馬來酸依那普利驗證

1、 馬來酸依那普利片生產(chǎn)工藝驗證方案二一五年四月目 錄一、概述1.產(chǎn)品概述2.驗證范圍二、驗證組成人員及驗證流程1.驗證管理委員會2.驗證小組3.驗證流程三、驗證依據(jù)四驗證的基本原則五擬驗證時間六、驗證準備1相關(guān)GMP文件確認2相關(guān)設(shè)施、系統(tǒng)及設(shè)備驗證狀態(tài)確認3儀器、儀表校驗情況確認4生產(chǎn)用物料的確認七、馬來酸依那普利片生產(chǎn)工藝流程 1工藝配方2.馬來酸依那普利片生產(chǎn)工藝流程及環(huán)境區(qū)域劃分示意圖八、馬來酸依那普利片生產(chǎn)過程質(zhì)量風險分析九、驗證實施1物料外包清潔2過篩、稱量3制粒、干燥4整粒、總混5壓片6內(nèi)包裝7. 外包裝十、成品檢驗結(jié)果十一、偏差分析處理十二、驗證結(jié)論及評價十三、再驗證周期附件：

2、驗證記錄驗證目的：通過對馬來酸依那普利片的整個生產(chǎn)過程進行驗證，評價馬來酸依那普利片生產(chǎn)過程中影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵因素，判斷崗位SOP制訂的合理性，分析影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵因素，進行質(zhì)量風險評估，糾正偏差，建立生產(chǎn)全過程的運行標準和監(jiān)控標準，從而使生產(chǎn)過程可控，工藝持續(xù)穩(wěn)定，生產(chǎn)出質(zhì)量安全有效，穩(wěn)定均一的馬來酸依那普利片，確認該工藝的可靠性和重現(xiàn)性，最終確保產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定、均一，符合內(nèi)控質(zhì)量標準及注冊要求，同時通過驗證，減少誤差，降低成本，提高產(chǎn)品的營運效率。范 圍：該驗證適用于馬來酸依那普利片生產(chǎn)的全過程責任人：生產(chǎn)技術(shù)部、質(zhì)量部、口服固體制劑車間全體人員。一、概述1產(chǎn)品概述馬來酸依那普利片（1

3、0mg）處方依據(jù)為：中國藥典2010年二部，國藥準字H20143383，其主要成分為馬來酸依那普利。用于治療原發(fā)性高血壓。儲存條件為遮光，密封保存。其主要工藝過程將原、輔料按工藝預(yù)處理后進行稱量，配料后置于槽型混合機中混合均勻，加乙醇制成軟材、制粒、烘干，混合均勻后壓片，軟雙鋁包裝生產(chǎn)出合格的藥品。 2.驗證范圍本次驗證包括三個批次的馬來酸依那普利片，規(guī)格為10mg,每批批量均為115萬片，按照工藝規(guī)程連續(xù)生產(chǎn)三個批次并記錄，驗證的中間產(chǎn)品分別有顆粒、片芯、雙軟鋁包裝品及成品。在驗證期間應(yīng)嚴格按照GMP和本產(chǎn)品生產(chǎn)工藝規(guī)程的要求組織生產(chǎn)，并按方案要求對中間產(chǎn)品和成品取樣監(jiān)測，按公司內(nèi)控質(zhì)量標準

4、和檢驗操作規(guī)程進行測定分析；驗證結(jié)束后，根據(jù)實際情況對生產(chǎn)工藝規(guī)程及崗位SOP的相關(guān)內(nèi)容進行確認和必要的調(diào)整。二 驗證組成人員及驗證流程1. 驗證管理委員會我公司驗證管理委員會由質(zhì)量部監(jiān)管，具體負責驗證方案的審批；負責驗證的總協(xié)調(diào)工作，以保證本驗證方案規(guī)定項目的順利實施；負責驗證中監(jiān)測項目及驗證周期的確認；負責驗證數(shù)據(jù)及結(jié)果的審核；負責驗證報告的審批。2.驗證小組：根據(jù)驗證總計劃的要求和分工，成立驗證小組，確定驗證小組組長，并對小組人員進行分工，如下表所示。 驗證小組人員及職責部 門參加人員職 責職務(wù)生產(chǎn)技術(shù)部負責驗證方案及驗證報告的起草工作，負責組織產(chǎn)品工藝驗證；組長固體制劑車 間負責驗證方

5、案的實施及相關(guān)文件、物料的確認工作； 組員負責驗證過程中驗證記錄及驗證結(jié)果的收集匯總工作。組員負責工藝驗證實施及實施結(jié)果的記錄；組員公用工程部負責生產(chǎn)工藝驗證過程中所有系統(tǒng)及設(shè)備監(jiān)控及維護工作；組員質(zhì)量管理部負責儀器、儀表的確認工作；負責工藝驗證實施的監(jiān)控及實施結(jié)果的審核；組員負責驗證實施過程中樣品的取樣、檢驗及結(jié)果的記錄；保證檢驗的可靠、正確。組員3. 驗證流程 依據(jù)驗證總計劃確認驗證項目成立驗證小組驗證方案的起草驗證方案的審批（如果未批應(yīng)重新設(shè)計方案）驗證任務(wù)的布置驗證小組培訓驗證計劃實施驗證數(shù)據(jù)匯總驗證結(jié)果評定驗證報告審核（如果報告未批就是驗證失敗應(yīng)重新完善驗證方案）發(fā)放驗證證書驗證資料

