丙基硫氧嘧啶致抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體相關(guān)小血管炎的診治進(jìn)展

1、【摘要】 目的介紹治療甲亢常用藥丙基硫氧嘧啶（PTU）所致抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（ANCA）相關(guān)小血管炎臨床診治情況。方法通過(guò)查閱國(guó)內(nèi)外有關(guān)資料，對(duì)近年來(lái)ANCA檢測(cè)方法、PTU所致ANCA相關(guān)小血管炎臨床表現(xiàn)進(jìn)行綜述。結(jié)果歸納出PTU所致ANCA相關(guān)小血管炎的發(fā)生機(jī)制。結(jié)論懷疑PTU所致ANCA相關(guān)小血管炎時(shí)，應(yīng)及時(shí)停用PTU并采取對(duì)應(yīng)的治療和預(yù)后措施。 【關(guān)鍵詞】 丙基硫氧嘧啶； 抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體； 小血管炎 抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（antineutrophil cytoplasmic autoantibodies，ANCA）相關(guān)小血管炎是一種多系統(tǒng)損害的全身免疫性疾病，主要是指韋格納肉芽

2、腫，顯微鏡下微型多血管炎及原發(fā)性局灶性腎小球腎炎，在西方國(guó)家其發(fā)病率較高，僅次于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。除原發(fā)性ANCA相關(guān)小血管炎外，藥物所致也屢有發(fā)生，有肼苯噠嗪、青霉胺、別嘌呤醇、丙基硫氧嘧啶等，其中丙基硫氧嘧啶是較常見(jiàn)的藥物之一。目前認(rèn)為ANCA在小血管炎的發(fā)病機(jī)制中起重要作用，同時(shí)在小血管炎的診斷，指導(dǎo)治療，判斷復(fù)發(fā)上具有重要意義。在藥物引起的血管炎中往往伴有ANCA滴度10倍以上升高1，然而，ANCA陽(yáng)性并不一定伴隨血管炎的發(fā)生，也可見(jiàn)于其它風(fēng)濕免疫性疾病以及嚴(yán)重的感染如心內(nèi)膜炎、HIV感染等2。 丙基硫氧嘧啶（propylthiouracil, PTU）是硫脲類抗甲狀腺藥，是治療甲狀腺機(jī)

3、能亢進(jìn)最常用的藥物之一。雖公認(rèn)其副作用遠(yuǎn)小于他巴唑、甲基硫氧嘧啶等抗甲狀腺藥物，但仍有一定發(fā)生率1%5%3。不良反應(yīng)與劑量有關(guān)，嚴(yán)重不良反應(yīng)有ANCA相關(guān)小血管炎(藥物性狼瘡)、粒細(xì)胞缺乏癥、中毒性肝炎等3。1953年Morrow等4報(bào)道PTU可引起藥物性狼瘡，1993年Dolman KM等5報(bào)道PTU可引起ANCA相關(guān)小血管炎，而后國(guó)內(nèi)外陸續(xù)有類似報(bào)道。目前認(rèn)為PTU引起的狼瘡樣綜合征其實(shí)就是PTU引起的ANCA相關(guān)小血管炎，是一種藥物誘導(dǎo)的多克隆自身免疫反應(yīng)。此外，近來(lái)不斷有報(bào)道提示PTU可誘導(dǎo)產(chǎn)生ANCA，并可導(dǎo)致自身免疫性血管炎，后者雖發(fā)生率低，但若不予以重視將導(dǎo)致嚴(yán)重后果。本文就近年

4、來(lái)國(guó)內(nèi)外有關(guān)PTU引起ANCA相關(guān)小血管炎的研究綜述如下。1 ANCA及其檢測(cè) ANCA相關(guān)小血管炎的特異性血清學(xué)診斷指標(biāo)是ANCA。ANCA是一種以中性粒細(xì)胞為靶抗原的自身抗體。雖然可作為靶抗原的中性粒細(xì)胞胞漿成分甚多，但普遍認(rèn)為最有臨床意義的還是其嗜天青顆粒中的蛋白酶 3(proteinase 3, PR3)和髓過(guò)氧化物酶(Myeloperoxidase, MPO)。我國(guó)自20世紀(jì)90年代初開(kāi)始對(duì)ANCA檢測(cè)，最早的ANCA檢測(cè)方法為間接免疫熒光法(IIF)， 應(yīng)用酒精固定的中性粒細(xì)胞可產(chǎn)生兩種熒光形態(tài)：一是胞漿型(cANCA)，其主要靶抗原為PR3，PR3 ANCA與韋格納肉芽腫密切相關(guān)

