結核滅活疫苗的臨床研究進展.docx

1、綜述結核滅活疫苗的臨床研究進展盧錦標綜述M徐苗審校中國食品藥品檢定研究院結核病疫苗室衛(wèi)生部生物技術產品檢定方法及其標準化重點實驗室，北京102629摘要：分枝桿菌滅活疫苗(:mc:iv3：edmjcob3c:erumticcn?s)是一種最原始，簡單制備方法的產物但在結核疫苗史上始終擁有一席之地月從早期的III結核菌素和死卡介苗以及中期唯-的分枝桿菌疫苗il到如今逐個出現的新疫苗H分枝桿菌滅活疫苗仍受到研究者的重視彳其用途也從結核病患者的免疫治療f擴大到潛伏感染人群的預防和卡介苗(Bh:.USCa.ml：.eGu.niBCG)初免后的加強免疫；現就分枝桿菌滅活疫苗的臨床研究歷史和現狀作一綜述V

2、為新疫苗的研制提供參考J關鍵詞:結核分枝桿菌j滅活，臨床試驗：疫苗中圖分類號：R979.9文獻標志碼：A文章編號：1005_5673(2019)04_006916D0I；llM3309Jki.pini.2019.04.Q13ProgressinclinicaltrialsofinaclivaledmycobacleriumvaccinesagainsttuberculosisLUJin_biniiXUMiioDiviiionoiTuberculousVaccinesiNationalInHitutesfoiFoodandDrugControlhIKeyLaboratoryoilheMinish

3、yofHealihiorResearchonQualityandS:andafdia*ionolB:o!ech甫Beijingii1。262抽ChinaCoirespond!ngaulhon：XUM:ao»iE'mai)：xum:aob;Abstract：Thtidc:iuUdmytibitaccinesi$:heoutcomeofhtmosIprmiLveiniimpes:vhcnedeve.opmen:hii11wiyihidipintin!h(hijloiyollubercu.otitiictint.Fromtheshirlliud(diuber;u.danddeadB

4、CGin!beeirljdinind*biiniymi(obaceriiiiccnein:bemediumhrmiftoservalnewon”inrecenIjejiflhein(liultdmycibicIeriauccinehitrecejedintreatingilltolioninditsunhaitipindedfromtheimmunolbenpjolpalen:swithtubtr(ulisitloprivenlionifhlenIinItclionindbits:a:erBCGpr.mng.Hire11rnitwlb(clinitilremirchhijloryindcurr

5、enttli:uio：niciivaledm>obitleriilntc:ntsandpmidttreitrtncelorshetludjolnewTittinthKeywords：Mycobac'eriumtubercu!oii<iinirintejiCJnica；IriaVutine通信作者:徐苗i研究員fEmi:iumub.U結核滅活疫苗(luhereuloinactivateduccine)的研究最早可追溯至結核分枝桿菌的發(fā)現者一KOCH,在19世紀90年代it用滅活的結核分枝桿菌培養(yǎng)物粗提純制的結核菌素(oldtuberculin。0T)治療結核病患者彳盡管效果不

6、佳且不良反應嚴重r但也開啟了結核病免疫治療的先河I卡介苗(Bac'.lujCameh.e_Gu6r:n(BCG)誕生后i在越南戰(zhàn)爭時期進行過滅活卡介苗替代活卡介苗用于新生兒接種的研究彳以解決疫苗保存和運輸問題2j中國依此應用到結核病的治療2H隨著越南戰(zhàn)爭結束1滅活BCG的研究也就終止.f迄今彳研制新型的結核滅活疫苗已成為防、治結核病的一個重要方向N不再局基金項目:國家科技重大專項(？W"XII門3。I)作者簡介:盧錦標(198】-)?男'副研究員J主要從事結核生物制品的質量控制研究M:mmnonoic:lyofIhtinelioHtubtrcolonticcineRU

7、T:rsiiomizeiiMcehtotio.phase二clita.Irii.ipteoijwkileitiubertDlosisacl.onI.PL«S01e(201H9(?)：e89612,32 VONREYNCFiLAKEYIfARBEITRDlelal.Sale!；indimmuieoicilyofininiclinictwholecelllibei<ios$vacciiebOHieriniii.lsprimHw:ltBCG:i：indomiiedt«n!*4lledHiilDAR'SOltJ.PL»SOneiMl"1!(5):e

8、Ol/5215.33 BOTHAMLEYGHiGRANGEJM.TieKocbphenomtcontnddelayedbyptinsiiiiily:1891HHJ.Tjbeicltf1991(12：廠11.EROOKGiALATT1YAHR.Ct!«LoesindlbtKocijltncmeioiJ.TuberclefI9JUi!(1):IMO.35 WALLACHD.T1etJbe.-IfilesoiINF:»Hrews8iiotwtr(De$J,SeniiCellDetBio42HH50:H5'l14.36 BRAROIAlEGESAM-K：MUDASie!i.