6、歸檔。三：驗證依據(jù)馬來酸依那普利質(zhì)量標準(TS-09-090)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）藥品生產(chǎn)驗證指南（2003版）中國藥典2010年版二部四驗證的基本原則本次驗證是在該產(chǎn)品正常生產(chǎn)所需的廠房設(shè)施、生產(chǎn)設(shè)備、儀器儀表、檢驗儀器及檢驗方法均經(jīng)過了驗證和校驗、參與驗證的相關(guān)人員都經(jīng)過培訓的前提下，按照批準的生產(chǎn)工藝規(guī)程和崗位SOP進行嚴格監(jiān)控下的正常生產(chǎn)；所有記錄應(yīng)真實、準確；所有抽樣檢驗嚴格按照既定的規(guī)程進行。五擬驗證時間 根據(jù)驗證管理委員會制訂的GMP驗證工作計劃，驗證小組依據(jù)驗證計劃要求，填寫驗證立項申請表，經(jīng)驗證管理委員會批準后實施，整個驗證活動分三個階段完成:驗證準備、工藝

7、驗證實施和編寫驗證報告。驗證擬定于2015年4-5月，根據(jù)公司生產(chǎn)安排，進行同步驗證。六、驗證準備1相關(guān)GMP文件確認1.1文件確認目的：檢查并確認口服固體制劑馬來酸依那普利片生產(chǎn)工藝過程中所涉及的有關(guān)文件和資料符合技術(shù)使用及管理要求。1.2評價標準：檢查文件資料應(yīng)齊全，為經(jīng)批準的現(xiàn)行版本，且有明確的文件編號。1.3確認方法：檢查生產(chǎn)技術(shù)部、質(zhì)量檢測中心等相關(guān)部門是否有馬來酸依那普利片產(chǎn)品工藝規(guī)程、質(zhì)量標準和檢驗標準操作規(guī)程以及與生產(chǎn)有關(guān)的崗位標準操作規(guī)程。檢查結(jié)果記錄于附件1：馬來酸依那普利片生產(chǎn)用工藝文件檢查記錄。文件名稱文件編號確認結(jié)果馬來酸依那普利片工藝規(guī)程TS-08-092符合馬來酸

8、依那普利片中間產(chǎn)品檢驗操作規(guī)程TS-09-3107符合馬來酸依那普利片中間產(chǎn)品質(zhì)量標準 TS-09-290符合馬來酸依那普利片質(zhì)量標準 TS-09-090符合馬來酸依那普利片檢驗操作規(guī)程TS-09-190符合原輔料進入潔凈區(qū)標準操作規(guī)程SOP-08-301符合配制崗位標準操作規(guī)程SOP-08-302-23符合壓片崗位標準操作規(guī)程SOP-08-304-23符合雙鋁包裝崗位標準操作規(guī)程SOP-08-308-23符合外包裝崗位標準操作規(guī)程SOP-08-309-23符合中間站崗位標準操作規(guī)程SOP-08-303-23符合搖擺式顆粒機標準操作規(guī)程SOP-04-030-03符合槽形混合機標準操作規(guī)程SOP

9、-04-034-03符合二維運動混合機標準操作規(guī)程SOP-04-032-03符合熱風循環(huán)烘箱標準操作規(guī)程SOP-03-031-03符合高效粉碎機標準操作規(guī)程SOP-04-033-03符合ZP-35D旋轉(zhuǎn)式壓片機標準操作規(guī)程SOP-03-040-03符合無油空氣壓縮機標準操作規(guī)程 SOP-04-050-03符合自動雙鋁包裝機標準操作規(guī)程SOP-04-054-03符合凈化空調(diào)機標準操作規(guī)程SOP-03-048-03符合反滲透系統(tǒng)標準操作規(guī)程SOP-04-029-03符合噴碼機標準操作規(guī)程SOP-04-057-03符合認可標準：文件應(yīng)為經(jīng)批準且為現(xiàn)行版本，文件內(nèi)容齊全、可操作性強。注：符合驗證標準規(guī)

10、定的，則在確認結(jié)果欄打“”；否則打“×”。評價：檢查人： 檢查日期： 年 月 日2相關(guān)設(shè)施、系統(tǒng)及設(shè)備驗證狀態(tài)確認2.1確認目的：檢查并確認馬來酸依那普利片產(chǎn)品生產(chǎn)過程中，生產(chǎn)環(huán)境及廠房設(shè)施、公用系統(tǒng)、和使用的設(shè)備均經(jīng)過確認和驗證，且確認結(jié)果均在驗證方案所規(guī)定的范圍之內(nèi)。2.2評價標準：相關(guān)設(shè)施、系統(tǒng)及設(shè)備經(jīng)過驗證且驗證報告已經(jīng)批準，并在有效期內(nèi)，符合馬來酸依那普利片的生產(chǎn)技術(shù)及使用要求。2.3確認方法：檢查并確認生產(chǎn)馬來酸依那普利片品種所需設(shè)備（搖擺式顆粒機、槽形混合機、熱風循環(huán)烘箱、壓片機、壓縮空氣系統(tǒng)、空氣凈化系統(tǒng)和純化水系統(tǒng)等）均有經(jīng)過批準的驗證報告。檢查結(jié)果記錄于附件2：系

