注射劑洗烘灌封聯(lián)動線清潔驗證方案

1、 注射劑洗烘灌封聯(lián)動線清潔驗證方案 文件編碼1115.301-00-2起 草 人日 期復(fù) 核 人日 期批 準(zhǔn) 人日 期驗證小組會簽驗證立項申請表立項部門注射劑車間申請日期立項題目洗烘灌封聯(lián)動線清潔驗證要求完成日期驗證原因系統(tǒng)設(shè)備首次投入使用類 別清潔驗證驗證要求及目的：通過對洗烘灌封聯(lián)動線設(shè)備設(shè)施的清潔效果驗證，證明經(jīng)按照AQCL20/6型立式超聲波清洗機清潔SOP、KSZ620/60-L型隧道式滅菌干燥機清潔SOP、AGFG16/12型安瓿灌封機清潔SOP進行清潔操作后，外觀檢查（目測）、終洗水檢測、總有機碳檢驗、微生物限度、內(nèi)毒素檢查、藥物殘留檢查等方法來考查生產(chǎn)清潔后的配液系統(tǒng)設(shè)備設(shè)施的

2、清潔效果，驗證其清潔規(guī)程的可操作性及清確定潔有效期，以確認(rèn)該設(shè)備清潔方法能夠滿足生產(chǎn)工藝的要求，不會造成污染或交叉污染。 立項部門負責(zé)人（簽名）：生產(chǎn)部意見質(zhì)量部意見指定編制驗證方案的部門及人員編制驗證方案及完成日期：洗烘灌封聯(lián)線清潔驗證方案起草、審核、批準(zhǔn)、發(fā)布完成日期驗證完成要求及日期1、通過驗證證實洗烘灌封聯(lián)動線各設(shè)備清潔規(guī)程的有效性和可靠性，對清潔文件存在的缺陷在驗證過程中予以完善。2、驗證完成日期：2016.11.10前。 驗證領(lǐng)導(dǎo)小組組長（簽名）： 年 月 日備注：驗證方案目錄1 概述2 目的3 驗證小組、成員及職責(zé)4 風(fēng)險評估結(jié)論5 確認(rèn)內(nèi)容6 偏差及處理7 變更及處理8 驗證結(jié)

3、論9 再驗證周期10 附件1. 概述1.1 注射劑車間為我公司新建車間，有一條中藥注射劑生產(chǎn)線，專用于土貝母皂苷注射液的生產(chǎn)，本產(chǎn)品為最終滅菌的小容量注射劑產(chǎn)品。本次驗證前，需確保注射劑車間的廠房與設(shè)施、空調(diào)凈化系統(tǒng)、公用工程系統(tǒng)確認(rèn)完成。注射劑車間洗烘灌封聯(lián)動線清潔驗證屬于生產(chǎn)線設(shè)備購置后的首次驗證。采用模擬產(chǎn)品同步驗證的方式進行驗證。1.2 洗烘灌封聯(lián)動線描述：1.2.1 注射劑車間洗灌封聯(lián)動線組成包括：AQCL20/6型立式超聲波清洗機1臺，KSZ620/60-L型隧道式滅菌干燥機1臺，AGFG16/12型安瓿灌封機。用于注射劑的生產(chǎn)。1.3 注射劑洗烘灌封聯(lián)動線的清潔、滅菌效果驗證分為

4、以下幾個階段1.3.1 第一階段為生產(chǎn)前清潔效果驗證： 生產(chǎn)前對安瓿灌封機清潔后，取樣進行生產(chǎn)前清潔效果驗證。1.3.2 第二階段為生產(chǎn)后清潔滅菌效果驗證： 生產(chǎn)后首先按照SOP進行清潔滅菌，然后取樣進行生產(chǎn)后清潔滅菌效果的驗證。1.3.3 第三階段為清潔滅菌后放置時限驗證： 與第二階段同步，在清潔后放置12、24小時，分別取樣進行清潔滅菌后放置時限的驗證。1.4 本次驗證所涉及的設(shè)備清單如下：序號設(shè)備名稱設(shè)備確認(rèn)狀態(tài)1AQCL20/6型立式超聲波清洗機已確認(rèn)2KSZ620/60-L型隧道式滅菌干燥機已確認(rèn)3AGFG16/12型安瓿灌封機已確認(rèn)1.5 結(jié)合注射劑車間產(chǎn)品特性，在洗灌封聯(lián)動線清潔