9、E:feclo：preten:：veihnpyoiimmuie:es?ou»j:omy(obat：e!：umlubef'Culosii：udbolibelliidomiied(wutrolledieiplouloristoi<J.BMCloftc:Did2IU<15:4M3門LEW：NSOHNDA(LEWINSOHNDM(SCRBATI.Polyiut'ii»nrCDI*Iellsi$iirjeisl»rlobeitDl«iisucciniii«DJ.F-oniImmunoli20Hil:U(2*12H.3JSATT

10、IIfMCSHANEH.CtrienilovirdiitniilfiDic«rre.a!eMImmuitpio!eti.on：-om:ibeitu.i)$ijJ.EipeilReiVaccintslHI9lH(1):43勺.19ZHENGJiCHENLiLIULieta.Pro:esnnomiciniyjsinidjconiyo：immuiealiigeosinMycobadeiiumvactaeJ.Mo.CeJPioteomicsi20171H(J):ISIl'lHO.HUPLEKARMWEILD(LONNROTHKitlil.WHO'slewendTBsluten

11、tJ-liicetf!II5(99T9):179)*1111.41SCHRAGERLKlCHANDRASEKARANPlFR：TZEILBHieial.WHOpreferredpojec!chiricItri$tit$ioroevvaccilesalinsi:ubticilositJ.LneetnittiDid2118(11(8)：8!829.4!VANDERMEERENOfHATHERillMlNDUBAVie:il.PhnetontrolIedtrillof2ASIIEvaccineI«tvenltaker<uoiisJ.NEntlJMeH201HJH(17):I6?II.

12、收稿日期JliroCH修回日期：2019'06'll編輯：王春暉文摘激光佐劑輔助的肽疫苗促進皮膚樹突細胞的轉移并加強抵御皰疹病毒感染及疾病的保護性CD8+TEM以及TRM細胞應答針對諸如單純皰疹病毒2（HSV_2）這類分布廣泛并可感染全球大部分人口的病毒類病原體B人們一直迫切地需要無化學及生物成分的安全佐劑以加強疫苗的免疫原性沖在此研究中。研究者考察了在生殖器皰疹B6小鼠模型中激光佐劑輔助肽（LAP）疫苗的安全性、免疫原性和保護性效力甘LAP疫苗及其無激光肽（LFP）疫苗類似物均含有與各種糖蛋白DCD4+輔助T細胞表位（HSV?D（3-m）共價連接的免疫顯性HSV-2糖蛋白BC

13、D8+T細胞表位（HSV-gBm頃'）§在用LAP進行皮內投遞之前i下部被剃的B6或CD11c/eYFP轉基因小鼠首先接受5%咪哇莫特乳膏的局部處理府然后將其暴露于采用FDA認可的非燒蝕二極管的激光中持續(xù)60秒（與LFP疫苗相比il首先府LAP疫苗觸發(fā)了皮膚中樹突細胞（CDD調動i使其沿激光處理部位形成斑點j其次小誘導DCs表型及功能成熟再次R在陰道皮膚黏膜組織（VM）中刺激持久的HSV特異性效應記憶CD8+T細胞（TEM細胞）以及在組織中定居的CD8+T細胞（TRM細胞）I最后1誘導產生抵御生殖器皰疹感染及疾病的保護性免疫力月作為目前常用傳統(tǒng)佐劑的替代物川在強化為抵御廣泛分

14、布的病毒感染而開展大規(guī)模群體接種的項目中用不含化學及生物成分的激光佐劑提供了一種易耐受且生產簡便的方法K全世界人口中很大一部分為1型及2型單純皰疹病毒（HSV、和HSV2）所感染F人們迫切需求既不含化學及生物成分K又能夠改進群體免疫以抵御皰疹蔓延及感染的安全佐劑用此研究闡釋了使用激光輔助皰疹肽疫苗進行免疫接種彳觸發(fā)DCs在皮膚中調動并在陰道皮膚黏膜組織中刺激強烈且持久的HSV特異性效應記億CD8+T細胞（TEM細胞）以及在組織中定居的CD8+T細胞（TRM細胞）M這些被誘導的局部CD8+T細胞應答與抵御生殖器皰疹感染及疾病的保護力有關沖這些研究結果使人們的注意力轉移至不含化學及生物成分的激光佐