11、統(tǒng)及設(shè)備驗證確認記錄。設(shè)備名稱設(shè)備編號設(shè)備型號驗證要求驗證文件編號確認結(jié)果廠房設(shè)施與空氣凈化系統(tǒng)0233A033KKY-800#經(jīng)批準且在效期內(nèi)TS-06-101純化水系統(tǒng)0414A103TH-RO-2L(2T/h)經(jīng)批準且在效期內(nèi)TS-06-201壓縮空氣系統(tǒng)0302A0813W-0.6/7經(jīng)批準且在效期內(nèi)TS-06-104高效粉碎機0201A00130B經(jīng)批準且在效期內(nèi)TS-06-401振蕩篩0202A002ZS-515搖擺式顆粒機0207A007YK-160經(jīng)批準且在效期內(nèi)TS-06-4030208B008YK-160經(jīng)批準且在效期內(nèi)TS-06-403槽形混合機0204A0040205B

12、005CH-200經(jīng)批準且在效期內(nèi)TS-06-402二維運動混合機0214A014EYH-2000經(jīng)批準且在效期內(nèi)TS-06-405熱風循環(huán)烘箱0211A011CT-C-II經(jīng)批準且在效期內(nèi)TS-06-410壓片機0217A017ZP-35D經(jīng)批準且在效期內(nèi)TS-06-409自動軟雙鋁包裝機0252A052DLL-160經(jīng)批準且在效期內(nèi)TS-06-412認可標準：驗證報告齊全，經(jīng)批準且在效期內(nèi)，則在確認結(jié)果欄打“”；否則打“×”。評價：檢查人： 檢查日期： 年 月 日3儀器、儀表校驗情況確認3.1確認目的：確保儀器儀表能夠為驗證工作提供準確的參數(shù)和數(shù)據(jù)。 3.2評價標準：所有儀器儀表

13、均需經(jīng)過校驗，所有儀器儀表均應(yīng)有計量所校驗合格證。3.3檢查方法：檢查設(shè)備上的所有儀器儀表與計量臺帳和計量檔案核對；查看有效期和計量合格證，現(xiàn)場查看合格標簽。將檢查結(jié)果記錄于附件3：儀器儀表校驗檢查表。序號儀器儀表名稱型號編號校驗單位校驗結(jié)果有效期01壓力表01.6MPa/02壓差計/03溫濕度計WS2080B/04磅 秤TGT-100/05電子天平XY500JCZL03606電子天平AL104101ZL01007分析天平TG328AZL03108快速水分測定儀SH-10AZL00609溶出儀ZRS-4ZL03510脆碎儀CS-2ZL01711高效液相色譜儀SPD-10AVPZL002評價：檢

14、查人： 檢查日期： 年 月 日4生產(chǎn)用物料的確認4.1確認目的：檢查并確認馬來酸依那普利片產(chǎn)品生產(chǎn)用物料是經(jīng)過檢驗并符合產(chǎn)品質(zhì)量標準要求的。4.2評價標準：主要物料應(yīng)有檢驗合格報告書，且為定點供應(yīng)商供應(yīng)。4.3確認方法：到倉庫現(xiàn)場查看生產(chǎn)用原輔料及主要包裝材料的檢驗合格報告書是否齊全，是否是公司定點供應(yīng)商供應(yīng)的物料，記錄檢查結(jié)果于附件4：生產(chǎn)用原輔料及主要包裝材料確認記錄。物料名稱批號生產(chǎn)廠家檢驗報告書號供應(yīng)商資質(zhì)馬來酸依那普利糊精微晶纖維素蔗糖淀粉硬脂酸鎂95%乙醇馬來酸依那普利復合膜素鋁膜評價：檢查人： 檢查日期： 年 月 日七、馬來酸依那普利片生產(chǎn)工藝流程 1工藝配方主輔料名稱 單位 數(shù)

15、量 馬來酸依那普利 kg 11.5糊精 kg 25蔗糖 kg 75淀粉 kg 75微晶纖維素 kg 49.2硬脂酸鎂 kg 1.195%乙醇 kg 26共制成 115萬片2.馬來酸依那普利片生產(chǎn)工藝流程及環(huán)境區(qū)域劃分示意圖 粉碎過100目篩蔗糖糊精、微晶纖維素、淀粉稱量過80目篩干混10分鐘濕混5分鐘制粒純化水95%乙醇55%乙醇干燥馬來酸依那普利、顆粒全量的35%粉碎過100目篩整?？偦爝^80目篩硬脂酸鎂壓片內(nèi)包裝外包裝內(nèi)包材入 庫外包材 為D級潔凈區(qū)中間成品、待包裝產(chǎn)檢驗成品檢驗 為一般生產(chǎn)區(qū)八、馬來酸依那普利片生產(chǎn)過程質(zhì)量風險分析1、根據(jù)該品種生產(chǎn)工藝，對其質(zhì)量進行風險評估及等級判立，詳

