新藥的非臨床藥效學(xué)研究與評價(jià)

1、編輯編輯ppt沈陽沈陽 20112011年年4 4月月 新藥的非臨床藥效學(xué)研究與評價(jià)新藥的非臨床藥效學(xué)研究與評價(jià)編輯編輯ppt 本報(bào)告所涉及觀點(diǎn)僅代表講者個(gè)人，本報(bào)告所涉及觀點(diǎn)僅代表講者個(gè)人，不代表不代表SFDASFDA或或CDECDE。 申申 明明 編輯編輯ppt一、非臨床藥效學(xué)研究概述一、非臨床藥效學(xué)研究概述二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究三、抗銀屑病藥物的藥效學(xué)研究三、抗銀屑病藥物的藥效學(xué)研究四、抗腫瘤藥物的藥效學(xué)研究四、抗腫瘤藥物的藥效學(xué)研究五、急性缺血性腦卒中藥物的藥效學(xué)研究五、急性缺血性腦卒中藥物的藥效學(xué)研究六、抗高血壓藥物的藥效學(xué)研究六、抗高血壓藥物的藥效學(xué)研

2、究七、幾種特殊情況下的藥效學(xué)研究七、幾種特殊情況下的藥效學(xué)研究八、結(jié)語八、結(jié)語主要內(nèi)容主要內(nèi)容編輯編輯ppt新藥非臨床藥效學(xué)研究新藥非臨床藥效學(xué)研究主要藥效學(xué)試驗(yàn)：主要藥效學(xué)試驗(yàn)： 研究與新藥防治作用有關(guān)的藥理效應(yīng)，是新藥研究與新藥防治作用有關(guān)的藥理效應(yīng)，是新藥非臨床評價(jià)的主要內(nèi)容之一。非臨床評價(jià)的主要內(nèi)容之一。目的：確定受試藥物有無療效目的：確定受試藥物有無療效 闡明受試藥物的作用特點(diǎn)闡明受試藥物的作用特點(diǎn) 揭示可能的作用機(jī)制揭示可能的作用機(jī)制一、非臨床藥效學(xué)研究概述一、非臨床藥效學(xué)研究概述支持?jǐn)M定適應(yīng)癥支持?jǐn)M定適應(yīng)癥發(fā)現(xiàn)可能對疾病有效的藥物。發(fā)現(xiàn)可能對疾病有效的藥物。編輯編輯ppt研究方式

3、：體外試驗(yàn)（分子、細(xì)胞、病原體研究方式：體外試驗(yàn)（分子、細(xì)胞、病原體） 體內(nèi)試驗(yàn)（相關(guān)動(dòng)物疾病模型）體內(nèi)試驗(yàn)（相關(guān)動(dòng)物疾病模型）主要研究內(nèi)容：主要研究內(nèi)容：在不同系統(tǒng)在不同系統(tǒng)/模型上的有效性模型上的有效性有效劑量范圍有效劑量范圍最佳給藥周期最佳給藥周期起效時(shí)間和療效維持時(shí)間起效時(shí)間和療效維持時(shí)間與陽性藥物比較的作用特點(diǎn)與陽性藥物比較的作用特點(diǎn)作用機(jī)制探索作用機(jī)制探索一、非臨床藥效學(xué)研究概述一、非臨床藥效學(xué)研究概述編輯編輯ppt實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ停w外、體內(nèi)）：實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ停w外、體內(nèi)）： 藥效學(xué)模型應(yīng)能夠表現(xiàn)出所預(yù)測的治療指征，藥效學(xué)模型應(yīng)能夠表現(xiàn)出所預(yù)測的治療指征，與人類疾病的治療作用有相關(guān)性。與人類疾

4、病的治療作用有相關(guān)性。一、非臨床藥效學(xué)研究概述一、非臨床藥效學(xué)研究概述藥效學(xué)模型需符合以下基本要求：藥效學(xué)模型需符合以下基本要求：模型對標(biāo)準(zhǔn)藥物有敏感的劑量依賴性特征。模型對標(biāo)準(zhǔn)藥物有敏感的劑量依賴性特征。受試物在模型中表現(xiàn)出的藥效作用能與其臨受試物在模型中表現(xiàn)出的藥效作用能與其臨床的治療作用相關(guān)聯(lián)。床的治療作用相關(guān)聯(lián)。模型應(yīng)該有選擇性，即受試物在模型中的治模型應(yīng)該有選擇性，即受試物在模型中的治療指征與對其它指征的作用有明顯區(qū)別，陽療指征與對其它指征的作用有明顯區(qū)別，陽性數(shù)據(jù)可以反映其對病人的治療作用。性數(shù)據(jù)可以反映其對病人的治療作用。編輯編輯ppt實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ停簩?shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ停后w外試驗(yàn)：考察藥物對細(xì)胞

5、、組織、病原體等的直體外試驗(yàn)：考察藥物對細(xì)胞、組織、病原體等的直接作用，為體內(nèi)試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)提供依據(jù)。接作用，為體內(nèi)試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)提供依據(jù)。如：細(xì)胞集落形成試驗(yàn)如：細(xì)胞集落形成試驗(yàn) 動(dòng)脈條試驗(yàn)動(dòng)脈條試驗(yàn) 體外抗菌試驗(yàn)體外抗菌試驗(yàn) 一、非臨床藥效學(xué)研究概述一、非臨床藥效學(xué)研究概述編輯編輯ppt實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ停簩?shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ停后w內(nèi)試驗(yàn)（整體動(dòng)物模型）體內(nèi)試驗(yàn)（整體動(dòng)物模型）模型選擇模型選擇考慮與臨床的相關(guān)性：考慮與臨床的相關(guān)性： 敏感動(dòng)物敏感動(dòng)物 發(fā)病機(jī)制發(fā)病機(jī)制 致傷因素致傷因素 損傷程度損傷程度其他考慮：模型的可獲得性、成熟度及公認(rèn)性其他考慮：模型的可獲得性、成熟度及公認(rèn)性一、非臨床藥效學(xué)研究概述一、非臨

6、床藥效學(xué)研究概述編輯編輯ppt實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ停簩?shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ停后w內(nèi)試驗(yàn)（整體動(dòng)物模型）體內(nèi)試驗(yàn)（整體動(dòng)物模型）劑量設(shè)置：劑量設(shè)置：可參考：體外試驗(yàn)結(jié)果可參考：體外試驗(yàn)結(jié)果 同類藥物的有效劑量同類藥物的有效劑量 急性毒性試驗(yàn)結(jié)果急性毒性試驗(yàn)結(jié)果 預(yù)試驗(yàn)結(jié)果預(yù)試驗(yàn)結(jié)果劑量設(shè)置合理與否的標(biāo)準(zhǔn)：劑量設(shè)置合理與否的標(biāo)準(zhǔn)： 能否得到有效劑量范圍，包括起效劑量、最佳能否得到有效劑量范圍，包括起效劑量、最佳有效劑量和量效關(guān)系。有效劑量和量效關(guān)系。開始給藥時(shí)間、給藥持續(xù)時(shí)間和給藥間隔非常重要。開始給藥時(shí)間、給藥持續(xù)時(shí)間和給藥間隔非常重要。一、非臨床藥效學(xué)研究概述一、非臨床藥效學(xué)研究概述編輯編輯ppt實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ停簩?shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ停后w內(nèi)

7、試驗(yàn)（整體動(dòng)物模型）體內(nèi)試驗(yàn)（整體動(dòng)物模型）考察指標(biāo)：考察指標(biāo)：主要藥效學(xué)指標(biāo)主要藥效學(xué)指標(biāo)：抑瘤率、心肌梗死面積、半數(shù)有：抑瘤率、心肌梗死面積、半數(shù)有效量效量次要藥效學(xué)指標(biāo)次要藥效學(xué)指標(biāo)：抗心肌缺血藥物的血清酶學(xué)指標(biāo)：抗心肌缺血藥物的血清酶學(xué)指標(biāo)說明作用特點(diǎn)的指標(biāo)說明作用特點(diǎn)的指標(biāo)：抗糖尿病藥物的血脂水平、：抗糖尿病藥物的血脂水平、抗心肌缺血藥物的血凝和血小板功能指標(biāo)抗心肌缺血藥物的血凝和血小板功能指標(biāo)提示作用機(jī)制的指標(biāo)提示作用機(jī)制的指標(biāo)：抗肝纖維化藥物的血清轉(zhuǎn)化：抗肝纖維化藥物的血清轉(zhuǎn)化生長因子生長因子-水平、藥物靶分子表達(dá)水平或功能狀態(tài)水平、藥物靶分子表達(dá)水平或功能狀態(tài)一、非臨床藥效學(xué)研