5、過程中，以注射用水為清潔劑，采用分步清洗的方式清潔。取樣過程取清洗后的最終沖洗水或棉簽擦拭樣作為檢測對象。1.6 編制依據(jù)： 1.6.1 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）；1.6.2 藥品GMP指南（2011年08月第一版）；1.6.3 中國藥典2015年版；1.6.4 藥品生產(chǎn)驗證指南2003年版。1.7 驗證計劃：本次驗證計劃于2016年10月開始驗證方案的起草和審核，2016年11月08日前完成記錄、報告的整理。2、 目的2.1 通過對注射劑車間洗烘灌封聯(lián)動線清潔效果的確認(rèn)，按照操作規(guī)程對注射劑洗烘灌封系統(tǒng)進行清潔后，產(chǎn)品的生產(chǎn)不會受到洗烘灌封聯(lián)動線的污染。2.2 根據(jù)驗證的結(jié)果檢

6、查并確認(rèn)文件的有效性、可操作性、科學(xué)性、重現(xiàn)性符合生產(chǎn)工藝和生產(chǎn)規(guī)模的要求，相應(yīng)的清潔操作程序符合生產(chǎn)操作要求，必要時進行修改。3、 驗證小組、成員及職責(zé)3.1 驗證小組、成員及職責(zé)見下表：人員所屬部門/職位職務(wù)職責(zé)質(zhì)量部/質(zhì)量管理負責(zé)人驗證領(lǐng)導(dǎo)小組組長負責(zé)驗證方案和報告的審核、批準(zhǔn)；負責(zé)確認(rèn)/驗證證書的批準(zhǔn)；負責(zé)驗證實施過程中偏差、變更的審批。生產(chǎn)部/生產(chǎn)管理負責(zé)人組員負責(zé)確認(rèn)/驗證方案、報告的審核。工程部/工程師驗證工作小組組長負責(zé)確認(rèn)/驗證方案的審核，并組織相關(guān)部門人員進行會審、培訓(xùn)，并按批準(zhǔn)的驗證方案實施；質(zhì)量部/質(zhì)量控制科科長組員參與方案的起草和審核；負責(zé)確認(rèn)過程中樣品的檢驗，出具檢

7、驗記錄。質(zhì)量部/質(zhì)量保證科科長組員參與方案的起草和審核；負責(zé)確認(rèn)過程中的監(jiān)控、取樣、記錄。負責(zé)驗證文件的歸檔保存。注射劑車間主任組員負責(zé)驗證工作過程中數(shù)據(jù)的收集，報告的整理，并經(jīng)相關(guān)部門審核，完成確認(rèn)報告。注射劑車間技術(shù)員組員負責(zé)確認(rèn)/驗證方案的起草、初審；負責(zé)方案執(zhí)行過程中的具體操作相關(guān)數(shù)據(jù)的收集整理注射劑車間操作人員組員負責(zé)組織方案執(zhí)行過程中的具體操作及記錄4、 風(fēng)險評估結(jié)論4.1 本方案主要驗證注射劑車間洗烘灌封聯(lián)動線清洗、滅菌及滅菌后存放時限的符合性和重現(xiàn)性，注射劑車間洗烘灌封聯(lián)動線的清洗、滅菌及滅菌后存放經(jīng)過嚴(yán)格的風(fēng)險評估，確認(rèn)了驗證范圍和驗證項目。風(fēng)險分析如下：序號風(fēng)險項目原因/工

8、藝失敗現(xiàn)有控制風(fēng)險風(fēng)險評分風(fēng)險等級風(fēng)險降低措施（新工藝、新技術(shù)、新控制）嚴(yán)重性可能性可檢測性1清潔區(qū)域難清潔區(qū)域清潔效果不符，造成清潔失敗。注射劑洗烘灌封聯(lián)動線采用在線清洗和拆卸清洗相結(jié)合的方式進行清洗，整個系統(tǒng)無清潔死角；3126中對清潔規(guī)程進行全程監(jiān)督，確保清潔按照清潔規(guī)程進行。2清潔劑清潔劑不能有效去污，清潔效果達不到要求。依據(jù)注射劑車間產(chǎn)品特性，注射劑洗烘灌封聯(lián)動線選擇注射用水作為清潔劑。清潔效果得到保證。且杜絕帶入其他活性成分。2124低清潔規(guī)程抽查3待清潔時間待清潔時間過短，不符合實際生產(chǎn)情況。依據(jù)車間的實際生產(chǎn)情況，將待清潔時間確定為30分鐘。保證一般設(shè)備維修、故障處理的時間。3