16、見下表：編號工藝過程潛在問題失敗影響危害嚴重性（S）失敗的原因發(fā)生的可能性（p）現(xiàn)行的措施可發(fā)現(xiàn)性（D）風險等級1原輔料前處理原料藥粉碎細度或過篩不符合要求1.混合不均勻；2.中間產(chǎn)品不合格，退回41. 過篩目數(shù)不符合工藝要求未及時發(fā)現(xiàn) 2. 設(shè)備故障11.操作前執(zhí)行雙人復核， QA監(jiān)控2.按SOP操作，做好日常維護14輔料粉碎細度或過篩不符合要求混合不均勻，影響制粒和壓片成型的質(zhì)量21過篩目數(shù)不符合工藝要求未及時發(fā)現(xiàn)2. 設(shè)備故障21.操作前執(zhí)行雙人復核，QA監(jiān)控2.按設(shè)備SOP操作，做好日常維護142稱量與配料稱量設(shè)備不準導致物料數(shù)量錯誤致配料錯誤，形成劣藥3儀器、衡器不在效期內(nèi)2儀器、衡

17、器及時校驗318稱量操作失誤導致物料數(shù)量錯誤致配料錯誤，形成劣藥3稱量過程未進行雙人復核11.稱量過程雙人復核2.工藝員跟蹤配制，QA監(jiān)控26物料交叉污染致物料污染，形成劣藥，或不合格品31.物料進入潔凈區(qū)未按要求凈化2.清場不徹底或操作人員操作過程中引入1加強人員培訓，按SOP嚴格執(zhí)行39干混、濕混、總混時間致顆粒混合不均勻和顆粒含量均勻度不合格等4操作工失誤1按崗位SOP嚴格操作，工藝員跟蹤，QA監(jiān)控28烘干、整粒顆粒水分不合格致片子質(zhì)量不符合要求41. 烘干設(shè)備出現(xiàn)故障。2. 烘干溫度、時間超控。2設(shè)備按SOP嚴格操作，員工培訓到位，強化責任，工藝員跟蹤，QA監(jiān)控。183壓片片子硬度不符

18、合要求片子外觀不合格4顆粒不符合要求1規(guī)范前期操作，工藝員跟蹤，QA監(jiān)控14片重差異不符合要求產(chǎn)品質(zhì)量不合格4操作工失誤2操作工按要求隨時檢查，QA抽查監(jiān)控加強管理3244雙鋁批號打印錯誤半成品不符合要求，市場發(fā)現(xiàn)需召回處理5操作麻痹大意，未經(jīng)QA復核2QA復核無誤后方能操作110沖裁，包裝不規(guī)范外觀不符合要求2設(shè)備故障或操作麻痹5工藝員，QA抽查，操作工隨時檢查2205包裝品名、批號不一致導致成品包裝不合格5未進行雙人復核1由工藝員與QA復核后方能操作15外盒、紙箱批號打印錯誤打印錯誤的不能使用，重新打印，市場上發(fā)現(xiàn)的召回處理5操作工麻痹大意，未經(jīng)QA復核2QA復核后方能打印外盒與紙箱批號1

19、10操作程序忘記按要求放入說明書或把不合格的半成品誤裝入3操作麻痹大意，責任心不強3由車間主任與QA巡查，加強車間管理4362、計算方法：風險系數(shù)=嚴重性*可發(fā)現(xiàn)性*可測性，低風險8， 中等風險836， 高風險37。 危害嚴重程度（S）:5為最嚴重，1為沒有影響；危害發(fā)生的可能性（P）；5表示幾乎肯定要發(fā)生；1表示不發(fā)生；可檢測（發(fā)生）性：5表示不能檢測；1表示已經(jīng)通過目前工藝控制的缺陷檢測；由上表可以明確反映出存在質(zhì)量風險比較大的工藝步驟及影響因素有：（1）稱量設(shè)備不準；（2）物料交叉污染；（3）片重差異不符合要求；（4）鋁塑包裝批號打??；（5）鋁塑包裝沖裁，包裝不規(guī)范；（6）外盒、紙箱批號

20、打印錯誤；（7）外包操作控制。在本次工藝驗證中應(yīng)主要從這幾項實施驗證，使風險盡可能降低。九、驗證實施1物料外包清潔1.1本工序主要控制項目及監(jiān)控點有：a. 復核原輔料的名稱是否與批生產(chǎn)指令一致；b. 物料包裝外觀；c. 清潔、消毒；上述物料凈外工序監(jiān)控項目是本次驗證過程中的控制項目，且為以后正常生產(chǎn)過程中的日常監(jiān)控項目。1.2驗證方法：車間領(lǐng)料員根據(jù) “領(lǐng)料單”，從倉庫領(lǐng)取原輔料，先在去皮間脫去外包裝或經(jīng)清潔處理后進入緩沖間，接料員在緩沖間用75%乙醇消毒后，轉(zhuǎn)入原輔料暫存間，認真核對物料名稱、批號、數(shù)量均與領(lǐng)料單一致。1.3驗證要求：崗位操作人員要嚴格按照本崗位標準操作規(guī)程所規(guī)定的程序進行操