15、劑作為當前常規(guī)佐劑的替代以加強針對廣布病毒所造成感染而進行的群體免疫諸如HSV1和HSV_2所造成的那些疾病#（張軼摘劉方蕾校）LOPESPPf11.JVhonilJhU8）:限于結核分枝桿菌提取物£各種非結核分枝桿菌(Dod.uhereulousmycobac!er；aiNTM)滅活疫苗也進入廣大研究者的視野f其主要用途依然是免疫治療R8OOftOIlatenttubercu1osisinfectiod(LTBl)人群的免疫預防了目前i進入臨床研究的結核滅活疫苗有Mk疫苗，母牛分枝桿菌、M【P、RUTI和DAR_HII1Mk疫苗在20世紀70年代初R英國倫敦大學學院STANFORD

16、教授從烏干達Kyoga湖的土媛中分離出一株快生長的非結核分枝桿菌彳當時鑒定為母牛分枝桿l»(NCTC11659)1叼用該萌株為種子制備過不同工藝的結核疫苗K實驗初期采用輻射滅活和熱滅活制備的兩種疫苗小無正式起名i僅在早期臨床研究中應用項后按GMP要求生產的疫苗。有以瓊脂培養(yǎng)基培養(yǎng)制備的SRL172疫苗和以肉湯培養(yǎng)基培養(yǎng)新無活動性結核病癥狀彳將他們隨機分成疫苗制備的DAR_90l疫苗.12016年ilLAHEY等4研究表明HNCTC11659菌株的16SRNA序列與奧布分枝桿菌（MytobaHuFumobuense）具有更高的同源性i因此DAR_901疫苗研究者將其疫苗菌種由母牛分枝桿

17、菌更正為奧布分枝桿菌！201S年iNOUIOUl等發(fā)布的最新的16SrRNA.gyrB,h$p65.recA和河基因分析，化學和表型特征以及DNA相關性I）表明NCTC11659菌株應歸屬于另一類新的分枝桿菌并正式命名為My（bacteriumkyogaense$p.nov.（Mk）f至此i國外幾十年冠以“母牛分枝桿菌”疫苗的研究實質是分類定性的錯誤K目前NCTC11659編號的菌株信息在英國國家典型菌種保藏中心己查詢不到府只存在于文獻中9除了SRL172疫苗和DAR-901疫苗外i其他原有的“母牛分枝桿菌（Mytobatieriumvactae）"疫苗府統(tǒng)一以Mk疫苗表示R與國內真

18、正的母牛分枝桿菌疫苗（微卡）以示區(qū)分M20世紀90年代ifSTANFORD等3主導研究的Mk疫苗W在印度、阿根廷、尼日利亞、羅馬尼亞、越南、伊朗、南非、烏干達、馬拉維和贊比亞等國家進行了一系列隨機、安慰劑對照和部分盲法的中小規(guī)模臨床試驗#試驗研究對象包括初治、復治以及耐多藥結核病患者F以其評價疫苗的免疫治療效果/這些研究均使用熱滅活制備的Mk疫苗K以單針次免疫為主R較少為兩針次W總體上研究結果并不理想*甚至互相沖突，其原因是：由于Mk疫苗單針次免疫誘導的保護性免疫不夠導致疫苗免疫組與安慰劑組在細菌學陰轉等關鍵指標的統(tǒng)計學差異無顯著性采用全菌體高壓滅活后直接皮內注射*局部不良反應較高R易形成類似

19、于“卡疤”的長期疤痕這些問題均限制了Mk滅活疫苗的進一步應用此后i研究者將Mk疫苗免疫針次增加到3針次#并在臨床試驗中評估聯合化療后的免疫效果8M結果顯示F多針次免疫程序能提高痰菌陰轉率4促進病灶清除彳并改善免疫學指標N如增強Th1類細胞因子應答等#Mk疫苗除了對已感染人群的免疫治療外&也用于BCG初免人群的加強免疫F2001200$年f美國達特茅斯（DMmoih）醫(yī)學院在坦桑尼亞首都達累斯薩拉姆（Dm”完成了一項臨床111期試驗（代號'DarDar*）I入組的20H例H1V感染者免疫功能正常N有BCG接種史（以卡疤為判斷標組（1006例）和安慰劑組（1007例）W疫苗組在第0

