止血藥及其合理應(yīng)用

1、止血藥及其合理應(yīng)用一、 血液的重要性1. 血液的作用(1) 運(yùn)輸(2) 內(nèi)環(huán)境平衡(3) 調(diào)節(jié)機(jī)能(4) 防御2. 失血對于人體的影響(1) 失血10%：可自我調(diào)節(jié)，能快速恢復(fù)(2) 失血20%：脈搏加快，血壓下降。若代償后不足以滿足血容量和血壓的要求，會影響生命活動。(3) 失血30%：可能危及生命，尤其是短時(shí)間失血超過30%。(4) 失血50%：慢性失血達(dá)50%，會危及生命。二、 止血藥相關(guān)概念1. 止血藥（Hemostatic， coagulant drugs）：又叫促凝血藥，是指能加速血液凝固、抑制纖溶過程或降低毛細(xì)血管通透性，促進(jìn)出血停止的藥物。主要用于治療各種原因引起的出血或出血性

2、疾病。2. 出血是許多疾病的臨床表現(xiàn)。多數(shù)出血應(yīng)先采用壓迫、縫合、結(jié)扎或電凝等措施進(jìn)行止血，無效時(shí)可考慮給予止血藥。 3. 出血性疾病是指各種原因使患者止血、凝血及纖維蛋白溶解等機(jī)制發(fā)生異常而引發(fā)的一組自發(fā)性出血或損傷后出血不止的疾病。狹義的出血性疾病，是指具有出血性傾向的疾病。根據(jù)發(fā)病環(huán)節(jié)，分以下幾類：(1) 血管因素所致出血性疾病(2) 血小板因素所致出血性疾病(3) 凝血因子異常所致出血性疾病(4) 纖維蛋白溶解亢進(jìn)所致出血性疾病(5) 循環(huán)抗凝物質(zhì)所致出血性疾?。捍蠖酁楂@得性出血性疾病，如抗凝血因子VIII、IX、XI、V、XIII等；肝素樣抗凝物質(zhì)，見于肝病、SLE等；狼瘡抗凝物質(zhì)，

3、見于SLE。(6) 復(fù)合性因素所致出血性疾病 如DIC，嚴(yán)重肝病等。4. 應(yīng)用人群三、 凝血過程和纖溶過程1. 止血過程(1) 血管收縮血流減慢，血小板粘附才易實(shí)現(xiàn)。(2) 血小板激活后又釋放促進(jìn)血管收縮的血栓素（TXA2）等；凝血因子激活需要活化血小板提供的磷脂表面。(3) 血小板表面吸附多種凝血因子，加速血液凝固過程并使凝血限于局部。2. 凝血過程和纖溶過程正常循環(huán)血液中始終存在著凝血和抗凝血，纖溶和抗纖溶兩個(gè)對立、統(tǒng)一的機(jī)制，兩者保持動態(tài)平衡，共同維持血液的流動性。凝血過程大致分為四個(gè)步驟：(1) 在血管或組織損傷后，經(jīng)過一系列凝血因子的遞變而形成因子Xa。(2) 在Xa與Ca2+、因子

4、V和血小板磷脂的作用下，使凝血酶原（因子II）變成凝血酶（IIa）。(3) 在凝血酶的作用下，纖維蛋白原（因子I）變成纖維蛋白（Ia），產(chǎn)生凝血塊止血。(4) 纖溶過程：纖維蛋白在纖維蛋白溶酶作用下，成為纖維蛋白降解產(chǎn)物，而使纖維蛋白（凝血塊）溶解。(1)3. 內(nèi)源性止血與外源性止血(1) 內(nèi)源性凝血途徑：由因子活化而啟動。當(dāng)血管受損，內(nèi)膜下膠原纖維暴露時(shí)，可激活為a，進(jìn)而激活為a.a在Ca2+存在時(shí)激活a，a再與激活的a、PF3、Ca2+形成復(fù)合物進(jìn)一步激活X.上述過程參與凝血的因子均存在于血管內(nèi)的血漿中，故取名為內(nèi)源性凝血途徑。由于因子a的存在，可使a激活的速度加快20萬倍，故因子缺乏使內(nèi)