21、作，車間技術(shù)員應(yīng)對本工序主要控制項目及監(jiān)控點進行現(xiàn)場監(jiān)督檢查，車間質(zhì)監(jiān)員對其監(jiān)控復核?？刂祈椖吭u價方法認可標準物料名稱領(lǐng)料時查看物料外包裝名稱物料名稱應(yīng)與批生產(chǎn)指令單相一致物料包裝外觀領(lǐng)料時對物料外包裝進行目測查驗包裝應(yīng)無受潮、破損清潔、消毒程序用潔凈抹布對物料外包裝進行清潔，然后用75%乙醇擦拭外包裝表面。先清潔后消毒，物料外包裝應(yīng)表面潔凈，無異物、粉塵檢查結(jié)果記錄于附件5：物料外包清潔檢查記錄。驗證項目認可標準產(chǎn)品批號150416150417150418 物料名稱物料名稱應(yīng)與批生產(chǎn)指令單相一致物料包裝外觀包裝應(yīng)無受潮、破損清潔、消毒程序先清潔后消毒，物料外包裝應(yīng)表面潔凈，無異物、粉塵 檢

22、查 日 期評價與小結(jié)：檢查人：復核人：1.4結(jié)果評價根據(jù)檢查結(jié)果，判定外包裝清潔操作的規(guī)范性，確認外包清潔符合要求。2過篩、稱量2.1本操作步驟主要控制參數(shù)有：a.篩網(wǎng)規(guī)格；b.物料稱量數(shù)量。2.2驗證方法：本次配料操作在第二配料室進行，將備好的物料蔗糖、馬來酸依那普利粉碎（為了有效地控制主料稱量、粉碎操作過程中的消耗，在實際生產(chǎn)中，按生產(chǎn)實際至少一次性粉碎一個包裝量）過100目篩；淀粉、糊精、微晶纖維素、硬脂酸鎂分別過80目不銹鋼篩處理；準確稱取規(guī)定量的每小料輔料：蔗糖25kg、淀粉25kg、糊精8.3kg、微晶纖維素16.4kg；然后置混合機內(nèi)充分混勻，加入55%乙醇制成適宜的軟材；稱量實

23、行二人制，即一人稱量，一人復核。驗證項目評價方法認可標準篩網(wǎng)規(guī)格查看所領(lǐng)篩網(wǎng)上印制的目數(shù)80目、100目稱量數(shù)量用電子磅秤核對規(guī)定量的物料。馬來酸依那普利：11.5kg/批淀粉：Xkg/批；Xkg/料蔗糖：X kg/批；Xkg/料糊精：Xkg/批；Xkg/料微晶纖維素：Xkg/批；Xkg/料硬脂酸鎂:Xkg/批乙醇：Xkg/批（配制成55%的乙醇使用）2.3驗證要求：崗位操作人員要嚴格按照配料崗位標準操作規(guī)程所規(guī)定的程序進行操作，并將本工序的操作參數(shù)和稱量結(jié)果記錄于附件6：過篩、稱量操作記錄。 附件6 過 篩、稱 量 操 作 記 錄產(chǎn)品名稱：馬來酸依那普利片批量：115萬片驗證項目認可標準產(chǎn)品

24、批號150416150417150418篩網(wǎng)規(guī)格馬來酸依那普利、蔗糖、過100目篩糊精、微晶纖維素、淀粉、硬脂酸鎂過80目不銹鋼篩蔗糖（kg）X kg/批X kg/料計：計：計：糊精（kg）Xkg/批Xkg/料計：計：計：淀粉（kg）X kg/批X kg/料計：計：計：微晶纖維素（kg）Xkg/批X kg /料計：計：計：馬來酸依那普利（kg）X kg/批硬脂酸鎂（kg）X kg/批95%乙醇（kg）X kg/批評價與小結(jié)：操作人：復核人：質(zhì)監(jiān)員：日期：2.4數(shù)據(jù)分析與結(jié)果判定根據(jù)監(jiān)控結(jié)果和稱量結(jié)果判斷參數(shù)標準的可控性與穩(wěn)定性，分析操作是否存在偏差，三批產(chǎn)品稱量數(shù)據(jù)與處方量應(yīng)保持一致。3制粒、

25、干燥3.1本操作步驟主要控制參數(shù)有：a. 干混時間；b. 濕混時間及篩網(wǎng)目數(shù)；c.烘干時間；d.烘干溫度；e. 顆粒水分。本操作步驟確定顆粒水分為評價指標。3.2驗證方法：將稱量好的每小料物料蔗糖25kg、淀粉25kg、糊精8.3kg、微晶纖維素16.4kg倒入已清潔干燥的槽形混合機中，干混10分鐘；在已混合均勻的物料中，加入55%乙醇溶液適量，用槽形混合機再濕混5分鐘，制成軟材。制成的軟材應(yīng)干濕均勻。制好的軟材應(yīng)及時制粒；將制好的軟材倒入搖擺式制粒機中，通過20目尼龍篩網(wǎng)制成顆粒。制好的濕顆粒攤?cè)胪斜P中，然后放在托盤架上，用熱風循環(huán)烘箱干燥，開啟蒸汽閥門，先設(shè)定溫度53，當溫度達到50時將裝