9、126中按照清潔規(guī)程進行清潔后，確定清潔時間的合理性待清潔時間過長，造成清潔難度增大，清潔效果不符合要求。在規(guī)定的時間內(nèi)必須進行清潔，保證清潔效果。3126中按照清潔規(guī)程進行清潔后，確定清潔時間的合理性4清洗方法選擇的清潔方法在清洗過程中容易受到人為影響，不能保證清洗效果。注射劑洗烘灌封聯(lián)動線采用在線清潔和拆卸清洗相結(jié)合、注射用水循環(huán)清洗的方式清潔。所有嚴(yán)格按照SOP進行操作，將人為影響因素控制到最低程度。3319中作為驗證控制主要項目，根據(jù)結(jié)果進行判斷。清洗方法規(guī)定不明確，清洗過程多變，清洗效果不能得到保證。有設(shè)備清潔SOP，并以操作權(quán)限管理設(shè)備，生產(chǎn)過程中的清洗操作嚴(yán)格按照清潔SOP進行，

10、確保清洗的質(zhì)量。3126中清潔規(guī)程監(jiān)督規(guī)程執(zhí)行情況清洗劑溫度過低，不能有效溶解被清潔物質(zhì)。采用循環(huán)保溫的注射用水作為清潔劑，制水站采用溫度探頭確保注射用水循環(huán)過程中的溫度。確保清潔過程中的注射用水溫度不低于60。3113低清潔過程進行抽查5監(jiān)測項目監(jiān)測項目過少，清潔效果難以無法判斷。依據(jù)注射劑洗烘灌封聯(lián)動線的特點和清潔劑的特點，選擇性狀、PH值、內(nèi)毒素、TOC、微生物限度等作為監(jiān)測項目。判斷注射劑洗烘灌封聯(lián)動線的清潔和滅菌效果。3126中作為驗證項目，在驗證過程中進行逐一確認(rèn)6檢查標(biāo)準(zhǔn)檢查標(biāo)準(zhǔn)太高，清潔效果難以達到。延誤生產(chǎn)時間。選擇以清潔劑注射用水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)作為清潔效果的判斷標(biāo)準(zhǔn)。確保清潔的

11、質(zhì)量。3113低驗證過程進行判斷檢查標(biāo)準(zhǔn)太低，清潔后污染源不能去除。選擇以清潔劑注射用水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)作為清潔效果的判斷標(biāo)準(zhǔn)。確保清潔和滅菌的質(zhì)量。3126中驗證過程進行判斷4.1.1 根據(jù)風(fēng)險評估的內(nèi)容，確定本次驗證的項目包括：注射劑洗烘灌封聯(lián)動線生產(chǎn)前清潔效果的確認(rèn)、注射劑洗烘灌封聯(lián)動線生產(chǎn)后清潔效果確認(rèn)和清潔有效期的確認(rèn)。5、 驗證內(nèi)容5.1 廠房與設(shè)施、公用工程、設(shè)備確認(rèn)情況：本次驗證所使用的廠房與設(shè)施、公用工程、相關(guān)設(shè)備均經(jīng)過確認(rèn)，確認(rèn)清單見下表：序號文件名稱文件編號確認(rèn)時間確認(rèn)結(jié)果是否接受1廠房設(shè)施及凈化空調(diào)系統(tǒng)確認(rèn)口是口否2純化水系統(tǒng)確認(rèn)口是口否3注射用水及純蒸汽系統(tǒng)確認(rèn)口是口否4壓