8、究概述一、非臨床藥效學(xué)研究概述編輯編輯ppt實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ停簩?shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ停后w內(nèi)試驗(yàn)（整體動(dòng)物模型）體內(nèi)試驗(yàn)（整體動(dòng)物模型）對照組的設(shè)置：對照組的設(shè)置：陽性藥物對照：已上市陽性藥物對照：已上市/公認(rèn)最有效公認(rèn)最有效/機(jī)制相同或相似機(jī)制相同或相似溶媒對照溶媒對照模型對照模型對照正常動(dòng)物對照正常動(dòng)物對照一、非臨床藥效學(xué)研究概述一、非臨床藥效學(xué)研究概述編輯編輯ppt體外研究、體內(nèi)研究、機(jī)制研究的關(guān)系：體外研究、體內(nèi)研究、機(jī)制研究的關(guān)系： 試驗(yàn)設(shè)計(jì)上試驗(yàn)設(shè)計(jì)上相互提示相互提示 試驗(yàn)結(jié)果上試驗(yàn)結(jié)果上相互印證相互印證根據(jù)品種和適應(yīng)癥的具體特點(diǎn)和研究進(jìn)展，各有側(cè)重。根據(jù)品種和適應(yīng)癥的具體特點(diǎn)和研究進(jìn)展，各有側(cè)重。綜合評

9、價(jià)藥物的有效性，共同支持臨床擬定適應(yīng)癥。綜合評價(jià)藥物的有效性，共同支持臨床擬定適應(yīng)癥。 如：抗如：抗HIV藥物藥物 抗腫瘤藥物抗腫瘤藥物 抗銀屑病藥物抗銀屑病藥物一、非臨床藥效學(xué)研究概述一、非臨床藥效學(xué)研究概述編輯編輯ppt藥效學(xué)研究與其他研究的關(guān)系：藥效學(xué)研究與其他研究的關(guān)系： 藥效學(xué)研究與藥代動(dòng)力學(xué)研究藥效學(xué)研究與藥代動(dòng)力學(xué)研究了解藥物體內(nèi)濃度變化與藥效的關(guān)系（了解藥物體內(nèi)濃度變化與藥效的關(guān)系（PK/PD）了解藥效種屬差異在藥代方面的原因（相關(guān)動(dòng)物）了解藥效種屬差異在藥代方面的原因（相關(guān)動(dòng)物）了解藥物分布與藥效的關(guān)系（適應(yīng)癥）了解藥物分布與藥效的關(guān)系（適應(yīng)癥）了解不同劑型與藥效的關(guān)系（緩控

10、釋、脂質(zhì)體、微了解不同劑型與藥效的關(guān)系（緩控釋、脂質(zhì)體、微球）球）了解不同給藥途徑與藥效的關(guān)系（給藥途徑選擇）了解不同給藥途徑與藥效的關(guān)系（給藥途徑選擇）一、非臨床藥效學(xué)研究概述一、非臨床藥效學(xué)研究概述編輯編輯ppt藥效學(xué)研究與其他研究的關(guān)系：藥效學(xué)研究與其他研究的關(guān)系： 藥效學(xué)研究與毒理研究藥效學(xué)研究與毒理研究試驗(yàn)設(shè)計(jì)上互相參考試驗(yàn)設(shè)計(jì)上互相參考:動(dòng)物種屬、劑量、觀察指動(dòng)物種屬、劑量、觀察指標(biāo)標(biāo)提供治療窗或安全范圍提供治療窗或安全范圍評價(jià)新藥在同類藥中的地位評價(jià)新藥在同類藥中的地位預(yù)測臨床價(jià)值及開發(fā)前景預(yù)測臨床價(jià)值及開發(fā)前景一、非臨床藥效學(xué)研究概述一、非臨床藥效學(xué)研究概述編輯編輯ppt藥效學(xué)

11、研究與其他研究的關(guān)系：藥效學(xué)研究與其他研究的關(guān)系： 藥效學(xué)研究與臨床研究藥效學(xué)研究與臨床研究預(yù)測臨床治療價(jià)值和開發(fā)前景預(yù)測臨床治療價(jià)值和開發(fā)前景提示臨床試驗(yàn)擬定適應(yīng)癥范圍提示臨床試驗(yàn)擬定適應(yīng)癥范圍提示可能的患者人群提示可能的患者人群估算臨床試驗(yàn)劑量估算臨床試驗(yàn)劑量預(yù)計(jì)臨床試驗(yàn)給藥時(shí)間預(yù)計(jì)臨床試驗(yàn)給藥時(shí)間/間隔間隔一、非臨床藥效學(xué)研究概述一、非臨床藥效學(xué)研究概述編輯編輯ppt （一）抗菌藥物（一）抗菌藥物1 1、作用機(jī)制：、作用機(jī)制：針對作用機(jī)制設(shè)計(jì)研究項(xiàng)目和內(nèi)容針對作用機(jī)制設(shè)計(jì)研究項(xiàng)目和內(nèi)容抗葉酸代謝：甲氧芐啶（二氫葉酸還原酶抑制劑）抗葉酸代謝：甲氧芐啶（二氫葉酸還原酶抑制劑）抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合

12、成：青霉素、頭孢菌素抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成：青霉素、頭孢菌素影響胞漿膜通透性：多粘菌素、制霉菌素、兩性霉影響胞漿膜通透性：多粘菌素、制霉菌素、兩性霉素素抑制蛋白質(zhì)合成：氯霉素、林可霉素、大環(huán)內(nèi)酯類、抑制蛋白質(zhì)合成：氯霉素、林可霉素、大環(huán)內(nèi)酯類、鏈霉素鏈霉素抑制核酸代謝：喹諾酮類、利福平抑制核酸代謝：喹諾酮類、利福平二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究編輯編輯ppt（一）抗菌藥物（一）抗菌藥物2 2、體外試驗(yàn)、體外試驗(yàn)2.1 2.1 體外抑菌試驗(yàn)體外抑菌試驗(yàn)抗菌譜和抗菌活性測定抗菌譜和抗菌活性測定方法：肉湯稀釋法、瓊脂稀釋法方法：肉湯稀釋法、瓊脂稀釋法菌株：國內(nèi)近期菌株：國內(nèi)近期(2

13、年年)臨床分離致病菌、標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)控菌臨床分離致病菌、標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)控菌評價(jià)指標(biāo)：最低抑菌濃度評價(jià)指標(biāo)：最低抑菌濃度（MIC，minimal inhibitory concentration）：抑制細(xì)菌生長的最低濃度：抑制細(xì)菌生長的最低濃度 MIC50、MIC90、MIC范圍范圍對照藥：已上市同類藥物、臨床常用的其它抗菌藥對照藥：已上市同類藥物、臨床常用的其它抗菌藥二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究編輯編輯ppt例：例：XXXX培南對臨床分離革蘭陽性需氧菌的抗菌活性培南對臨床分離革蘭陽性需氧菌的抗菌活性菌種（菌株數(shù)）菌種（菌株數(shù)）抗菌藥物抗菌藥物MIC（mg/L）MIC50MIC90MIC

14、范圍范圍甲氧西林敏感金甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌黃色葡萄球菌（45）XX培南培南0.0620.1250.062-0.5美羅培南美羅培南0.1250.1250.062-1亞胺培南亞胺培南0.0160.0310.016-0.125厄他培南厄他培南0.1250.250.125-2頭孢他啶頭孢他啶4164-16頭孢吡肟頭孢吡肟221-4頭孢哌酮頭孢哌酮/舒巴坦舒巴坦221-8哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦他唑巴坦110.25-2左氧氟沙星左氧氟沙星0.2580.125-8阿米卡星阿米卡星120.5-4阿奇霉素阿奇霉素642560.25-256編輯編輯ppt抗菌活性判斷標(biāo)準(zhǔn)：抗菌活性判斷標(biāo)準(zhǔn)：按美國臨床與實(shí)