26、有濕顆粒的托盤架推入熱風循環(huán)烘箱內(nèi)，溫度保持53±3烘2小時后翻盤，再設(shè)定溫度87（溫度控制87±3），以后每隔1小時翻一次盤，記錄烘干溫度。取樣：在熱風循環(huán)烘箱中取樣。取樣時應(yīng)在烘箱的上、中、下不同烘盤中分別取樣進行檢測。如圖所示：1233.3驗證要求：崗位操作人員要嚴格按照配制崗位標準操作規(guī)程所規(guī)定的程序及參數(shù)嚴格進行操作， 具體控制項目，評價方法及認可標準如下表所示：監(jiān)控項目評價方法認可標準干混時間鐘表計時干混10分鐘濕混時間鐘表計時濕混5分鐘制粒篩網(wǎng)目數(shù)查看所用篩網(wǎng)規(guī)格20目尼龍篩網(wǎng)烘干時間鐘表計時5h±0.5h烘干溫度設(shè)備顯示屏指示溫度：5090顆粒水分

27、用快速水分測定儀測定0.2%2.0% 并將本工序主要控制項目進行記錄于附件7：制粒、干燥操作記錄。產(chǎn)品名稱：馬來酸依那普利片 批量：115萬片驗證項目認可標準產(chǎn)品批號150416150417150418干混時間干混10分鐘濕混時間5分鐘制粒篩網(wǎng)目數(shù)20目尼龍篩網(wǎng)烘干設(shè)備編號0211A0110212B0120211A0110212B0120211A0110212B012時間：5h±0.5h溫度：5090 顆粒水分 （%）0.2%2.0% 平均值：平均值：平均值：檢驗人： 復核人： 檢 驗 日 期評價與小結(jié)：操作人：復核人：質(zhì)監(jiān)員：3.4數(shù)據(jù)分析與結(jié)果判定根據(jù)監(jiān)控結(jié)果和檢測結(jié)果判斷參數(shù)標

28、準的可控性與穩(wěn)定性，分析是否存在偏差。4整粒、總混4.1本操作步驟主要控制參數(shù)有：a.整粒目數(shù)；b.總混時間；c.總混后數(shù)量。以配料工序物料平衡、顆粒水分和含量作為評價指標。4.2驗證方法：將搖擺式制粒機換上18目不銹鋼篩網(wǎng)對干顆粒進行整粒。取顆粒全量的35%粉碎與剩余顆粒、粉碎過的主料及硬脂酸鎂(Xkg)于二維混合機混合均勻，混合時間為30分鐘。取樣：總混30分鐘后，用取樣器在二維運動混合機的前、中、后三個部位的上、中、下層分別取樣，由質(zhì)量檢測中心按中間產(chǎn)品質(zhì)量內(nèi)控標準進行檢驗。（如下圖所示）ABECD4.3驗證要求：崗位操作人員要嚴格按照配料崗位標準操作規(guī)程所規(guī)定的程序進行操作，并對本工序

29、主要控制項目進行認真記錄和檢查，應(yīng)嚴格控制總混時間。其評價方法及認可標準如下表所示： 監(jiān)控項目評價方法認可標準整粒目數(shù)查看所用篩網(wǎng)規(guī)格18目不銹鋼篩網(wǎng)總混時間鐘表計時30分鐘總混后數(shù)量用磅秤稱量240kg260kg顆粒水分用快速水分測定儀測定0.2%2.0%性狀目測白色顆粒，無結(jié)塊顆粒含量高效液相色譜儀含馬來酸依那普利為4.80%5.80%物料平衡90.0%100.0%將操作結(jié)果記錄于附件8：整粒、總混操作記錄。產(chǎn)品名稱：馬來酸依那普利片 批量：115萬片驗證項目認可標準產(chǎn)品批號150416150417150418整粒目數(shù)18目不銹鋼篩網(wǎng)總混時間30分鐘總混后數(shù)量240kg260kg性狀白色顆

30、粒，無結(jié)塊顆粒水分0.2%2.0%平均值：平均值：平均值：顆粒含量含馬來酸依那普利應(yīng)為4.80%5.80%平均值：平均值：平均值：RSD：RSD：RSD：RSD：物料平衡90.0%100.0% 操作檢查日期評價與小結(jié)：操作人：復核人：質(zhì)監(jiān)員：4.4數(shù)據(jù)分析與結(jié)果判定根據(jù)監(jiān)控結(jié)果和檢測結(jié)果判斷參數(shù)標準的可控性與穩(wěn)定性，分析是否存在偏差。三批產(chǎn)品批內(nèi)、批間顆粒含量的相對標準偏差不得大于2.0%； 5壓片5.1本工序主要控制參數(shù)有：a.沖模規(guī)格 ； b.壓片轉(zhuǎn)速。以片子外觀、脆碎度、均勻度和片子含量等作為評價指標。5.2驗證方法：本產(chǎn)品壓片操作在第三壓片室進行，所使用的ZP-35D壓片機編號為021