20、、2、4、6、12月皮內注射共5劑SRL172疫苗陌在平均3.5年的隨訪時間里11安慰劑組發(fā)病52例it疫苗組發(fā)病33例才疫苗保護率36%|fdi口服Mk疫苗f因其費用低、依從性好彳也在初步臨床研究中#2012年RBUTOV等10在烏克蘭完成的臨床11期試驗中以Mk疫苗片劑（1mm。dum）用于初治、復治、耐多藥結核病（Mulli'drugreti:aot:uberculoMDRIB）以及合并HIV感染的TB患者的輔助治療il結果顯示配合化療f每日1次彳連服一個月Mk疫苗片劑可提高痰菌陰轉率。且安全性高F該臨床試驗中彳研究者還使用中國生產的口服母牛分枝桿菌疫苗片劑（Longcom）i也

21、獲得了同樣的結果2母牛分枝桿菌疫苗鑒于當時“母牛分枝桿菌”疫苗（實際上是Mk疫苗）在結核病免疫治療領域開始應用/世界衛(wèi)生組織在20世紀90年代結核病研究與發(fā)展戰(zhàn)略規(guī)劃中i以母牛分枝桿菌（Mytobatieriumva（ae）為例i提出與化療相結合進行免疫治療的策略12#受此啟發(fā)M990年初百中國藥品生物制品檢定所王國治和解放軍三O九醫(yī)院莊玉輝建立了母牛分枝桿菌種子庫（CMCC95051）（進行國內母牛分枝桿菌滅活疫苗的研究13M應指出這是一段將錯就錯的研究用但也成就了真正的母牛分枝桿菌疫苗的研發(fā)月通過優(yōu)化工藝用提高了母牛分枝桿菌疫苗的安全性寸并將免疫針次確定為6針次R提高了免疫效果14K在19

22、961998年i母牛分枝桿菌疫苗先后完成了初'復治和難治菌陽活動性肺結核共568例的臨床療效對照觀察用全國微卡菌苗臨床研究協作組在臨床研究中R共納入342例初治菌陽肺結核患者,隨機分為疫苗組和對照組（各171例）”邛'疫苗組采用抗結核藥物（2HRZE/2HR）聯合疫苗治療6個月R對照組僅采用抗結核藥物治療（2HRZE/4HR）I結果顯示R接種母牛分枝桿菌疫苗組的菌陽肺結核患者不良反應少旦較輕微并且免疫治療后可加快結核菌陰轉、病灶吸收及空洞縮小閉合的速度J一年后隨訪汁疫苗組的細菌學復發(fā)率（3.0%）顯著低于對照組（5.6%）M2001年。中國自主研發(fā)的注射用母牛分枝桿菌疫苗獲準生

23、產批號（商品名：微卡）«正式應用于臨床結核病化療的輔助治療N在國內臨床應用中*微卡已廣泛用于初治、復治和耐藥結核輔助治療的療效觀察JMe:a分析表明微卡聯合抗生素或安慰劑：結果顯示MIP疫苗免疫未表現出明顯療效i且不良反治療安全性好£有利于初治、復治和耐藥結核病患者的痰菌轉陰中增強化療效果$提高臨床治愈率杵但其遠期療效仍需有待進一步研究#iSOOOlhtenttuberculosisinfec:ioniLTBI）的預防日益受到重視！據WHO估計GLTBI約占總人口的1/4uil中國則約有3.5億LTBI者寸5%1。的LTB1可能一生中發(fā)展為活動性結核病R因此R對這一龐大人群

24、進行干預應是中國結核病控制工作的首要問題19N2012年12月（微卡經CFDA批準巾作為預防用生物制品獲得臨床批件R于2013年1。月正式開展III期臨床試驗（NCT019799I0）：在試驗中采用嚴格的雙盲，隨機和安慰劑對照f共納入15'65歲LTBI受試者1000以期評估微卡免疫預防的有效性和安全性20I目前小臨床試驗已于2018年初完成il詳細的臨床數據目前尚未正式發(fā)布f3M1P非結核分枝桿謹iMycobadefium:ndi（u$pranii（MIPi曾用名MwCn）早期被劃分為RunyonV組i屬于與母牛分枝桿菌同一類的快生長分枝桿菌j后根據其生長特點、生化和化學特征、代謝基