15、驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)研究所按美國臨床與實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)研究所（ CLSI，Clinical and Laboratory Standards Institute） 推薦標(biāo)準(zhǔn)推薦標(biāo)準(zhǔn)判斷敏感與耐藥判斷敏感與耐藥CLSI未推薦的，可參考同類藥物標(biāo)準(zhǔn)未推薦的，可參考同類藥物標(biāo)準(zhǔn)創(chuàng)新藥應(yīng)進(jìn)行敏感與耐藥折點(diǎn)的研究創(chuàng)新藥應(yīng)進(jìn)行敏感與耐藥折點(diǎn)的研究二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究編輯編輯ppt細(xì)菌細(xì)菌抗菌藥物抗菌藥物判斷標(biāo)準(zhǔn)（判斷標(biāo)準(zhǔn)（mg/L)SRMRSA萬古霉素萬古霉素216替考拉寧替考拉寧832利奈唑胺利奈唑胺48苯唑西林苯唑西林24阿莫西林阿莫西林/克拉維酸克拉維酸4/28/4頭孢曲松頭孢曲松86

16、4莫西沙星莫西沙星0.52編輯編輯ppt（一）抗菌藥物（一）抗菌藥物2.2 2.2 體外殺菌試驗(yàn)：體外殺菌試驗(yàn)：最低殺菌濃度最低殺菌濃度（MBC，minimal bactericidal concentration):殺滅接種菌量的殺滅接種菌量的99%或以上所需的最低藥物濃度?；蛞陨纤璧淖畹退幬餄舛取r(shí)間時(shí)間-殺菌曲線（殺菌曲線（KCs, killing curces):評價(jià)藥物的動(dòng)態(tài)殺菌速率或多種藥物的聯(lián)合殺菌活性。評價(jià)藥物的動(dòng)態(tài)殺菌速率或多種藥物的聯(lián)合殺菌活性。二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究編輯編輯ppt美羅培南對標(biāo)準(zhǔn)金黃色葡萄球菌美羅培南對標(biāo)準(zhǔn)金黃色葡萄球菌ATC

17、C29213的殺菌曲線的殺菌曲線編輯編輯ppt（一）抗菌藥物（一）抗菌藥物2.3 2.3 抗菌活性的影響因素：抗菌活性的影響因素：pH值的影響：值的影響：其他條件不變，改變培養(yǎng)基其他條件不變，改變培養(yǎng)基pH，測定，測定MIC接種菌量的影響：接種菌量的影響：其他條件不變，改變接種菌量，測定其他條件不變，改變接種菌量，測定MIC血清蛋白含量的影響：血清蛋白含量的影響：測定培養(yǎng)基中含有不同濃度血清時(shí)的測定培養(yǎng)基中含有不同濃度血清時(shí)的MIC二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究編輯編輯ppt（一）抗菌藥物（一）抗菌藥物3 3、體內(nèi)試驗(yàn)、體內(nèi)試驗(yàn)（體內(nèi)保護(hù)試驗(yàn)）（體內(nèi)保護(hù)試驗(yàn)）常用動(dòng)物：小

18、鼠或大鼠（每組常用動(dòng)物：小鼠或大鼠（每組10只，雌雄各半）只，雌雄各半）感染模型：全身感染模型感染模型：全身感染模型 肺部感染模型肺部感染模型 尿路感染模型尿路感染模型 腿部肌肉感染模型腿部肌肉感染模型 皮膚感染模型皮膚感染模型 感染菌株：抗菌譜內(nèi)的近期臨床分離菌、標(biāo)準(zhǔn)菌株感染菌株：抗菌譜內(nèi)的近期臨床分離菌、標(biāo)準(zhǔn)菌株二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究編輯編輯ppt（一）抗菌藥物（一）抗菌藥物3 3、體內(nèi)試驗(yàn)、體內(nèi)試驗(yàn)給藥途徑：臨床擬用途徑給藥途徑：臨床擬用途徑劑量設(shè)計(jì)：在最小全部治愈劑量與最大無效劑量間劑量設(shè)計(jì)：在最小全部治愈劑量與最大無效劑量間設(shè)計(jì)設(shè)計(jì)5個(gè)以上劑量個(gè)以上劑量

19、對照組：陽性對照藥對照組：陽性對照藥（抗菌譜相近、給藥途徑一致）（抗菌譜相近、給藥途徑一致） 空白對照組空白對照組（不給藥感染動(dòng)物，死亡率（不給藥感染動(dòng)物，死亡率100%）試驗(yàn)結(jié)果：連續(xù)試驗(yàn)結(jié)果：連續(xù)714天觀察動(dòng)物反應(yīng)、記錄死亡時(shí)天觀察動(dòng)物反應(yīng)、記錄死亡時(shí)間和數(shù)量，按間和數(shù)量，按Bliss法計(jì)算法計(jì)算半數(shù)有效劑量半數(shù)有效劑量ED50及及95%可信限。可信限。二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究編輯編輯ppt分組感染菌株MIC(mg/L)劑量(mg/kg)試驗(yàn)小鼠數(shù)存活小鼠數(shù)存活率(%)ED50(mg/kg)95%可信限(mg/kg)試驗(yàn)藥陽性對照空白對照編輯編輯ppt（一）抗

20、菌藥物（一）抗菌藥物4 4、耐藥性研究、耐藥性研究 預(yù)測新藥將來在臨床上細(xì)菌耐藥性的發(fā)生發(fā)展特點(diǎn)預(yù)測新藥將來在臨床上細(xì)菌耐藥性的發(fā)生發(fā)展特點(diǎn)研究內(nèi)容：研究內(nèi)容：對已上市同類藥物目前細(xì)菌耐藥性的調(diào)研對已上市同類藥物目前細(xì)菌耐藥性的調(diào)研交叉耐藥：與已上市同類藥物是否存在交叉耐藥交叉耐藥：與已上市同類藥物是否存在交叉耐藥誘導(dǎo)耐藥：細(xì)菌在一定藥物濃度下連續(xù)傳代所產(chǎn)生變異和耐誘導(dǎo)耐藥：細(xì)菌在一定藥物濃度下連續(xù)傳代所產(chǎn)生變異和耐藥性的快慢藥性的快慢耐藥機(jī)制研究：耐藥機(jī)制研究： 藥物滅活酶或鈍化酶的產(chǎn)生藥物滅活酶或鈍化酶的產(chǎn)生 藥物作用靶位的改變藥物作用靶位的改變 細(xì)菌細(xì)胞膜通透性的改變細(xì)菌細(xì)胞膜通透性的改

21、變 細(xì)菌對藥物的主動(dòng)外排細(xì)菌對藥物的主動(dòng)外排 細(xì)菌形成生物被膜細(xì)菌形成生物被膜 細(xì)菌代謝狀態(tài)或代謝途徑改變細(xì)菌代謝狀態(tài)或代謝途徑改變二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究編輯編輯ppt（一）抗菌藥物（一）抗菌藥物5 5、PK/PDPK/PD研究研究 研究藥物濃度與抗菌效果的關(guān)系研究藥物濃度與抗菌效果的關(guān)系PK/PDPK/PD分類：分類：濃度依賴型濃度依賴型：氨基糖苷類、氟喹諾酮類、四環(huán)素類、氨基糖苷類、氟喹諾酮類、四環(huán)素類、 萬古霉素萬古霉素 主要評價(jià)參數(shù)：主要評價(jià)參數(shù)：Cmax/MICCmax/MIC或或AUC/MIC AUC/MIC 時(shí)間依賴型時(shí)間依賴型：青霉素類、頭孢菌素類

22、、碳青霉烯類、：青霉素類、頭孢菌素類、碳青霉烯類、 大環(huán)內(nèi)酯類、氨曲南、林可霉素大環(huán)內(nèi)酯類、氨曲南、林可霉素 主要評價(jià)參數(shù)：主要評價(jià)參數(shù)：TMIC TMIC 二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究編輯編輯ppt（一）抗菌藥物（一）抗菌藥物5 5、PK/PDPK/PD研究研究PK/PDPK/PD研究的意義：研究的意義：了解新藥的體內(nèi)抗菌活性特點(diǎn)了解新藥的體內(nèi)抗菌活性特點(diǎn)預(yù)測和評價(jià)臨床給藥方案的合理性預(yù)測和評價(jià)臨床給藥方案的合理性 為新劑型的合理性提供依據(jù)為新劑型的合理性提供依據(jù) 評價(jià)聯(lián)合用藥的合理性評價(jià)聯(lián)合用藥的合理性 二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究編輯編輯p