5、；二是環(huán)核型(pANCA)，其主要靶抗原為髓過(guò)氧化物酶(Myeloperoxidase, MPO)，MPO ANCA與顯微鏡下微型多血管炎和原發(fā)性局灶壞死性腎小球腎炎密切相關(guān)6。以后又有酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)，根據(jù)應(yīng)用的抗原不同，又分為總抗原ELISA和抗原特異性ELISA，蛋白酶 3和髓過(guò)氧化物酶是兩個(gè)最為重要的ANCA特異性抗原?，F(xiàn)有7種已知的ANCA靶抗原：PR3，MPO，人白細(xì)胞彈力蛋白酶(HLE)、乳鐵蛋白(LF)、組蛋白酶G(CG)、殺菌/通透性增高蛋白(BPI)和天青殺素(AZU)。徐旭東等7報(bào)道對(duì)4例患者進(jìn)行7種抗原的檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)患者血清識(shí)別多種ANCA靶抗原，多數(shù)滴度較高

6、，進(jìn)一步證實(shí)PTU引起的ANCA陽(yáng)性小血管炎，是藥物引起的多克隆自身免疫反應(yīng)。對(duì)于懷疑ANCA相關(guān)小血管炎的患者，可首先應(yīng)用間接免疫熒光法和/或總抗原ELISA法進(jìn)行篩選，陽(yáng)性者則應(yīng)進(jìn)一步用ELISA法檢測(cè)抗蛋白酶 3和抗髓過(guò)氧化物酶等自身抗體，如間接免疫熒光法檢測(cè)ANCA為陽(yáng)性，而PR3 ELISA和MPO ELISA均為陰性，則應(yīng)用ELISA方法，檢測(cè)其它已知ANCA的特異性抗原。研究結(jié)果顯示，單獨(dú)使用間接免疫熒光法對(duì)原發(fā)性小血管炎的診斷特異性為76%，如間接免疫熒光法加抗原特異性ELISA，則可使診斷的特異性提高至98%。 IIF法與MPO和PR3-ELISA聯(lián)合應(yīng)用是較為理想的檢測(cè)方案

7、，IIF法與總抗原ELISA聯(lián)合應(yīng)用也具有較好的敏感性和特異性，價(jià)格便宜，適于現(xiàn)階段在我國(guó)推廣應(yīng)用。2 臨床表現(xiàn) 1992年Stankus SJ 等8首次報(bào)道了PTU所致的ANCA陽(yáng)性血管炎，以呼吸衰竭為表現(xiàn)。1993年Dolman KM5等報(bào)道6例甲亢患者在PTU治療過(guò)程中出現(xiàn)發(fā)熱，肌肉關(guān)節(jié)疼痛，紫癜樣皮損，血尿，結(jié)膜炎等癥狀，并伴隨ANCA的陽(yáng)性(滴度112802048)。由PTU使用到癥狀出現(xiàn)的時(shí)間從4周到6年不等。停用PTU后其中5例患者的癥狀完全好轉(zhuǎn)，并伴隨ANCA滴度的下降(1128)，另1例患者除停藥外還加用激素和環(huán)磷酰胺方獲得癥狀的完全緩解。PTU治療前患者的基礎(chǔ)疾病大多為Gr

8、aves病，少數(shù)為結(jié)節(jié)性甲狀腺腫、橋本甲狀腺炎等。自1992年來(lái)PTU治療后ANCA陽(yáng)性血管炎在國(guó)內(nèi)外相繼報(bào)道，迄今超過(guò)40例914，其中包括幼兒及青春期患者。 PTU引起ANCA相關(guān)小血管炎，臨床表現(xiàn)多種多樣，可累及全身各個(gè)系統(tǒng)。其中腎臟受累占65%，關(guān)節(jié)受累占46%，發(fā)熱占32%，皮膚黏膜受累占30%，呼吸系統(tǒng)受累占30%，肌痛占16%，其他臟器受累占16%。腎臟受累最多見(jiàn)也最受重視，既可表現(xiàn)急劇起病，也可緩慢進(jìn)展；可表現(xiàn)為急性腎功能衰竭，也可表現(xiàn)為腎炎綜合征，多以腎小球及腎間質(zhì)的受累為主。其臨床表現(xiàn)有：血尿(包括鏡下血尿以及肉眼血尿)、蛋白尿、管型尿、急性腎功能衰竭等。其它系統(tǒng)受累包括：