31、7A017,按要求在模具柜領(lǐng)取8.5mm斜平?jīng)_（沖模在使用前后均應(yīng)檢查規(guī)格、光潔度，有無凹槽、卷皮、缺角，發(fā)現(xiàn)問題應(yīng)及時更換）。根據(jù)應(yīng)壓片重，進行試壓，并檢查片重、脆碎度和外觀，符合要求后正式開機生產(chǎn)。開車后應(yīng)每15分鐘檢查一次平均片重，確保片差在控制范圍內(nèi)，并把片重檢查情況繪制在生產(chǎn)記錄上，質(zhì)監(jiān)員每2小時檢查一次片重限度，并填寫檢查記錄。取樣：正常壓片后取樣。在壓片過程的前、中、后三個階段分別取樣，每階段取一次樣，共取三次樣，對樣品外觀、含量等項進行檢驗；將三個階段樣品混合后檢驗其含量均勻度、溶出度等。5.3驗證要求：崗位操作人員要嚴格按照壓片崗位標準操作規(guī)程所規(guī)定的程序進行操作， 具體控制

32、項目、方法及標準如下表所示：項目評價方法認可標準沖模規(guī)格核對所領(lǐng)沖模規(guī)格與操作指令是否相符8.5mm斜平?jīng)_機運速度從壓片機上直接讀出設(shè)備運行參數(shù)18-22r/min片重限度操作工操作控制，質(zhì)監(jiān)員監(jiān)控檢查，每2小時一次±5溶出度依馬來酸依那普利片檢驗操作規(guī)程及 中國藥典2010年版二部相應(yīng)檢查法項下依法測定。 限度為標示量的的75%外觀應(yīng)完整光潔、色澤均勻性狀本品為白色片含量均勻度應(yīng)符合規(guī)定片劑脆碎度應(yīng)符合規(guī)定含量含馬來酸依那普利（C20H28N2O5·C4H4O4）應(yīng)為標示量的93.0%107.0%）物料平衡97.0%100.0%將本工序主要控制參數(shù)及物料平衡進行檢查和分析

33、計算，并將結(jié)果記錄于附件9壓片崗位記錄、附件10壓片崗位操作檢查記錄附件9： 壓片崗位記錄驗證項目認可標準產(chǎn)品批號（名稱：馬來酸依那普利片）150416150417150418外 觀應(yīng)完整光潔、色澤均勻。溶出度應(yīng)符合規(guī)定性狀本品為白色片含量均勻度應(yīng)符合規(guī)定片劑脆碎度應(yīng)符合規(guī)定含量測定含馬來酸依那普利（C20H28N2O5·C4H4O4）應(yīng)為標示量的93.0%107.0%）RSD:RSD:RSD:檢驗日期檢驗人： 復核人：評價與小結(jié)： 操作人： 復核人：質(zhì)監(jiān)員附件10壓片崗位操作檢查記錄產(chǎn)品名稱馬來酸依那普利片驗證項目認可標準產(chǎn)品批號150416150417150418沖模規(guī)格8.5m

34、m斜平?jīng)_機運速度18-22r/min質(zhì)監(jiān)員檢查情況限度控制在±5之間時 分時 分時 分時 分時 分時 分時 分時 分時 分時 分時 分時 分時 分時 分時 分時 分時 分時 分時 分時 分時 分時 分時 分時 分時 分時 分時 分時 分時 分時 分時 分時 分時 分物料平衡97.0%100.0% 操作檢查日期說明：若重量差異符合要求，則在檢查結(jié)果項下打“”，否則打“×”。評價與小結(jié)： 操作人： 復核人：質(zhì)監(jiān)員5.4結(jié)果評價根據(jù)記錄結(jié)果和檢測數(shù)據(jù)判斷參數(shù)標準的可控性與穩(wěn)定性，分析是否存在偏差。三批產(chǎn)品批內(nèi)片子含量的相對標準偏差不得大于2.0%； 6內(nèi)包裝6.1本產(chǎn)品采用軟雙鋁

35、包裝，主要控制項目及參數(shù)有：a、裝量；b、熱合嚴密性；c、沖切準確；d、批號、有效期清晰、正確 。6.2.驗證方法：操作工領(lǐng)取鋁箔復合膜，從中間站領(lǐng)取待包裝的藥片，注意核對品名、規(guī)格、重量、批號、操作者及日期。安裝模具、批號，并升溫，裝好復合膜，待設(shè)備正常運轉(zhuǎn)后方可上料包裝操作。在雙鋁包裝過程中，操作人員要隨時檢查沖切位置是否準確，產(chǎn)品批號、有效期是否正確，印字是否清晰，熱封是否嚴密均勻，點線密合紋是否清晰，并及時把廢板剔除。取樣：質(zhì)檢員每隔2小時在生產(chǎn)線上隨機取樣進行檢查，檢查其裝量、批號、有效期、熱合質(zhì)量，沖切準確性，并再抽取2板檢查其熱封嚴密性；注意設(shè)備的運轉(zhuǎn)是否正常，并在設(shè)備正常運行過