12、縮空氣系統(tǒng)確認(rèn)口是口否5工業(yè)蒸汽系統(tǒng)確認(rèn)口是口否6注射劑洗烘灌封聯(lián)動線確認(rèn)口是口否結(jié)論：檢查人/日期：復(fù)核人/日期：5.2 參與人員培訓(xùn)：在驗證開始前，對參與本次驗證的人員進行培訓(xùn)，參與人員培訓(xùn)簽到表見下表： *公司培 訓(xùn) 記 錄時 間培訓(xùn)內(nèi)容（主講）培訓(xùn)地點參加培訓(xùn)人員記錄人5.3 取樣器具的的準(zhǔn)備和處理：取樣器具的準(zhǔn)備和處理見下表：序號驗證項目取樣器具取樣器具處理是否接受1注射劑洗烘灌封聯(lián)動線生產(chǎn)前的清洗效果驗證理化250ml錐形瓶清洗合格的錐形瓶口是 口否微生物限度、細菌內(nèi)毒素250ml錐形瓶、100ml錐形瓶250ml錐形瓶121、30min濕熱滅菌處理；100ml錐形瓶250不低于3

13、0min干熱滅菌口是 口否2注射劑洗烘灌封聯(lián)動線生產(chǎn)后的清潔效果驗證理化250ml錐形瓶清洗合格的錐形瓶口是 口否微生物限度、細菌內(nèi)毒素250ml錐形瓶、100ml錐形瓶250ml錐形瓶121、30min濕熱滅菌處理；100ml錐形瓶250不低于30min干熱滅菌口是 口否3清潔維持時限微生物限度無菌棉簽按照公司規(guī)定進行制備或購買口是 口否結(jié)論：檢查人/日期：復(fù)核人/日期：5.4 檢驗方法：本次驗證所用的檢驗方法清單見下表：序號檢驗方法名稱檢驗方法來源參考標(biāo)準(zhǔn)1目視檢查法-2pH測定法中國藥典中國藥典二部注射用水3制藥用水總有機碳測定法中國藥典中國藥典二部注射用水4高效液相檢查法中國藥典中國藥

14、典四部5非無菌產(chǎn)品微生物限度檢查：微生物計數(shù)法中國藥典中國藥典二部注射用水6內(nèi)毒素檢查法中國藥典中國藥典四部結(jié)論：檢查人/日期：復(fù)核人/日期：5.5 驗證過程5.5.1 取樣計劃：注射劑洗烘灌封聯(lián)動線滅菌清潔效果和維持時限驗證的取樣內(nèi)容、取樣方法、取樣頻率、取樣數(shù)量、檢查/檢測方法如下表所示：序號取樣內(nèi)容取樣方法取樣頻率取樣數(shù)量檢測/檢查方法1注射劑洗烘灌封聯(lián)動線生產(chǎn)前的清潔效果驗證生產(chǎn)前按照規(guī)程對安瓿灌封機進行生產(chǎn)前清洗，取最終沖洗水進行檢測用注射用水模擬產(chǎn)品生產(chǎn)3批，安瓿灌封機清洗后首先取最終沖洗水進行驗證，然后進行目檢；每批一次每批理化250ml*2瓶；微生物限度250ml*2瓶；細菌內(nèi)

15、毒素100ml*2瓶外觀目檢：目視檢查法； 總有機碳：制藥用水總有機碳測定法；微生物限度：非無菌產(chǎn)品微生物限度檢查：微生物計數(shù)法；細菌內(nèi)毒素：細菌內(nèi)毒素檢查法；藥物殘留：高效液相色譜法；pH值：pH值測定法；2注射劑洗烘灌封聯(lián)動線生產(chǎn)后的清潔效果驗證安瓿灌封機取工藝驗證期間各品種每批生產(chǎn)完成后的最終沖洗水進行檢測；超聲波清洗機和隧道式滅菌干燥機取各取樣部位棉簽擦拭樣進行檢測用注射用水模擬產(chǎn)品生產(chǎn)3批，每批一次每批理化250ml*2瓶；微生物限度250ml*2瓶；細菌內(nèi)毒素100ml*2瓶；棉簽擦拭各取樣點取樣一次外觀目檢：目視檢查法； 總有機碳：制藥用水總有機碳測定法；微生物限度：非無菌產(chǎn)品微

