智能減肥：肥胖疫苗的研究.docx

1、綜述智能減肥：肥胖疫苗的研究朱路李華榮【摘要】超重與肥膊發(fā)病率在全世界范圍內(nèi)逐年增高，其與2型施尿病及其并發(fā)癥、心血管疾病及其他多種代謝性疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。脂胖導致了許多問題，但以往治療肥胖的方法有限，針對性的臨床治療方法不良反應多、依從性差、長期效果不穩(wěn)定?；蚬こ萄芯康陌l(fā)展為治療肥胖尋找到了新的目標和艷點，肥胖疫苗也許是未來預防和治療超重、肥胖及其并發(fā)癥的新方法，諼文就相關(guān)的疫苗研究進展作一綜述?！娟P(guān)鍵詞】疫苗；肥胖；治療Asmartsolutiontooverweight:researchintheobesityvaccineZHULu,UHua-rong.Departmento

2、fPharmacy,JingzhouCenterHospital,Jingzhou434020,ChinaAbstractOverweightandobesitybecomemoreandmoreprevalentthroughouttheworld,whicharecloselyassociatedwithtype2diabetesandrelevantcomplications,cardiovasculardiseasesandmultiplemeta-bolicdisorders.Clinicallherapicsmaycauseavarietyofadverseeventswithpo

3、orcomplianceandunstablelong-termefiect.Recentprogressesinthefieldofgeneticengineeringmayofferanovelandeffectivetargettotreatobesitybycreatingvaccinecandidates.Obesityvaccinesmayserveanefiecliveapproachtopreventandtreatoverweight,obesityandtheircomplicationsinthefuture.Thispaperprovidesareviewofnewde

4、velopmentsinthisarea.Keywords】Vaccine；Overweightandobesity；Treatment肥胖是指一定程度的超重與脂肪層過厚，是體內(nèi)脂肪，尤其是樣油三酯積聚過多而導致的一種狀態(tài)。食物攝入過多或機體代謝改變會導致體內(nèi)脂肪積聚過多，造成體質(zhì)量過度增長并引起人體病理、生理改變，會引發(fā)心血管疾病、2型糖尿病和其他多種代謝性疾病:。人們一般認為，運動加飲食治療是減肥最有效的手段，但這種方法依賴于人的主動積極性，需要長期堅持，且運動和節(jié)食中斷后體質(zhì)最容易反彈。目前，一些治療肥胖的藥物已被研制出并上市，比如奧利司他、氯卡色林但是，這些治療藥物只在服藥期間有效，需

5、要長期服用，并伴隨有許多不良反應，例如西布曲明、利莫那班因為嚴重的不良反應已經(jīng)退出市場6刀。另外，外科手術(shù)也是一種治療方法，可以消除脂肪，無反彈現(xiàn)象，但會帶來手術(shù)風險，并且價格昂貴，適用范圍窄，也不是理想的方案。近年來，隨著基因研究的發(fā)展，肥胖疫苗的誕生為防治肥胖及其相關(guān)并發(fā)癥帶來了新希望。疫苗是用細菌、病毒、腫瘤細胞等制成的可使機體產(chǎn)生特異性免疫的生物制1）01:10.3969/g.i&sn.0253-9802.2014.07.003作者單位：434020荊州，荊州市中心醫(yī)院藥荊科劑，通過接種使接受方獲得免疫力。最新研究表明，疫苗接種也許是行之有效的治療肥胖的方法。最近，針對胃饑餓素

6、、生長抑素、IL.1°疫苗、腺病毒36、脂肪細胞型脂肪酸結(jié)合蛋白（FABP4）等疫苗的研究正在進行中。一、胃饑餓素疫苗一種治療肥胖的策略是通過阻斷內(nèi)部信號來減少食欲，降低體質(zhì)量。目前，對抗腸肽，胃饑餓素的免疫制劑已經(jīng)進入一期或二期臨床試驗8：。胃饑餓素是一種食欲調(diào)控激素，會導致人體產(chǎn)生饑餓感，其水平在餐前升高，餐后下降，很多器官和組織可以分泌胃饑餓素，比如腦、肺、胰島等，但其主要來自于大腸和小腸9Wjo胃饑餓素可以增加食欲和體質(zhì)量、減少能量:消耗，但會導致情緒上的不良反應。有研究用胃饑餓素結(jié)合非傳染性的病毒來引發(fā)機體免疫反應，產(chǎn)生抗體，機體通過抗體抑制胃饑餓素皿.。為證明胃饑餓素作為

7、疫苗使用的可能性，有學者將合成的胃饑餓素類似物做成半抗原并將其注射入老鼠體內(nèi)獲得免疫，相比未免疫的老鼠，免疫的老鼠有高抗體水平，呈現(xiàn)低體質(zhì)量和高消耗狀態(tài)，且腎上腺索水平亦較低，腎上腺素可以通過調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)來增加食欲，因此降低其水平也有助于治療肥胖，3-，41o上述的研究顯示胃饑餓素疫苗可以維持體內(nèi)能量穩(wěn)態(tài)，提示其可能是一種有效的肥胖治療疫苗。二、生長抑素疫苗生長抑素具有很多作用，其可以抑制胰腺荷爾蒙釋放，抑制胰島分泌，抑制胰高糖素釋放。在肥胖動物模型和人體試驗中.阻斷生長抑素的產(chǎn)生有積極作用3）。例如有研究顯示，接種生長抑素疫苗JH17和川18產(chǎn)生生長抑素抗體的老鼠，在初次注射疫苗后4d,