23、pt（一）抗菌藥物（一）抗菌藥物5 5、PK/PDPK/PD研究研究PK/PDPK/PD研究的方法：研究的方法：體外體外PK/PDPK/PD模型模型借助體外裝置來模擬抗菌藥物在體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)借助體外裝置來模擬抗菌藥物在體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)過程和藥效動(dòng)力學(xué)的研究方法，用來研究動(dòng)態(tài)情況過程和藥效動(dòng)力學(xué)的研究方法，用來研究動(dòng)態(tài)情況下抗菌藥物與細(xì)菌的作用關(guān)系。下抗菌藥物與細(xì)菌的作用關(guān)系。 動(dòng)物感染模型上的動(dòng)物感染模型上的PK/PDPK/PD研究研究 臨床藥理學(xué)研究臨床藥理學(xué)研究 二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究編輯編輯ppt編輯編輯ppt（一）抗菌藥物（一）抗菌藥物6 6、后效應(yīng)研究

24、、后效應(yīng)研究抗菌藥后效應(yīng)抗菌藥后效應(yīng)(PAE, postantibiotic effect):(PAE, postantibiotic effect):細(xì)菌暴露于抗菌藥后，在洗去藥物的情況下，細(xì)菌暴露于抗菌藥后，在洗去藥物的情況下，數(shù)量增加十倍所需的時(shí)間。一般為體外研究。數(shù)量增加十倍所需的時(shí)間。一般為體外研究。PAEPAE的大小反映抗菌藥物作用后細(xì)菌再生長延遲相的大小反映抗菌藥物作用后細(xì)菌再生長延遲相的長短，亦反映抗菌藥作用于細(xì)菌后的持續(xù)抑制作的長短，亦反映抗菌藥作用于細(xì)菌后的持續(xù)抑制作用用 。意義：確定給藥劑量和間隔、意義：確定給藥劑量和間隔、 指導(dǎo)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)及合理用藥指導(dǎo)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)及合

25、理用藥注意：體外注意：體外PAEPAE不能完全預(yù)測體內(nèi)不能完全預(yù)測體內(nèi)PAEPAE二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究編輯編輯ppt（二）含（二）含-內(nèi)酰胺酶抑制劑的抗生素新復(fù)方內(nèi)酰胺酶抑制劑的抗生素新復(fù)方 近年來，國內(nèi)自主開發(fā)的由近年來，國內(nèi)自主開發(fā)的由-內(nèi)酰胺酶抑制劑與頭孢類或內(nèi)酰胺酶抑制劑與頭孢類或青霉素類抗生素組成的復(fù)方制劑的申報(bào)量日益增加，且涉及多青霉素類抗生素組成的復(fù)方制劑的申報(bào)量日益增加，且涉及多種組方、多種配比。種組方、多種配比。 -內(nèi)酰胺酶抑制劑：內(nèi)酰胺酶抑制劑：克拉維酸鉀、舒巴坦、他唑巴坦克拉維酸鉀、舒巴坦、他唑巴坦 抗生素：抗生素：頭孢哌酮、頭孢他啶、頭孢

26、噻肟、頭孢曲松、頭孢唑啉、頭孢呋辛頭孢哌酮、頭孢他啶、頭孢噻肟、頭孢曲松、頭孢唑啉、頭孢呋辛阿莫西林、替卡西林、美洛西林、哌拉西林、氨芐西林阿莫西林、替卡西林、美洛西林、哌拉西林、氨芐西林抗生素與抗生素與-內(nèi)酰胺酶抑制劑合理組方是解決細(xì)菌耐藥性的有內(nèi)酰胺酶抑制劑合理組方是解決細(xì)菌耐藥性的有效手段之一。效手段之一。但如果盲目大量開發(fā)，則會增大細(xì)菌選擇性壓力、加重抗生但如果盲目大量開發(fā)，則會增大細(xì)菌選擇性壓力、加重抗生素濫用，造成更嚴(yán)重的耐藥。素濫用，造成更嚴(yán)重的耐藥。 二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究編輯編輯ppt（二）含（二）含-內(nèi)酰胺酶抑制劑抗生素新復(fù)方內(nèi)酰胺酶抑制劑抗生

27、素新復(fù)方 國外上市的復(fù)方：國外上市的復(fù)方：阿莫西林克拉維酸鉀阿莫西林克拉維酸鉀 AUGMENTIN （GSK）替卡西林鈉克拉維酸鉀替卡西林鈉克拉維酸鉀 TIMENTIN（GSK）氨芐西林鈉舒巴坦鈉氨芐西林鈉舒巴坦鈉 UNASYN （Pfizer）頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉 SULPERAZON （Pfizer）哌拉西林鈉他唑巴坦鈉哌拉西林鈉他唑巴坦鈉 TAZOCIN （ Wyeth ） 國內(nèi)已上市復(fù)方（除上述外）：國內(nèi)已上市復(fù)方（除上述外）：頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉 美洛西林鈉舒巴坦鈉美洛西林鈉舒巴坦鈉阿莫西林鈉舒巴坦鈉阿莫西林鈉舒巴坦鈉 哌拉西林鈉舒巴坦鈉哌拉西林鈉

28、舒巴坦鈉頭孢曲松鈉舒巴坦鈉頭孢曲松鈉舒巴坦鈉 頭孢噻肟鈉舒巴坦鈉頭孢噻肟鈉舒巴坦鈉頭孢曲松鈉他唑巴坦鈉頭孢曲松鈉他唑巴坦鈉 頭孢他啶他唑巴坦鈉頭孢他啶他唑巴坦鈉二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究編輯編輯ppt（二）含（二）含-內(nèi)酰胺酶抑制劑抗生素新復(fù)方內(nèi)酰胺酶抑制劑抗生素新復(fù)方二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究國外抗生素復(fù)方開發(fā)特點(diǎn)：國外抗生素復(fù)方開發(fā)特點(diǎn)：一般一種組方只由一家公司開發(fā)（知識產(chǎn)權(quán)）一般一種組方只由一家公司開發(fā)（知識產(chǎn)權(quán)）一般在一定區(qū)域、一段時(shí)期內(nèi)僅有一種配比上市應(yīng)用一般在一定區(qū)域、一段時(shí)期內(nèi)僅有一種配比上市應(yīng)用多配比中，酶抑制劑的量不變，增加

29、抗生素含量多配比中，酶抑制劑的量不變，增加抗生素含量國外開發(fā)多配比的考慮因素：國外開發(fā)多配比的考慮因素：需要更高的抗菌活性需要更高的抗菌活性防止耐藥性產(chǎn)生防止耐藥性產(chǎn)生提高臨床順應(yīng)性提高臨床順應(yīng)性針對特殊病原體導(dǎo)致的特殊感染針對特殊病原體導(dǎo)致的特殊感染編輯編輯ppt（二）含（二）含-內(nèi)酰胺酶抑制劑抗生素新復(fù)方內(nèi)酰胺酶抑制劑抗生素新復(fù)方二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究關(guān)于印發(fā)關(guān)于印發(fā)-內(nèi)酰胺酶抑制劑抗生素內(nèi)酰胺酶抑制劑抗生素復(fù)方制劑技術(shù)評價(jià)原則的通知復(fù)方制劑技術(shù)評價(jià)原則的通知（國食藥監(jiān)注（國食藥監(jiān)注200644200644號號編輯編輯ppt（二）含（二）含-內(nèi)酰胺酶抑制劑抗生

30、素新復(fù)方內(nèi)酰胺酶抑制劑抗生素新復(fù)方4444號文涉及的內(nèi)容號文涉及的內(nèi)容：一般原則一般原則具體技術(shù)要求：具體技術(shù)要求： 立題依據(jù)立題依據(jù) 藥效學(xué)研究藥效學(xué)研究 毒理研究毒理研究 臨床研究臨床研究并針對新組方、已有組方新增配比的情況分別提出要求并針對新組方、已有組方新增配比的情況分別提出要求二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究編輯編輯ppt（二）含（二）含-內(nèi)酰胺酶抑制劑抗生素新復(fù)方內(nèi)酰胺酶抑制劑抗生素新復(fù)方與立題依據(jù)相關(guān)的藥效學(xué)研究與立題依據(jù)相關(guān)的藥效學(xué)研究：1 1、提供多地區(qū)、多中心、大樣本、有代表性的流行、提供多地區(qū)、多中心、大樣本、有代表性的流行病學(xué)調(diào)查資料，說明目前擬開發(fā)