5、源性凝血途徑障礙，輕微的損傷可致出血不止，臨床上稱甲型血友病。(2) 外源性凝血途徑：由損傷組織暴露的因子與血液接觸而啟動。當(dāng)組織損傷血管破裂時(shí)，暴露的因子與血漿中的Ca2+、共同形成復(fù)合物進(jìn)而激活因子。因啟動該過程的因子來自血管外的組織，故稱為外源性凝血途徑。四、 止血藥的分類1. 作用于凝血過程的藥：維生素K、凝血酶原復(fù)合物、凍干人凝血因子、人纖維蛋白原、凝血酶、血凝酶等。2. 作用于纖溶過程的藥：氨基己酸、氨甲苯酸、氨甲環(huán)酸、抑肽酶等。3. 作用于血管的藥：安絡(luò)血（安特諾新）、垂體加壓素等。4. 影響血小板生成的藥：酚磺乙胺（止血敏）、二乙酰氨乙酸乙二胺、重組人血小板生成素等。5. 其他

6、類：魚精蛋白、云南白藥等。五、 止血藥的作用機(jī)制1. 臨床常用止血藥物維生素K、凝血因子制劑、凝血酶、血凝酶、氨甲環(huán)酸、氨基己酸、氨甲苯酸、酚磺乙胺、二乙酰氨乙酸乙二胺、安絡(luò)血、垂體后葉素、去氨加壓素。2. 維生素K維生素K分為二大類，一類是脂溶性維生素，即從綠色植物中提取的維生素1和腸道細(xì)菌（如大腸桿菌）合成的維生素2。另一類是水溶性的維生素，由人工合成即維生素K3和K4。最重要的是維生素1和2。 脂溶性維生素K吸收需要膽汁協(xié)助，水溶性維生素K吸收不需要膽汁。臨床常用制劑為維生素K1、維生素K3和維生素K4。維生素K是-羧化酶的輔酶,參與凝血因子、的生物合成。這些凝血因子前體蛋白分子氨基末端

7、有913個(gè)谷氨酸殘基,它們必須在羧化酶作用下形成-羧基谷氨酸,這樣才能在凝血過程中與Ca2+ 結(jié)合并與血小板磷脂結(jié)合,使血液凝固正常進(jìn)行。3. 凝血因子制劑從人體或動物血中提取分離，或利用DNA重組技術(shù)制備。它們的主要作用是補(bǔ)充體內(nèi)凝血因子不足引起的出血或局部止血。凝血酶原復(fù)合物：是由健康人新鮮血漿分離而得，含有凝血因子、及少量其他血漿蛋白的混合制劑。主要用于先天性凝血因子缺乏的乙型血友病，肝臟疾病，香豆素類抗凝藥過量及維生素K依賴凝血因子、缺乏所致的出血。人凝血因子：來源于健康人血漿，經(jīng)過 TNBP 和 Tween80 混合物（ SD ）處理以及 100 30 分鐘加熱處理兩步病毒滅活。對缺

8、乏人凝血因子所致的凝血機(jī)能障礙具有糾正作用，主要用于防治甲型血友病和獲得性凝血因子缺乏而致的出血癥狀及這類病人的手術(shù)出血治療。4. 凝血酶直接作用于血液中纖維蛋白原,使其轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白,發(fā)揮止血作用。是從豬、牛血提取精制而成的無菌凍干粉，同人血中的凝血酶具有相同作用，局部止血速度快。用于毛細(xì)血管、小血管及實(shí)質(zhì)性臟器局部止血以及凝血機(jī)能障礙出血的局部止血。5. 蛇毒“類凝血酶”（血凝酶）蛇毒中含有多種蛋白水解酶，根據(jù)酶的活性位點(diǎn)的不同，可以分為兩種：絲氨酸蛋白酶和含金屬的蛋白酶，后者底物較廣，而絲氨酸蛋白酶底物則專一性較強(qiáng)，只作用于特定的肽鍵。蛇毒類凝血酶(SVTLE)是一種具有精氨酸酯酶和酰氨