16、生物限度檢查：微生物計數(shù)法；細菌內(nèi)毒素：細菌內(nèi)毒素檢查法；藥物殘留：高效液相色譜法；pH值：pH值測定法；3清潔后維持時限驗證在注射劑洗烘灌封聯(lián)動線生產(chǎn)后清洗完成的12h、24h用棉簽擦拭法取樣檢測系統(tǒng)的微生物負荷水平用注射用水模擬產(chǎn)品生產(chǎn)3批，每批一次各取樣點*1次微生物限度：非無菌產(chǎn)品微生物限度檢查：微生物計數(shù)法；5.5.1.1 棉簽擦拭取樣法：每個部位選擇1個點，25cm2/點，每點先用1支無菌棉簽蘸取無菌PH7.0氯化鈉蛋白胨緩沖液橫方向呈致密 S型擦拭，另1支豎方向呈致密 S型擦拭；再取2支不蘸無菌PH7.0氯化鈉蛋白胨緩沖液無菌棉簽，對取樣點再擦拭一次1支橫方向呈致密 S型擦拭，另

17、一支豎方向呈致密 S型擦拭。每支棉簽擦拭完后立即用無菌鑷子折斷投入盛有250ml無菌PH7.0氯化鈉蛋白胨緩沖液的錐形瓶中，將瓶迅速搖晃3min，作為微生物限度供試液。取樣后需對微生物取樣部位用潔凈抹布蘸取注射用水進行清潔。5.5.1.2 棉簽擦拭示意圖：5.5.2 檢查項目及合格標(biāo)準(zhǔn) 序號檢查項目合格標(biāo)準(zhǔn)1目檢設(shè)備內(nèi)外表面潔凈，無可見殘留痕跡；2終洗水目檢終洗水無色澄清3pH值5.07.04總有機碳應(yīng)小于0.50mg/L5微生物限度薄膜過濾法：小于10cfu/100ml棉簽擦拭：小于10cfu/25cm²6內(nèi)毒素檢查終洗水內(nèi)毒素量應(yīng)小于0.25EU/ml7藥物殘留最終沖洗水中土貝母

18、皂苷濃度不大于10×10-6表面擦拭土貝母皂苷濃度不大于5ug/cm25.5.3 驗證步驟：5.5.3.1 生產(chǎn)前清潔效果驗證：5.5.3.1.1 取樣：根據(jù)驗證計劃，在模擬產(chǎn)品生產(chǎn)期間，采用非連續(xù)生產(chǎn)的模式進行生產(chǎn)，取本產(chǎn)品工藝驗證期間安瓿灌封機每次生產(chǎn)前清潔后的最終沖洗水，進行目檢性狀、PH值的檢測、總有機碳、微生物限度、細菌內(nèi)毒素、藥物殘留等的檢測，依次判斷非連續(xù)生產(chǎn)模式下生產(chǎn)前清潔效果；取樣點為兩組分液器各選擇一個針頭，將生產(chǎn)前清潔后的最終沖洗水加入緩沖罐進行灌裝，取灌裝后的沖洗水安瓿瓶，倒入錐形瓶內(nèi)。5.5.3.1.2 樣品編號：非連續(xù)生產(chǎn)模式下注射劑洗烘灌封系統(tǒng)生產(chǎn)前清潔

19、效果驗證的樣品編號規(guī)則。第一個字母代表非連續(xù)生產(chǎn)注射劑洗烘灌封系統(tǒng)生產(chǎn)前清潔效果驗證，字母為B。第二個數(shù)字代表驗證批次，總共為3批。最后加取樣點編號，取樣點編號如下表所示；如注射劑洗烘灌封系統(tǒng)取樣點第一批取樣樣品編號為B-1-Q01.取樣區(qū)域取樣位置取樣點編號安瓿灌封機（目檢）分液器Q01柱塞泵Q02安瓿灌封機（最終沖洗水）灌裝取樣點一Q03灌裝取樣點二Q045.5.3.2 生產(chǎn)后的清潔效果驗證：5.5.3.2.1 取樣：按照以下要求取樣后進行性狀、PH值、總有機碳、微生物、細菌內(nèi)毒素、藥物殘留等的檢測，依次判斷生產(chǎn)后清潔效果；5.5.3.2.1.1 清洗機的取樣：根據(jù)驗證計劃，在土貝母皂苷注