31、復(fù)方中的抗生素單藥病學(xué)調(diào)查資料，說明目前擬開發(fā)復(fù)方中的抗生素單藥在我國的臨床使用情況和耐藥現(xiàn)狀，并提供充分的證在我國的臨床使用情況和耐藥現(xiàn)狀，并提供充分的證據(jù)說明該抗生素已在國內(nèi)各地區(qū)廣泛存在較嚴(yán)重的耐據(jù)說明該抗生素已在國內(nèi)各地區(qū)廣泛存在較嚴(yán)重的耐藥并已嚴(yán)重影響了其單獨(dú)使用的療效。藥并已嚴(yán)重影響了其單獨(dú)使用的療效。2 2、提供依據(jù)說明擬組方的抗生素本身具有較強(qiáng)的抗、提供依據(jù)說明擬組方的抗生素本身具有較強(qiáng)的抗菌活性和菌活性和/ /或特殊的抗菌譜，在臨床治療當(dāng)中具有其或特殊的抗菌譜，在臨床治療當(dāng)中具有其他藥物或治療方案不可替代的地位。他藥物或治療方案不可替代的地位。二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究二、抗

32、感染藥物的藥效學(xué)研究編輯編輯ppt（二）含（二）含-內(nèi)酰胺酶抑制劑抗生素新復(fù)方內(nèi)酰胺酶抑制劑抗生素新復(fù)方與立題依據(jù)相關(guān)的藥效學(xué)研究與立題依據(jù)相關(guān)的藥效學(xué)研究：3 3、提供依據(jù)說明擬組方的抗生素與酶抑制劑的、提供依據(jù)說明擬組方的抗生素與酶抑制劑的PK/PDPK/PD特征是基本吻合的，如消除半衰期相近、分布特征是基本吻合的，如消除半衰期相近、分布相似、二者有效濃度能夠共同維持足夠的作用時(shí)間等，相似、二者有效濃度能夠共同維持足夠的作用時(shí)間等，以保證其在體內(nèi)的協(xié)同作用。以保證其在體內(nèi)的協(xié)同作用。4 4、提供試驗(yàn)數(shù)據(jù)說明國內(nèi)廣泛存在的耐藥菌株所產(chǎn)、提供試驗(yàn)數(shù)據(jù)說明國內(nèi)廣泛存在的耐藥菌株所產(chǎn)-內(nèi)酰胺酶的具

33、體亞型，并證明其與所用酶抑制劑內(nèi)酰胺酶的具體亞型，并證明其與所用酶抑制劑的抗耐藥機(jī)制是吻合的。如耐藥菌株同時(shí)產(chǎn)生多種亞的抗耐藥機(jī)制是吻合的。如耐藥菌株同時(shí)產(chǎn)生多種亞型的酶，需說明所用酶抑制劑對多種酶亞型的作用情型的酶，需說明所用酶抑制劑對多種酶亞型的作用情況。況。二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究編輯編輯ppt（二）含（二）含-內(nèi)酰胺酶抑制劑抗生素新復(fù)方內(nèi)酰胺酶抑制劑抗生素新復(fù)方配比篩選研究思路配比篩選研究思路：1 1、根據(jù)抑酶率曲線得出兩單藥配比的可能范圍。、根據(jù)抑酶率曲線得出兩單藥配比的可能范圍。2 2、在上述范圍內(nèi)選取多個(gè)配比，進(jìn)行體外藥效學(xué)研、在上述范圍內(nèi)選取多個(gè)配比

34、，進(jìn)行體外藥效學(xué)研究，得出藥效較好的幾個(gè)配比。究，得出藥效較好的幾個(gè)配比。3 3、通過體內(nèi)藥效學(xué)試驗(yàn)進(jìn)一步比較所選配比的體內(nèi)、通過體內(nèi)藥效學(xué)試驗(yàn)進(jìn)一步比較所選配比的體內(nèi)保護(hù)效果，確定臨床試驗(yàn)擬用配比。保護(hù)效果，確定臨床試驗(yàn)擬用配比。4 4、通過良好設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)明確所選配比在特定患、通過良好設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)明確所選配比在特定患者人群的有效性和安全性。者人群的有效性和安全性。二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究編輯編輯ppt（二）含（二）含-內(nèi)酰胺酶抑制劑抗生素新復(fù)方內(nèi)酰胺酶抑制劑抗生素新復(fù)方藥效學(xué)研究項(xiàng)目及關(guān)注點(diǎn)藥效學(xué)研究項(xiàng)目及關(guān)注點(diǎn)：抑酶試驗(yàn)：抑酶試驗(yàn)：選用不同亞型標(biāo)準(zhǔn)菌株和近

35、選用不同亞型標(biāo)準(zhǔn)菌株和近2 2年臨床分離菌株的年臨床分離菌株的內(nèi)酰胺酶，研究擬用抗生素和酶抑制劑的不同配比對內(nèi)酰胺酶，研究擬用抗生素和酶抑制劑的不同配比對內(nèi)酰胺酶的抑酶作用，并與單藥進(jìn)行比較，初步內(nèi)酰胺酶的抑酶作用，并與單藥進(jìn)行比較，初步得出可能有效的配比范圍。得出可能有效的配比范圍。 二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究編輯編輯ppt（二）含（二）含-內(nèi)酰胺酶抑制劑抗生素新復(fù)方內(nèi)酰胺酶抑制劑抗生素新復(fù)方藥效學(xué)研究項(xiàng)目及關(guān)注點(diǎn)藥效學(xué)研究項(xiàng)目及關(guān)注點(diǎn)：體外抗菌試驗(yàn)體外抗菌試驗(yàn)在抑酶試驗(yàn)所得出的兩單藥配比的可能范圍內(nèi)，選取在抑酶試驗(yàn)所得出的兩單藥配比的可能范圍內(nèi)，選取多個(gè)配比（包括

36、單藥對照），進(jìn)行多個(gè)配比（包括單藥對照），進(jìn)行MICMIC測定等，得出測定等，得出有效性較好的配比范圍。有效性較好的配比范圍。試驗(yàn)結(jié)果應(yīng)以抗生素單藥量計(jì)算。試驗(yàn)結(jié)果應(yīng)以抗生素單藥量計(jì)算。 二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究編輯編輯ppt（二）含（二）含-內(nèi)酰胺酶抑制劑抗生素新復(fù)方內(nèi)酰胺酶抑制劑抗生素新復(fù)方藥效學(xué)研究項(xiàng)目及關(guān)注點(diǎn)藥效學(xué)研究項(xiàng)目及關(guān)注點(diǎn)：體外抗菌試驗(yàn)體外抗菌試驗(yàn)試驗(yàn)菌株：試驗(yàn)菌株：應(yīng)有廣泛地域代表性的近應(yīng)有廣泛地域代表性的近2 2年臨床分離菌株以滿足評價(jià)的需要。年臨床分離菌株以滿足評價(jià)的需要。在三個(gè)或以上地區(qū)的實(shí)驗(yàn)室分別進(jìn)行試驗(yàn)，每個(gè)實(shí)驗(yàn)室試驗(yàn)菌在三個(gè)或以上地區(qū)的

37、實(shí)驗(yàn)室分別進(jìn)行試驗(yàn)，每個(gè)實(shí)驗(yàn)室試驗(yàn)菌株數(shù)不少于株數(shù)不少于300300株。株。 對復(fù)方中抗生素單藥耐藥的產(chǎn)對復(fù)方中抗生素單藥耐藥的產(chǎn)內(nèi)酰胺酶菌株不少于內(nèi)酰胺酶菌株不少于800800株。株。 應(yīng)采用一定數(shù)量的國際公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)酶耐藥菌株。應(yīng)采用一定數(shù)量的國際公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)酶耐藥菌株。二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究編輯編輯ppt（二）含（二）含-內(nèi)酰胺酶抑制劑抗生素新復(fù)方內(nèi)酰胺酶抑制劑抗生素新復(fù)方藥效學(xué)研究項(xiàng)目及關(guān)注點(diǎn)藥效學(xué)研究項(xiàng)目及關(guān)注點(diǎn)：體外抗菌試驗(yàn)體外抗菌試驗(yàn)抗菌活性的判斷標(biāo)準(zhǔn)與指標(biāo)抗菌活性的判斷標(biāo)準(zhǔn)與指標(biāo) ：根據(jù)將酶抑制劑與抗生素聯(lián)合使用的目的，組方后應(yīng)能使產(chǎn)酶根據(jù)將酶抑制