9、酶活性的絲氨酸蛋白酶，可在凝血過程中發(fā)揮重要作用，因其結(jié)構(gòu)和功能與人類凝血酶相似，故稱“類血凝酶”(Thrombin like enzyme，TLE)，簡稱血凝酶。6. 氨甲環(huán)酸競爭性阻斷纖溶酶原與纖維蛋白結(jié)合，起抗纖溶作用。同類藥物還有氨甲苯酸、氨基己酸。作用強(qiáng)度為氨甲環(huán)酸(抗纖維蛋白溶解作用是氨甲苯酸的3倍)>氨甲苯酸(45)>氨基己酸。主要用于急性或慢性、局限性或全身性纖維蛋白溶解亢進(jìn)所致的各種出血。7. 酚磺乙胺作用機(jī)制：增加血小板數(shù)目，加強(qiáng)黏附性和聚集性；促進(jìn)凝血活性物質(zhì)釋放；增加毛細(xì)血管通透性，提高抵抗力。適應(yīng)癥：作用迅速，但較弱。用于預(yù)防給藥和輕度出血。8. 二乙酰氨

10、乙酸乙二胺作用機(jī)制：促進(jìn)血小板釋放活性物質(zhì)，增強(qiáng)血小板的聚集性和粘附性，縮短凝血時(shí)間；增強(qiáng)毛細(xì)血管抵抗力，降低毛細(xì)血管的通透性；抑制纖溶酶原激活物。適應(yīng)癥：對消化道出血、眼鼻出血、外科出血等有一定療效，但對血小板少和其他凝血因子少引起的出血效果療效不佳。9. 安絡(luò)血（腎上腺色腙）是腎上腺素的氧化產(chǎn)物腎上腺色素的縮氨脲水楊酸鈉鹽。能增強(qiáng)毛細(xì)血管對損傷的抵抗力；穩(wěn)定血管及其周圍組織中的酸性粘多糖；降低毛細(xì)血管的通透性；增強(qiáng)受損毛細(xì)血管端的回縮作用，使血塊不易從管壁脫落，從而縮短止血時(shí)間。但安絡(luò)血不影響凝血過程。10. 垂體后葉素垂體后葉素主要含有縮宮素和加壓素。作用機(jī)制：垂體后葉素對平滑肌有強(qiáng)烈收

11、縮作用，尤以對血管及子宮之肌層作用更強(qiáng)，對于腸道及膀胱亦能增加張力而使其收縮。由于劑量不同，可引起子宮節(jié)律收縮至強(qiáng)直收縮。適應(yīng)癥：作用于血管的這類藥物，會引起血壓的改變，在止血的應(yīng)用中應(yīng)非常謹(jǐn)慎。主要用于產(chǎn)后出血、產(chǎn)后子宮復(fù)舊不良、肺出血、食管胃底靜脈曲張破裂出血、尿崩癥等。11. 去氨加壓素是人工合成的天然激素加壓素的衍生物，但是血管收縮活性大為降低。作用機(jī)制：使血漿中凝血因子VIII的活力增加2-4倍；也使Von Willebrand因子抗原（VWF：Ag）的含量增加；同時(shí)釋放出組織型纖維蛋白溶酶原激活因子（t-PA）。 適應(yīng)癥：對某些疾病如肝硬化、尿毒癥、藥物所致的血小板功能障礙導(dǎo)致的出