36、程中，隨機以鐘表計時察看三次，記錄每分鐘包裝產(chǎn)品的數(shù)量，每分鐘裁出雙鋁板數(shù)應(yīng)控制在20板50板。6.3驗證要求：崗位操作人員要嚴格按照內(nèi)包裝崗位標準操作規(guī)程所規(guī)定的程序進行操作，并隨時注意產(chǎn)品質(zhì)量的變化，具體監(jiān)控項目、評價方法及認可標準如下表所示：監(jiān)控項目評價方法認可標準裝板數(shù)量每2小時隨機抽取2板，檢查每板所裝產(chǎn)品數(shù)量。16片/板加熱溫度設(shè)備顯示屏調(diào)節(jié)顯示左加熱：230-290；右加熱：230-290熱合壓力pa沖裁壓力0.45 Mpa每分鐘裁出產(chǎn)品數(shù)量隨機鐘表計數(shù)計時察看20板50板內(nèi)包質(zhì)量熱合嚴密性將藥板置于盛有500ml飲用水的燒杯中（加少許亮藍），將其放置于真空箱中，抽取真空，當抽取

37、真空度至-0.07Mpa時。觀測抽真空時和真空保持期間樣品的泄漏情況。開封檢查時藥片上無亮藍水滲入，即視為封口嚴密，無漏氣。沖切準確性每2小時隨機抽取2板，檢查每板沖切是否準確。 位置準確批號、有效期準確、清晰每2小時隨機抽取2板，檢查每板位置是否準確、字碼清晰。準確、清晰物料平衡限度97.0%100.0%并對本工序主要監(jiān)控的項目實施自檢和監(jiān)督檢查，并將操作結(jié)果記錄于附件10：內(nèi)包裝崗位記錄。驗證項目認可標準產(chǎn)品批號150416150417150418左加熱輥溫度230-290右加熱輥溫度230-290熱合壓力沖裁壓力0.45 MPa每分鐘產(chǎn)品數(shù)量內(nèi)包質(zhì)量雙鋁包裝數(shù)量準確，熱合嚴密，沖裁準確，

38、批號，有效期清晰。16片/板時 分時 分時 分時 分時 分時 分時 分時 分時 分時 分時 分時 分時 分時 分時 分時 分時 分時 分物料平衡限度（97.0%100.0%） 檢 查 日 期說明：1次/2h雙鋁包裝質(zhì)量檢查若符合標準要求，則在檢查結(jié)果項下打“”，否則打“×”。評價與小結(jié)：操作人：復核人：質(zhì)監(jiān)員：6.4結(jié)果評價根據(jù)監(jiān)控結(jié)果和檢測結(jié)果判斷參數(shù)標準的可控性與穩(wěn)定性，分析是否可行。7.外包裝7.1本工序主要控制項目有：打碼準確性、裝小盒數(shù)量、裝箱數(shù)量、封箱牢固性，以包裝材料的物料平衡及成品收率作為工藝評價指標。7.2驗證方法：本產(chǎn)品外包操作在第三、第四外包室進行，外包工序根據(jù)

39、批包裝指令領(lǐng)取待包裝品、小盒、說明書、大箱和合格證。核對大箱、小盒打印批號、生產(chǎn)日期和有效期等信息。每小盒裝1板，附說明書一張，每10小盒包裝為1條，收縮膜包熱封，數(shù)量應(yīng)準確無誤，并在電子監(jiān)管系統(tǒng)輸入馬來酸依那普利片產(chǎn)品信息（包裝編號、藥物信息、包裝規(guī)格、包裝層數(shù)），對每條內(nèi)的每小盒進行掃描后，放入包裝箱內(nèi)碼齊，認真核準裝量，確認無誤后，在大箱上貼上相對應(yīng)的二級碼，再經(jīng)質(zhì)監(jiān)員抽查合格后放入合格證，用膠帶封箱，要求封口嚴密、美觀。7.3檢查頻次：由質(zhì)監(jiān)員每隔2h對外包工序生產(chǎn)情況進行檢查。7.4驗證要求：崗位操作人員要嚴格按照外包裝崗位標準操作規(guī)程所規(guī)定的程序進行操作，要求打碼清晰，每小盒、每條

40、、每箱裝量應(yīng)準確。車間質(zhì)監(jiān)員應(yīng)對外包工序主要控制項目進行檢查； 具體控制項目、方法及標準如下表所示 ：監(jiān)控項目評價方法控制標準打碼目測，每2小時檢查一次大箱、小盒打碼，生產(chǎn)日期、產(chǎn)品批號、有效期齊全、正確，字跡清晰。大箱、條、小盒品名規(guī)格與待包裝品一致，內(nèi)容正確、字跡清晰。裝盒（16片/小盒、10小盒/條目測，每2小時檢查一次小盒無污染、無破損，包裝數(shù)量準確，每小盒內(nèi)附說明書一張。裝 箱封 箱（48條/箱）目測，每2小時檢查一次紙箱質(zhì)量合格，印刷內(nèi)容正確，文字清晰，裝箱數(shù)量正確，不得倒裝；在電子監(jiān)管系統(tǒng)輸入正確的產(chǎn)品信息，對每條內(nèi)的每小盒進行掃描，在外箱的合適位置貼上相對應(yīng)的二級碼；封箱嚴密，膠帶粘貼規(guī)范，牢固。包材物料平衡限度：100%成品收率92.0%104.0%將檢查結(jié)果記錄于附件12：外包裝工序檢查記錄。產(chǎn)品名稱：馬來酸依那普利片(10mg)批量：115萬片驗證項目認可標準產(chǎn)品批號15