20、射液（2ml）工藝驗證期間，在各取樣部位用棉簽擦拭法進行取樣，具體取樣部位見下表。5.5.3.2.1.2 烘干滅菌機的取樣：在各取樣部位用棉簽擦拭法進行取樣，具體取樣部位見下表。5.5.3.2.1.3 安瓿灌封機的取樣：取生產(chǎn)后清潔滅菌后的最終沖洗水或棉簽擦拭樣進行檢測。5.5.3.2.2 樣品編號：編號規(guī)則。第一個字母代表洗烘灌封聯(lián)線生產(chǎn)后清潔效果驗證，字母為A。第二個數(shù)字代表驗證批次，總共為3批。最后加取樣點編號，取樣點編號如下表所示；如注射劑洗烘灌封系統(tǒng)取樣點第一批取樣樣品編號為A-1-H01.取樣取樣位置取樣點編號超聲波清洗機（棉簽法取樣）上水箱內(nèi)壁H01下水箱內(nèi)壁H02網(wǎng)帶H03下水

21、箱過濾網(wǎng)表面H04隧道式滅菌干燥機（棉簽法取樣）網(wǎng)帶（進瓶處）H05網(wǎng)帶（出瓶處）H06安瓿灌封機（棉簽擦拭取樣）分液器H07柱塞泵H08安瓿灌封機（最終沖洗水取樣）灌裝取樣點一H09灌裝取樣點二H105.5.3.3 清潔后維持時限驗證：5.5.3.3.1 取樣：根據(jù)驗證計劃，在模擬產(chǎn)品生產(chǎn)期間同步進行清潔后維持時限的驗證，在生產(chǎn)后清洗完成后，在放置時間對應(yīng)的時間點用棉簽擦拭取樣檢測微生物限度(分別在放置12小時、24小時進行取樣)。5.5.3.3.2 樣品編號：編號規(guī)則。第一個字母代表洗烘灌封聯(lián)線清潔后維持時限驗證，字母為T。第二個數(shù)字代表驗證批次，總共為3批。最后加取樣點編號，取樣點編號如

22、下表所示；如注射劑洗烘灌封系統(tǒng)取樣點第一批取樣樣品編號為T-1-W01.取樣區(qū)域取樣位置取樣點編號超聲波清洗機上水箱內(nèi)壁W01下水箱內(nèi)壁W02網(wǎng)帶W03金屬網(wǎng)過濾器表面W04隧道式滅菌干燥機網(wǎng)帶（進瓶處）W05網(wǎng)帶（出瓶處）W06安瓿灌封機分液器W07柱塞泵W086、 偏差及處理6.1 對本次驗證過程中的偏差及處理進行匯總，清單見下表：序號偏差項目號描述需要采取的行動簽名統(tǒng)計人/日期：復(fù)核人/日期：7、 變更及處理對本次驗證過程中的變更及處理進行匯總.其變更按照下表進行登記序號變更項目號描述需要采取的行動簽名統(tǒng)計人/日期：復(fù)核人/日期：8、 驗證結(jié)論：驗證結(jié)果數(shù)據(jù)匯總后，根據(jù)驗證結(jié)果及驗證過程

23、中的變更偏差，對本次驗證進行評價，確定本次驗證過程是否按方案執(zhí)行、驗證數(shù)據(jù)是否真實可靠、驗證過程偏差、變更是否調(diào)查清楚并在可接受范圍內(nèi)，最終，確定本次驗證是否合格，合格后發(fā)放驗證合格證書。9、 再驗證周期：根據(jù)驗證結(jié)果評估再驗證周期。10、 附件：本次驗證過程中的檢查記錄名單如下表，檢查記錄附于表后。序號名稱編號備注1目測檢測結(jié)果記錄附件1.2總有機碳檢測結(jié)果記錄附件2.3微生物限度檢測結(jié)果記錄附件3.4細菌內(nèi)毒素檢測結(jié)果記錄附件4.5藥物殘留檢測結(jié)果記錄附件5.6清潔有效期微生物限度檢測結(jié)果記錄附件6.附件1目測檢測結(jié)果記錄設(shè)備名稱設(shè)備編號產(chǎn)品名稱規(guī)格項目編 號檢查日期檢 查 結(jié) 果檢查人目 測目檢PH目檢PH目檢PH檢查標(biāo)準(zhǔn)：目檢：設(shè)備內(nèi)外表面潔凈，無可見殘留痕跡；終洗水：終洗水無色澄清，PH值為5