12、血有效；對輕度的甲型血友病患者及血管血友病有效；對于血小板減少而致的出血，本藥無效。副作用：尿量減少、水、鈉潴留，偶見血壓下降、心率加快、頭痛、惡心。12. 其他臨床用于止血的藥物(1) 去甲腎上腺素興奮受體，使冠狀動脈外的全身血管強(qiáng)烈收縮，常于局部用藥，如胃潰瘍出血局部用藥，通過血管收縮發(fā)揮止血作用。(2) 生長抑素（施他林）與胃腸道及胰腺組織不同部位受體結(jié)合，選擇性減少內(nèi)臟血流量。用于急性食管靜脈曲張破裂出血、急性上消化道大出血。(3) 奧曲肽（善寧、善得定）用于食管靜脈曲張破裂、應(yīng)激性潰瘍、消化道出血。六、 止血藥的臨床應(yīng)用1. 止血藥的不良反應(yīng)(1) 血液和循環(huán)系統(tǒng)不良反應(yīng)：可導(dǎo)致血栓

13、，引發(fā)中風(fēng)危險(xiǎn)，尤見于抗纖溶藥和酶制劑；多數(shù)藥物注射過快，可能出現(xiàn)血壓突降、心動過緩等癥狀；維生素K類藥可致高膽紅素血癥和溶血性貧血；大劑量氨基己酸可致出血時(shí)間延長。(2) 神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)：如氨甲環(huán)酸可致視力模糊、頭痛、頭暈、疲乏等癥狀。(3) 胃腸道系統(tǒng)不良反應(yīng)：如抗纖溶藥可引起腹瀉、惡心和嘔吐等反應(yīng)。(4) 肝臟不良反應(yīng)：嚴(yán)重肝病患者大量使用維生素K3可進(jìn)一步損害肝臟。(5) 泌尿系統(tǒng)不良反應(yīng)：氨基己酸可阻塞尿道，引起尿道出血。故慎用于尿道手術(shù)后出血患者。(6) 過敏反應(yīng)：皮疹、水腫，嚴(yán)重者可有休克。多見于血凝酶和凝血因子制劑。2. 有關(guān)抑肽酶不良反應(yīng)舉例抑肽酶注射劑說明書中已經(jīng)標(biāo)明的嚴(yán)

14、重不良反應(yīng)主要包括過敏性休克、心肌缺血、血栓形成、心力衰竭、腎功能異常、急性腎衰竭等。國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心收到的關(guān)于抑肽酶注射劑的不良反應(yīng)主要包括過敏反應(yīng)、過敏性休克、心悸、胸悶、呼吸困難、寒戰(zhàn)、惡心、嘔吐等。（國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)第七期，2004年）2007年11月，美國、加拿大、德國、西班牙相繼暫停了抑肽酶注射液（aprotinin injection，拜耳公司產(chǎn)品商品名：Trasylol）的上市銷售。原由是加拿大渥太華健康研究所的一項(xiàng)多中心、雙盲、隨機(jī)對照研究臨床試驗(yàn)（BART）顯示使用抑肽酶可增加患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)。拜耳公司也于2007年11月5日宣布暫停抑肽酶注射液在全球的3. 止血藥的合理應(yīng)用藥物只能作用于止血過程的一個(gè)或幾個(gè)環(huán)節(jié), 因此針對性要強(qiáng)。應(yīng)結(jié)合病因及藥物的作用機(jī)制選擇藥物, 合理應(yīng)用才能達(dá)到止血目的, 否則不僅浪費(fèi)藥物, 有時(shí)反而加重出血及產(chǎn)生不必要的藥物副作用。對出血性疾病的治療首先要明確病因。對獲得性出血應(yīng)針對病因，如治療肝病， 解除膽管梗阻等。對遺傳性凝血因子缺乏所引起的出血，補(bǔ)充有關(guān)凝血因子是治療的關(guān)鍵。應(yīng)有針對性地使用VitK、人血漿冷沉淀或纖維蛋白原。4. 臨床常用止血藥適應(yīng)癥藥物名稱臨床應(yīng)用維生素K1