38、劑與抗生素聯(lián)合使用的目的，組方后應(yīng)能使產(chǎn)酶菌由對抗生素耐藥轉(zhuǎn)為敏感。菌由對抗生素耐藥轉(zhuǎn)為敏感。因此應(yīng)明確體外配比篩選試驗(yàn)中細(xì)菌對藥物敏感與耐藥的判斷因此應(yīng)明確體外配比篩選試驗(yàn)中細(xì)菌對藥物敏感與耐藥的判斷標(biāo)準(zhǔn)，并提供相關(guān)依據(jù)。一般按標(biāo)準(zhǔn)，并提供相關(guān)依據(jù)。一般按CLSICLSI在在MICMIC測定中，應(yīng)以測定中，應(yīng)以MIC90MIC90為判斷敏感與耐藥的主要指標(biāo)。為判斷敏感與耐藥的主要指標(biāo)。 二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究編輯編輯ppt（二）含（二）含-內(nèi)酰胺酶抑制劑抗生素新復(fù)方內(nèi)酰胺酶抑制劑抗生素新復(fù)方體外抗菌試驗(yàn)舉例：體外抗菌試驗(yàn)舉例：新復(fù)方新復(fù)方抗生素抗生素A A舒巴坦

39、鈉舒巴坦鈉體外試驗(yàn)：體外試驗(yàn)：A A舒巴坦鈉舒巴坦鈉1:11:1、2:12:1、4:14:1、8:18:1、A A、舒巴坦鈉、舒巴坦鈉結(jié)果（申請人）：四種不同配比對絕大部分受試菌的抗菌活性結(jié)果（申請人）：四種不同配比對絕大部分受試菌的抗菌活性均較均較A A單藥顯著提高（單藥顯著提高（MIC50MIC50顯著降低），其中顯著降低），其中4:14:1的體外抗菌的體外抗菌活性略強(qiáng)。因此選擇開發(fā)活性略強(qiáng)。因此選擇開發(fā)A A舒巴坦鈉舒巴坦鈉4:14:1。CLSICLSI標(biāo)準(zhǔn)：標(biāo)準(zhǔn)：A A對受試菌的對受試菌的MICMIC值值1616g/mlg/ml判斷為敏感，判斷為敏感， 64 64g/mlg/ml判斷為

40、耐藥判斷為耐藥 。所試四種配比對幾乎所有產(chǎn)酶菌的所試四種配比對幾乎所有產(chǎn)酶菌的MIC90MIC90均均6464g/ml g/ml 。因此可判斷盡管加入舒巴坦鈉后產(chǎn)酶菌對因此可判斷盡管加入舒巴坦鈉后產(chǎn)酶菌對A A的敏感性有所提高，的敏感性有所提高，但仍在耐藥范圍內(nèi)，即無實(shí)際療效價(jià)值。但仍在耐藥范圍內(nèi)，即無實(shí)際療效價(jià)值。 二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究編輯編輯ppt（二）含二）含-內(nèi)酰胺酶抑制劑抗生素新復(fù)方內(nèi)酰胺酶抑制劑抗生素新復(fù)方藥效學(xué)研究項(xiàng)目及關(guān)注點(diǎn)藥效學(xué)研究項(xiàng)目及關(guān)注點(diǎn)：體內(nèi)抗菌試驗(yàn)體內(nèi)抗菌試驗(yàn)針對體外抗菌試驗(yàn)所得出的有效性較好的幾個(gè)配比針對體外抗菌試驗(yàn)所得出的有效性較

41、好的幾個(gè)配比( (包括擬選配比兩側(cè)相鄰的配比包括擬選配比兩側(cè)相鄰的配比) )，在動(dòng)物感染模型上，在動(dòng)物感染模型上進(jìn)一步比較體內(nèi)保護(hù)效果，求出進(jìn)一步比較體內(nèi)保護(hù)效果，求出ED50ED50，并對結(jié)果進(jìn)，并對結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)比較，初步確定組方配比。行統(tǒng)計(jì)學(xué)比較，初步確定組方配比。試驗(yàn)結(jié)果應(yīng)以抗生素單藥量計(jì)。試驗(yàn)結(jié)果應(yīng)以抗生素單藥量計(jì)。 二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究編輯編輯ppt（二）含（二）含-內(nèi)酰胺酶抑制劑抗生素新復(fù)方內(nèi)酰胺酶抑制劑抗生素新復(fù)方藥效學(xué)研究項(xiàng)目及關(guān)注點(diǎn)藥效學(xué)研究項(xiàng)目及關(guān)注點(diǎn)：陽性對照藥的選擇陽性對照藥的選擇體外、體內(nèi)藥效學(xué)試驗(yàn)中均應(yīng)選擇與所開發(fā)復(fù)方作用體外、體內(nèi)

42、藥效學(xué)試驗(yàn)中均應(yīng)選擇與所開發(fā)復(fù)方作用機(jī)制相同的、公認(rèn)目前有效性較好的已上市復(fù)方制劑機(jī)制相同的、公認(rèn)目前有效性較好的已上市復(fù)方制劑作為陽性對照藥。作為陽性對照藥。 二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究編輯編輯ppt（三）抗（三）抗HIVHIV藥物藥物1 1、背景情況、背景情況創(chuàng)新性抗創(chuàng)新性抗HIVHIV新藥研發(fā)趨勢上升新藥研發(fā)趨勢上升抗抗HIVHIV藥物的研發(fā)與評價(jià)受到各方面的關(guān)注藥物的研發(fā)與評價(jià)受到各方面的關(guān)注非臨床有效性研究與評價(jià)存在一定難度非臨床有效性研究與評價(jià)存在一定難度國內(nèi)外已有相關(guān)共識：國內(nèi)外已有相關(guān)共識：Guidance for IndustryGuidance f

43、or Industry：Antiviral Drug Development Antiviral Drug Development Conducting Virology Studies and Submitting the Data to the Conducting Virology Studies and Submitting the Data to the Agency Agency ，F(xiàn)DAFDA，2005.52005.5抗抗HIVHIV藥物非臨床藥效學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則藥物非臨床藥效學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則 ，SFDASFDA，2006.122006.12二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究二、抗感

44、染藥物的藥效學(xué)研究編輯編輯ppt（三）抗（三）抗HIVHIV藥物藥物2 2、一般考慮、一般考慮不同的抗不同的抗HIVHIV藥物作用機(jī)制不同，各有特點(diǎn)，可根據(jù)具體情況藥物作用機(jī)制不同，各有特點(diǎn)，可根據(jù)具體情況確定藥效學(xué)研究的內(nèi)容和順序。確定藥效學(xué)研究的內(nèi)容和順序。體外藥效學(xué)研究是闡明藥物具有抗體外藥效學(xué)研究是闡明藥物具有抗HIVHIV作用的基礎(chǔ)，是抗作用的基礎(chǔ)，是抗HIVHIV藥藥物研究與評價(jià)的基本內(nèi)容。物研究與評價(jià)的基本內(nèi)容。體內(nèi)藥效學(xué)研究對于進(jìn)一步說明藥物的抗病毒作用、指導(dǎo)臨床體內(nèi)藥效學(xué)研究對于進(jìn)一步說明藥物的抗病毒作用、指導(dǎo)臨床試驗(yàn)有重要的參考價(jià)值。試驗(yàn)有重要的參考價(jià)值。應(yīng)闡明藥物作用的主

45、要靶點(diǎn)或病毒復(fù)制的階段，在此基礎(chǔ)上鼓應(yīng)闡明藥物作用的主要靶點(diǎn)或病毒復(fù)制的階段，在此基礎(chǔ)上鼓勵(lì)進(jìn)行深入的作用機(jī)制研究。勵(lì)進(jìn)行深入的作用機(jī)制研究。HIVHIV具有高度的變異性，極易產(chǎn)生耐藥性。耐藥性研究有助于具有高度的變異性，極易產(chǎn)生耐藥性。耐藥性研究有助于確定藥物的臨床適用范圍，鼓勵(lì)進(jìn)行該項(xiàng)研究。確定藥物的臨床適用范圍，鼓勵(lì)進(jìn)行該項(xiàng)研究。聯(lián)合用藥的體外藥效學(xué)研究對抗聯(lián)合用藥的體外藥效學(xué)研究對抗HIVHIV藥物的臨床應(yīng)用配伍有一藥物的臨床應(yīng)用配伍有一定的提示作用，可視具體情況考慮進(jìn)行此項(xiàng)研究。定的提示作用，可視具體情況考慮進(jìn)行此項(xiàng)研究。 二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究編輯編輯