9、1)非特異性癥狀：發(fā)熱，周身不適，可伴隨血沉的增快。2）呼吸系統(tǒng)：上呼吸道受累：咽痛，慢性鼻竇炎，中耳炎，鼻咽部潰瘍等；下呼吸道受累：咳嗽，咯血，肺出血，非感染性的肺部陰影以及嚴(yán)重的呼吸衰竭等。3）運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)：多關(guān)節(jié)痛，無(wú)菌性關(guān)節(jié)炎，肌痛并可伴隨肌酶升高，肌無(wú)力等。4）皮膚黏膜受累：紫癜樣皮損，糜爛，潰瘍及牙齦出血等，皮膚活檢證實(shí)為小血管炎。5）眼部受累：鞏膜炎，角膜炎，結(jié)膜炎，視網(wǎng)膜炎等。3 PTU所致ANCA相關(guān)小血管炎的發(fā)生機(jī)制 目前認(rèn)為，PTU所致的ANCA相關(guān)小血管炎可能存在遺傳易感因素15(HLADR3與其密切相關(guān))。PTU代謝產(chǎn)物與中性粒細(xì)胞的大分子結(jié)合，作為半抗原而誘導(dǎo)抗體產(chǎn)生1

10、6。在某種外因（如感染）的刺激下激活中性粒細(xì)胞，發(fā)生脫顆粒反應(yīng)，釋放髓過(guò)氧化物酶，將藥物轉(zhuǎn)為反應(yīng)性氧族而直接造成小血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷16。MPO與PTU發(fā)生相互作用，將PTU轉(zhuǎn)化為毒性的代謝產(chǎn)物或半抗原，當(dāng)其與中性粒細(xì)胞內(nèi)多種胞質(zhì)抗原和核抗原相結(jié)合時(shí)，具有免疫原性，作為抗原被T細(xì)胞識(shí)別，進(jìn)一步活化B細(xì)胞產(chǎn)生相應(yīng)的自身抗體，造成腎、肺及其它器官小血管的免疫損傷，引起血管炎。由于PTU所致的ANCA相關(guān)小血管炎多有抗MPO抗體。Choi HK1等認(rèn)為，PTU誘發(fā)的ANCA相關(guān)小血管炎是否與甲狀腺本身有關(guān)，因?yàn)榧谞钕龠^(guò)氧化物酶與髓過(guò)氧化物酶在結(jié)構(gòu)上有一定的同源性。但國(guó)內(nèi)外（包括我們的研究）研究顯示未發(fā)

11、現(xiàn)兩者關(guān)聯(lián)的證據(jù)17。4 PTU所致ANCA相關(guān)小血管炎的診斷 服用丙基硫氧嘧啶的患者，本身無(wú)腎、肺疾病或其它自身免疫性疾病，在丙基硫氧嘧啶加量期，如出現(xiàn)血尿、蛋白尿、貧血、發(fā)熱，痰中帶血或咯血、肺部陰影、皮疹、肌肉關(guān)節(jié)疼痛等臨床表現(xiàn)，p-ANCA陽(yáng)性，且具有高滴度的抗髓過(guò)氧化物酶抗體，并可識(shí)別多種抗原成分，停用丙基硫氧嘧啶后，抗體滴度很快下降，且未服用過(guò)肼苯噠嗪、普魯卡因胺、青霉胺等易致血管炎的藥物，則可診斷為丙基硫氧嘧啶所致的ANCA相關(guān)小血管炎。腎穿活檢多表現(xiàn)為局灶節(jié)段纖維素樣壞死性和/或新月體性腎小球腎炎。其中，診斷的金標(biāo)準(zhǔn)是有關(guān)部位活檢，血清學(xué)抗體檢測(cè)。- 防止處方調(diào)配差錯(cuò)是一項(xiàng)任重而道遠(yuǎn)的工作,是藥劑人員必須時(shí)時(shí)提高警惕的重要日常工作。它的發(fā)生不是單一的某方面,而是醫(yī)院各個(gè)環(huán)節(jié)的綜合表現(xiàn),對(duì)于涉及兒童健康生命大事的職業(yè),每一位藥學(xué)專業(yè)技術(shù)人員都應(yīng)具有高尚的思想品質(zhì)、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)墓ぷ髯黠L(fēng)和高度的責(zé)任心,杜絕一切差錯(cuò)發(fā)生,真