分泌增多致)、肺水腫和呼吸肌麻痹等

11、。、肺水腫和呼吸肌麻痹等。急性中毒表現(xiàn)急性中毒表現(xiàn) 1清除毒物，避免繼續(xù)吸收清除毒物，避免繼續(xù)吸收 應(yīng)用溫水或肥皂水清洗染毒皮膚；對(duì)經(jīng)口應(yīng)用溫水或肥皂水清洗染毒皮膚；對(duì)經(jīng)口中毒者，可用中毒者，可用2碳酸氫鈉或碳酸氫鈉或1食鹽水反復(fù)洗胃，然后再用硫酸鎂導(dǎo)瀉。敵百蟲口服中食鹽水反復(fù)洗胃，然后再用硫酸鎂導(dǎo)瀉。敵百蟲口服中毒時(shí)，不能用堿性溶液洗胃，因在堿性溶液中此藥可變成敵敵畏而增加毒性。對(duì)硫磷毒時(shí)，不能用堿性溶液洗胃，因在堿性溶液中此藥可變成敵敵畏而增加毒性。對(duì)硫磷中毒者忌用高錳酸鉀洗胃，否則可氧化成對(duì)氧磷而增加毒性。中毒者忌用高錳酸鉀洗胃，否則可氧化成對(duì)氧磷而增加毒性。 2及早用及早用M受體阻斷藥

12、和膽堿酯酶復(fù)活藥受體阻斷藥和膽堿酯酶復(fù)活藥 M受體阻斷藥受體阻斷藥-阿托品阿托品 解毒作用及原理解毒作用及原理 1 阿托品能競(jìng)爭(zhēng)性阻斷阿托品能競(jìng)爭(zhēng)性阻斷M受體，迅速解除受體，迅速解除M樣癥狀和體征；樣癥狀和體征；2 也能解除部分中樞神經(jīng)系統(tǒng)中毒癥狀，興奮呼吸中樞，使患者蘇醒；也能解除部分中樞神經(jīng)系統(tǒng)中毒癥狀，興奮呼吸中樞，使患者蘇醒；3 大劑量阿托品還能阻斷神經(jīng)節(jié)的大劑量阿托品還能阻斷神經(jīng)節(jié)的N1膽堿受體，可對(duì)抗有機(jī)磷酸酯類對(duì)神經(jīng)節(jié)的興膽堿受體，可對(duì)抗有機(jī)磷酸酯類對(duì)神經(jīng)節(jié)的興奮作用。奮作用。4 由于阿托品不能阻斷由于阿托品不能阻斷N2受體，故不能制止骨骼肌震顫，故在中度和重度中毒患者，受體，故

13、不能制止骨骼肌震顫，故在中度和重度中毒患者，須與膽堿酯酶復(fù)活藥并用。二藥并用時(shí)，當(dāng)須與膽堿酯酶復(fù)活藥并用。二藥并用時(shí)，當(dāng)AChE復(fù)活后，機(jī)體恢復(fù)對(duì)阿托品的敏感性，復(fù)活后，機(jī)體恢復(fù)對(duì)阿托品的敏感性，易致過量中毒。故二類藥并用時(shí)，阿托品的劑量要減少。易致過量中毒。故二類藥并用時(shí)，阿托品的劑量要減少。急性中毒的解救原則急性中毒的解救原則膽堿酯酶復(fù)活藥是一類能使已被有機(jī)磷酸酯類抑制的膽堿酯酶復(fù)活藥是一類能使已被有機(jī)磷酸酯類抑制的AChE 恢復(fù)活恢復(fù)活性的藥物。常用的有碘解磷定和氯解磷定等，均為肟類性的藥物。常用的有碘解磷定和氯解磷定等，均為肟類 化合物?；衔?。 碘解磷定碘解磷定(pyraloxime

14、 methoiodide)簡(jiǎn)稱派姆簡(jiǎn)稱派姆(PAM)：藥理作用藥理作用 碘解磷定具有強(qiáng)而迅速的復(fù)活膽堿酯酶作用，能奪取磷?；憠A碘解磷定具有強(qiáng)而迅速的復(fù)活膽堿酯酶作用，能奪取磷?；憠A酯酶的磷?；闪柞；饨饬锥ǎ赡蚺懦?，同時(shí)使酯酶的磷?；闪柞；饨饬锥?，由尿排出，同時(shí)使AChE游離游離出來，恢復(fù)其水解出來，恢復(fù)其水解ACh的活性的活性 。 本品分子中帶正電荷的季銨氮與磷酰化膽堿酶酶的陰離子部位以靜本品分子中帶正電荷的季銨氮與磷?；憠A酶酶的陰離子部位以靜電引力結(jié)合，進(jìn)而其肟基與磷酰化膽堿酯酶的磷?；纬晒矁r(jià)鍵結(jié)電引力結(jié)合，進(jìn)而其肟基與磷酰化膽堿酯酶的磷?；纬晒矁r(jià)鍵結(jié)合，生成磷?；憠A酯酶和碘解磷定的復(fù)合物，后者進(jìn)一步裂解成合，生成磷?；?/p>