8、體質(zhì)量就減輕12%-13%,接種6周后，老鼠攝入食物明顯減少，至實驗最后階段，相比研究開始時，分別使用2種疫苗JH17和JH18的老鼠體質(zhì)量分別增長4%和7%,而未接種疫苗的老鼠體質(zhì)域卻增長15%,實驗研究表明，生長抑素疫苗的作用是明顯的，但有其局限性，疫苗抗體作用是短效的，內(nèi)在的生長抑素無法再次激活抗體，要保持長期療效必須多次接種疫苗m：。三、IL-lp疫苗類病毒顆粒（VLP）有著與病毒相似的結(jié)構(gòu)，卻沒有足夠的基因信息去復制，因此相比活病毒疫苗更安全，而且不存在先天免疫1，7-，9o當VLP集聚時，單股的RNA激活了Toll樣受體7和8.誘生了刺激性分子和細胞因子，引起抗原特異性IgG2a反

9、應如。使用化學結(jié)合，把這些抗原結(jié)合到VLP表面可激活潛在的抗體。以VLP結(jié)合江.邛的疫苗可以誘發(fā)IL-ip的抗體來治療糖尿病】。IL-1?會誘導胰島細胞凋亡，使0細胞受損。阻斷IL-1可改善2型糖尿病患者的癥狀，當用IL-1&結(jié)合VLP用于免疫后，可以產(chǎn)生高滴度的IL-lp抗體這種抗體在動物RF模型中起到了保護作用，也改善了動物肥胖模型的糖尿病癥狀成。四、腺病毒疫苗近來的研究發(fā)現(xiàn)，感染病毒和細菌會致肥胖和代謝性疾病助。因此，預防和治療特定病毒和細菌感染有助于肥胖的治療。腺病毒36會導致肥胖，但卻提高了胰易敏感性一29。腺病毒36是一種血清D型腺病毒，有明顯的抗原性:。感染腺病毒36的動

10、物體內(nèi)脂肪含量較高，但血脂水平較低。根據(jù)流行病學數(shù)據(jù)，美國肥胖人群中30%者體內(nèi)有腺病毒36抗體，而正常人群中只有11%者體內(nèi)有腺病毒36抗體另外一些國家的研究也有報道感染腺病毒36與肥胖密切相關(guān)，腺病毒36感染在肥胖女性中更為常見，并巳多為增加皮下脂肪而不是內(nèi)臟脂肪3"。腺病毒36導致肥胖的機制或許與其能增加單核細胞趨化蛋白1（MCP1）、誘發(fā)炎癥反應有關(guān)納。有關(guān)腺病毒36疫苗的研究顯示，老鼠分別被注射活腺病毒36以及經(jīng)紫外線照射未激活的腺病毒36,并以注射空白試劑作對照，接種4d后，活腺病毒36組的附睪脂肪墊增大了，而未激活的腺病毒36組沒有出現(xiàn)此現(xiàn)象；老鼠在實驗90d后被處死，

11、解剖發(fā)現(xiàn)，活腺病毒36組的附碧脂肪墊增大了，而旦脂肪堆積處有炎癥，而未激活腺病毒36組的體質(zhì)量和附睪脂肪墊卻與空白對照組相似，相比活腺病毒36組，脂肪堆積處的炎癥因子和免疫細胞更少，噸?？偟膩碚f，未激活的腺病毒36對感染腺病毒36所致的肥胖有效，其明顯減少了動物體質(zhì)景的增長和炎癥的發(fā)展，可以作為一種潛在的疫苗來預防腺病毒36導致的肥胖。從研究來看，相比內(nèi)臟脂肪，腺病毒36疫苗對皮下脂肪肥胖似乎更有效。五、FABP4疫苗有研究表明，F(xiàn)ABP4除了具有運輸脂肪酸的作用外，還具有調(diào)節(jié)代謝的作用，其與肥胖患者的代謝綜合征密切相關(guān)，比如非酒精性脂肪肝、左心室舒張功能異常、2型糖尿病。目前，F(xiàn)ABP4已成

12、為一個治療靶點（4,43o國內(nèi)學者使用大分子最FABP4直接作為抗原，用弗氏佐劑乳化后免疫高脂喂養(yǎng)的小鼠，發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生FABP4抗體的小鼠血糖、血脂和胰島素水平明顯下降，肝臟脂肪沉積減少，主動脈泡沫細胞聚集降低，糖脂代謝紊亂狀態(tài)得到改善，這為肥胖誘導的胰島素抵抗和動脈粥樣硬化的治療提供了新的方向3。FABP4疫苗對動物肥胖模型及其并發(fā)癥的效果突出，但僅對雌性有效。六、小結(jié)肥胖疫苗也許會成為未來治療超重、肥胖與其相關(guān)并發(fā)癥的新途徑，本文提到的幾種疫苗各有特點，比如生長抑素疫苗屬于短效疫苗，需要多次接種；腺病毒36疫苗對皮下脂肪作用更好；FABP4疫苗僅對雌性作用明顯。當然，疫苗治療也存在一定潛在風險

13、，由此產(chǎn)生的抗體會長期持續(xù)發(fā)揮作用，如果發(fā)生不良反應，短期之內(nèi)很難消除。因此，還有待進行更多嚴譴的肥胖疫苗動物實驗和臨床前期實驗，并進行長時間觀察和綜合評價，才能將肥胖疫苗正式推廣于臨床。參考文獻1'EckelRH,KahnSE,FerranniniE,etal.Obesityandtype2diabetes：whatcanbeunifiedandwhatneedstobeindividualized?JClinEndocrinolMetab,2011,96：1654-1663.2 MbanyaJC,AssahFK,SajiJ,etal.Obesityandtype2diabetesi

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