46、ppt（三）抗（三）抗HIVHIV藥物藥物二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究3 3、主要研究內(nèi)容：、主要研究內(nèi)容：體外藥效學(xué)研究體外藥效學(xué)研究試驗(yàn)系統(tǒng)：試驗(yàn)系統(tǒng)： 易感細(xì)胞系易感細(xì)胞系傳代人傳代人T T淋巴細(xì)胞淋巴細(xì)胞 原代人外周血淋巴細(xì)胞原代人外周血淋巴細(xì)胞 人工構(gòu)建細(xì)胞系人工構(gòu)建細(xì)胞系 多種多種HIVHIV毒株毒株實(shí)驗(yàn)室傳代株實(shí)驗(yàn)室傳代株 臨床分離株臨床分離株 耐藥株耐藥株 各種亞型毒株各種亞型毒株編輯編輯ppt（三）抗（三）抗HIVHIV藥物藥物二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究3 3、主要研究內(nèi)容：、主要研究內(nèi)容：體外藥效學(xué)研究體外藥效學(xué)研究 實(shí)驗(yàn)室

47、適應(yīng)株：來源方便實(shí)驗(yàn)室適應(yīng)株：來源方便 臨床分離株：更好地預(yù)測臨床有效性臨床分離株：更好地預(yù)測臨床有效性 耐藥株：為耐藥性特點(diǎn)提供信息耐藥株：為耐藥性特點(diǎn)提供信息 各種亞型毒株：基于各種亞型毒株：基于HIVHIV病毒易變異病毒易變異編輯編輯ppt（三）抗（三）抗HIVHIV藥物藥物二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究3 3、主要研究內(nèi)容：、主要研究內(nèi)容：體外藥效學(xué)研究體外藥效學(xué)研究對照組的設(shè)置：對照組的設(shè)置： 空白對照組：細(xì)胞空白對照組：細(xì)胞 陽性對照組：陽性對照藥病毒細(xì)胞陽性對照組：陽性對照藥病毒細(xì)胞 陰性對照組：藥物溶媒病毒細(xì)胞陰性對照組：藥物溶媒病毒細(xì)胞 病毒對照組：病毒

48、細(xì)胞病毒對照組：病毒細(xì)胞 藥物對照組：受試藥物細(xì)胞藥物對照組：受試藥物細(xì)胞 試驗(yàn)組：受試藥物病毒細(xì)胞試驗(yàn)組：受試藥物病毒細(xì)胞編輯編輯ppt（三）抗（三）抗HIVHIV藥物藥物二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究3 3、主要研究內(nèi)容：、主要研究內(nèi)容：體外藥效學(xué)研究體外藥效學(xué)研究設(shè)置多個(gè)對照組的意義：設(shè)置多個(gè)對照組的意義： 排除影響因素：病毒、宿主細(xì)胞、溶媒排除影響因素：病毒、宿主細(xì)胞、溶媒 驗(yàn)證試驗(yàn)系統(tǒng)：陽性對照藥驗(yàn)證試驗(yàn)系統(tǒng)：陽性對照藥陽性對照藥的選擇：已上市同類藥物陽性對照藥的選擇：已上市同類藥物 公認(rèn)有效藥物公認(rèn)有效藥物感染和給藥的次序感染和給藥的次序: : 同時(shí)培養(yǎng)同時(shí)培

49、養(yǎng)/ /先攻毒后給藥先攻毒后給藥/ /先給藥后攻毒先給藥后攻毒編輯編輯ppt（三）抗（三）抗HIVHIV藥物藥物二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究3 3、主要研究內(nèi)容、主要研究內(nèi)容：體外藥效學(xué)研究體外藥效學(xué)研究檢測指標(biāo)：檢測指標(biāo)： 細(xì)胞病變細(xì)胞病變 p24p24抗原濃度抗原濃度 逆轉(zhuǎn)錄酶活性逆轉(zhuǎn)錄酶活性藥效評價(jià)指標(biāo)藥效評價(jià)指標(biāo)治療指數(shù)治療指數(shù)TITITC50 /IC50TC50 /IC50編輯編輯ppt（三）抗（三）抗HIVHIV藥物藥物二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究3 3、主要研究內(nèi)容：、主要研究內(nèi)容：體外藥效學(xué)研究體外藥效學(xué)研究例：例：國外某抗國外某

50、抗HIVHIV新藥進(jìn)行的體外藥效學(xué)研究：新藥進(jìn)行的體外藥效學(xué)研究：對對HIV-1HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶的抑制作用逆轉(zhuǎn)錄酶的抑制作用體外細(xì)胞毒性體外細(xì)胞毒性體外抗體外抗HIV-1HIV-1臨床分離株活性（臨床分離株活性（TI=16000TI=16000）人血清蛋白的影響人血清蛋白的影響體外對體外對HIV-1HIV-1臨床分離株的選擇壓力臨床分離株的選擇壓力體外對體外對NNRTINNRTI耐藥耐藥HIV-1HIV-1株的選擇壓力株的選擇壓力對包含一個(gè)或兩個(gè)對包含一個(gè)或兩個(gè)NNRTINNRTI耐藥突變得耐藥突變得SDMSDM毒株的抗病毒活性毒株的抗病毒活性對循環(huán)對循環(huán)NNRTINNRTI耐藥耐藥HIV-

51、1HIV-1株的抗病毒活性株的抗病毒活性與其它抗與其它抗HIVHIV藥聯(lián)合用藥藥聯(lián)合用藥編輯編輯ppt（三）抗（三）抗HIVHIV藥物藥物二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究3 3、主要研究內(nèi)容：、主要研究內(nèi)容：體內(nèi)藥效學(xué)研究體內(nèi)藥效學(xué)研究 目前尚缺乏理想的目前尚缺乏理想的HIVHIV感染動(dòng)物模型感染動(dòng)物模型 ，但體內(nèi)藥效，但體內(nèi)藥效學(xué)研究對于進(jìn)一步說明藥物的抗病毒作用、指導(dǎo)臨床學(xué)研究對于進(jìn)一步說明藥物的抗病毒作用、指導(dǎo)臨床試驗(yàn)仍有重要的參考價(jià)值。試驗(yàn)仍有重要的參考價(jià)值。動(dòng)物模型：動(dòng)物模型： 猴猴SIVSIV感染模型感染模型 SCID-hu SCID-hu 小鼠模型（小鼠模型（

52、人淋巴組織重建的嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷小鼠人淋巴組織重建的嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷小鼠 ） 黑猩猩HIV1感染模型 鼠白血病病毒感染模型 編輯編輯ppt（三）抗（三）抗HIVHIV藥物藥物二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究3 3、主要研究內(nèi)容：、主要研究內(nèi)容：體內(nèi)藥效學(xué)研究體內(nèi)藥效學(xué)研究觀察指標(biāo)觀察指標(biāo)與臨床療效評價(jià)指標(biāo)相對應(yīng)：與臨床療效評價(jià)指標(biāo)相對應(yīng)：病毒學(xué)病毒學(xué)：病毒滴度、病毒抗原量以及病毒載量，耐：病毒滴度、病毒抗原量以及病毒載量，耐藥性病毒的分離和鑒定等藥性病毒的分離和鑒定等免疫學(xué)免疫學(xué)：CD4+/ CD8+CD4+/ CD8+細(xì)胞數(shù)、淋巴細(xì)胞功能等細(xì)胞數(shù)、淋巴細(xì)胞功能等臨床臨床：

53、癥狀、發(fā)病率和死亡率：癥狀、發(fā)病率和死亡率組織病理學(xué)組織病理學(xué)： 組織病理學(xué)變化組織病理學(xué)變化 對照組設(shè)置：病毒感染對照組對照組設(shè)置：病毒感染對照組 同類陽性藥對照組同類陽性藥對照組編輯編輯ppt（三）抗（三）抗HIVHIV藥物藥物二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究3 3、主要研究內(nèi)容：、主要研究內(nèi)容：作用機(jī)制研究作用機(jī)制研究目的和內(nèi)容：對藥物作用靶點(diǎn)進(jìn)行初步確定目的和內(nèi)容：對藥物作用靶點(diǎn)進(jìn)行初步確定 確定藥物特異性抑制病毒復(fù)制或病毒特定功能的能力確定藥物特異性抑制病毒復(fù)制或病毒特定功能的能力意義：進(jìn)一步闡明藥物的抗意義：進(jìn)一步闡明藥物的抗HIVHIV作用作用 確定藥物的臨床

54、治療定位確定藥物的臨床治療定位 確定聯(lián)合用藥方案確定聯(lián)合用藥方案 預(yù)測藥物的毒性預(yù)測藥物的毒性 闡明耐藥機(jī)理闡明耐藥機(jī)理 機(jī)制研究是有效性評價(jià)的補(bǔ)充。機(jī)制研究是有效性評價(jià)的補(bǔ)充。在缺乏充分的體外、體內(nèi)有效性支持時(shí)更為重要。在缺乏充分的體外、體內(nèi)有效性支持時(shí)更為重要。編輯編輯ppt（三）抗（三）抗HIVHIV藥物藥物二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究3 3、主要研究內(nèi)容：、主要研究內(nèi)容：抗抗HIVHIV耐藥株研究耐藥株研究研究內(nèi)容：在體外選擇耐藥病毒研究內(nèi)容：在體外選擇耐藥病毒 基因型分析基因型分析 表型分析表型分析 交叉耐藥性交叉耐藥性關(guān)注問題：藥物對關(guān)注問題：藥物對HIVH

55、IV耐藥毒株是否有抗病毒活性耐藥毒株是否有抗病毒活性 藥物是否容易誘導(dǎo)病毒產(chǎn)生耐藥性藥物是否容易誘導(dǎo)病毒產(chǎn)生耐藥性 耐藥性毒株的基因型和表型耐藥性特性耐藥性毒株的基因型和表型耐藥性特性 編輯編輯ppt（三）抗三）抗HIVHIV藥物藥物二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究4 4、體外、體內(nèi)、作用機(jī)制研究的互補(bǔ)性：、體外、體內(nèi)、作用機(jī)制研究的互補(bǔ)性：技術(shù)手段和條件的限制技術(shù)手段和條件的限制研究的順序和側(cè)重不是一成不變的研究的順序和側(cè)重不是一成不變的各項(xiàng)研究互相支持和印證各項(xiàng)研究互相支持和印證編輯編輯ppt（三）抗（三）抗HIVHIV藥物藥物二、抗感染藥物的藥效學(xué)研究二、抗感染藥物的

56、藥效學(xué)研究4 4、體外、體內(nèi)、作用機(jī)制研究的互補(bǔ)性：、體外、體內(nèi)、作用機(jī)制研究的互補(bǔ)性：舉例：某創(chuàng)新藥舉例：某創(chuàng)新藥B B進(jìn)行的藥效學(xué)研究進(jìn)行的藥效學(xué)研究機(jī)制研究：趨化因子受體結(jié)合試驗(yàn)機(jī)制研究：趨化因子受體結(jié)合試驗(yàn)體外試驗(yàn)：抗體外試驗(yàn)：抗HIV-1HIV-1實(shí)驗(yàn)株實(shí)驗(yàn)株 抗抗HIV-1HIV-1臨床分離株臨床分離株 抗抗SIVSIV病毒病毒體內(nèi)試驗(yàn)：食蟹猴體內(nèi)試驗(yàn)：食蟹猴SIVSIV感染模型感染模型編輯編輯ppt三、抗銀屑病藥物的藥效學(xué)研究三、抗銀屑病藥物的藥效學(xué)研究銀屑病及其發(fā)病機(jī)制銀屑病及其發(fā)病機(jī)制銀屑病：以表皮角質(zhì)形成細(xì)胞過度增殖和分化不全、真皮淺層銀屑?。阂员砥そ琴|(zhì)形成細(xì)胞過度增殖和分

57、化不全、真皮淺層微血管擴(kuò)張并伴有炎癥反應(yīng)為病理特征的表皮角化性皮膚病微血管擴(kuò)張并伴有炎癥反應(yīng)為病理特征的表皮角化性皮膚病編輯編輯ppt三、抗銀屑病藥物的藥效學(xué)研究三、抗銀屑病藥物的藥效學(xué)研究藥效學(xué)研究藥效學(xué)研究體外實(shí)驗(yàn)：體外實(shí)驗(yàn)：對角質(zhì)形成細(xì)胞增殖的影響對角質(zhì)形成細(xì)胞增殖的影響編輯編輯ppt三、抗銀屑病藥物的藥效學(xué)研究三、抗銀屑病藥物的藥效學(xué)研究藥效學(xué)研究藥效學(xué)研究體內(nèi)實(shí)驗(yàn)：體內(nèi)實(shí)驗(yàn)：銀屑病的基本表皮病理特征是表皮細(xì)胞銀屑病的基本表皮病理特征是表皮細(xì)胞增殖過快增殖過快和和角化不全角化不全，以下兩種模型較為經(jīng)典：以下兩種模型較為經(jīng)典：編輯編輯ppt三、抗銀屑病藥物的藥效學(xué)研究三、抗銀屑病藥物的藥

58、效學(xué)研究藥效學(xué)研究藥效學(xué)研究體內(nèi)實(shí)驗(yàn)：體內(nèi)實(shí)驗(yàn)：其他模型：其他模型：對鹽酸普奈洛爾所致豚鼠耳部皮膚銀屑樣皮損的影響對鹽酸普奈洛爾所致豚鼠耳部皮膚銀屑樣皮損的影響編輯編輯ppt四、抗腫瘤藥物的藥效學(xué)研究四、抗腫瘤藥物的藥效學(xué)研究抗腫瘤創(chuàng)新藥的研發(fā)現(xiàn)狀和特點(diǎn)抗腫瘤創(chuàng)新藥的研發(fā)現(xiàn)狀和特點(diǎn)惡性腫瘤疾病的發(fā)病率不斷上升惡性腫瘤疾病的發(fā)病率不斷上升惡性腫瘤是城市居民前十位死因之首惡性腫瘤是城市居民前十位死因之首惡性腫瘤、腦血管病、心臟病、呼吸系病、損傷及中毒、內(nèi)分惡性腫瘤、腦血管病、心臟病、呼吸系病、損傷及中毒、內(nèi)分泌營養(yǎng)和代謝疾病、消化系病、泌尿生殖系病、神經(jīng)系病、精泌營養(yǎng)和代謝疾病、消化系病、泌尿生殖

59、系病、神經(jīng)系病、精神障礙，前十位合計(jì)占死亡總數(shù)的神障礙，前十位合計(jì)占死亡總數(shù)的90.490.4 （衛(wèi)生部（衛(wèi)生部20062006年報(bào)年報(bào)告）告）20072007年我國惡性腫瘤發(fā)病率男性為年我國惡性腫瘤發(fā)病率男性為130.3130.3305.4/10305.4/10萬人，女萬人，女性為性為39.539.5248.7/10248.7/10萬人萬人男性前十位腫瘤（占男性前十位腫瘤（占8686）：肺癌、胃癌、肝癌、結(jié)腸）：肺癌、胃癌、肝癌、結(jié)腸/ /直腸直腸 癌、食管癌、膀胱癌、胰腺癌、白血病、淋巴瘤、腦腫瘤。癌、食管癌、膀胱癌、胰腺癌、白血病、淋巴瘤、腦腫瘤。女性前十位腫瘤（占女性前十位腫瘤（占82

60、82）：乳腺癌、肺癌、結(jié)腸）：乳腺癌、肺癌、結(jié)腸/ /直腸癌、直腸癌、胃癌、肝癌、卵巢癌、胰腺癌、食管癌、子宮癌、腦腫瘤。胃癌、肝癌、卵巢癌、胰腺癌、食管癌、子宮癌、腦腫瘤。( (第第十屆全國臨床腫瘤學(xué)大會十屆全國臨床腫瘤學(xué)大會,2007 ),2007 )編輯編輯ppt四、抗腫瘤藥物的藥效學(xué)研究四、抗腫瘤藥物的藥效學(xué)研究抗腫瘤創(chuàng)新藥的研發(fā)現(xiàn)狀和特點(diǎn)抗腫瘤創(chuàng)新藥的研發(fā)現(xiàn)狀和特點(diǎn)新藥品種數(shù)量多、類別多新藥品種數(shù)量多、類別多研發(fā)和上市數(shù)量僅次于抗感染藥物研發(fā)和上市數(shù)量僅次于抗感染藥物類別：分子靶向制劑（如酪氨酸激酶抑制劑的類別：分子靶向制劑（如酪氨酸激酶抑制劑的VEGFVEGF、EGFREGFR、