25、因和途徑以及全基因組分析iMip被確定為鳥-胞內分枝桿菌復合群的祖先*介于快生長和慢生長分枝桿菌之間的一個獨有菌株”"JMIP可增強Tbl類應答i誘導以IFN'y為主的Thl類細胞因子的釋放！從而促進抗結核的細胞免疫應答，這可能與MIP的細胞壁成分具有佐劑效應有關23N在小鼠和豚鼠模型上動物初免BCG后i再經皮下或氣溶膠途徑給予MIP疫苗it均顯示出對H37Rv攻擊有更高的抵抗能力24I2011年印度完成了MIP疫苗用于復治結核病免疫治療的隨機、雙盲、安慰劑對照的多中心臨床III期試驗25f受試者在化療強化期接種6針次MIP疫苗與單純化療（以生理鹽水為安慰劑）相比；評估其疫苗

26、輔助性治療的安全性和有效性H結果顯示i注射M1P疫苗的患者無不良反應j在免疫治療完成4周后的各個檢測時間點（M1P疫苗組的痰培養(yǎng)陰轉率均顯著高于安慰劑組i提示MIP疫苗對結核桿菌有清除作用年發(fā)布的另一項M任疫苗免疫治療結核性心包炎的臨床III期試驗26（1400例受試者中有23合并H1V感染i在接受潑尼松龍或安慰劑治療后$1250例受試者又被隨機分成兩組i分別皮內注射5針次MiP疫苗應嚴重F其注射部位的膿牌形成率高達15.0%沖而且HiV陽性患者的Kapof肉瘤發(fā)生率也偏高i提示H1V感染人群接種疫苗的風險更高！4RUTI西班牙巴塞羅那自治大學的CARDONA等模擬結核分枝桿菌在肉芽腫中的生長

27、環(huán)境£在體外低氧分壓、低pH及低營養(yǎng)條件下培養(yǎng)結核分枝桿菌HHRvi收獲后經破碎和TiihnX'lH脫毒i包埋于脂質體中制備成RUT1疫苗在不同動物模型上（RUTI疫苗誘導的細胞應答呈現Thl'Th2Th3混合型：也可激發(fā)多達13種結核抗原的GlJgG2a和IgGS表達"門J盡管RUTI疫苗具有廣譜的免疫原性B但直接免疫對活動性結核感染動物無效只有感染動物經抗生素治療后i再注射RUTI疫苗才能顯示出免疫效果”"2w這可能是處于活動性部蜒程的機體對生長期始核值的免疫應答異?；钴Si當H接注射RUT：疫苗反而引起免疫投傷：化療一定時間后S大iS分生長期結

28、核朝彼殺滅機體亢布的免疫應答得到抑制，再注射iCT疫苗可以獲待較好保護性免疫效果1因此，RUT疫苗主要針對潛伏性結核分枝桿I版其臨床試5ft包括化療后的輔助治療以及LTB】的預防J2008年在西班牙完成的臨床1期研究。首次評估了RUTI疫苗的安全性和免疫原性小邛劑量爬坡（5>25.100.200ng）顯示i皮下注射RUT1疫苗2針次對健康受試者耐受性良好N但不良反應與劑量呈正相關K引起研究者對高劑量疫苗注射的安全性關注U2010年NELL等花南非升保的"*試駭"低劑信（$.“，so>i）葩圍內對1CT疫苗避行評估，為降低MT：疫苗宜接注射的安全性風險'該

29、研究的95例LTB：受試者頃中例B：TPflftH均經過個月異煙舶治療后再皮卜注射R1H按苗f結果顯示（接種低劑量MT疫苗未發(fā)生全身性不良事俐但注即部位結節(jié)發(fā)生率偏高，尤其足舅2甘龜疫后，電25pgiHfity可達到最佳的免校效賽njs2針免疫的健升效果并不明顯E因此<考也到>4接空的安全性f研究者建議未來臨床研究中擬采用康針次ffi高劑質的免疫程序J目前（8UT：疫苗用于MDRTB»助治療的臨床一試臉正在實整中（NCH2?llT3S）<M>B"TBe#采1日碗準化療方案治療16MJ.E12周扁痢“針次!5hRUT：疫苗'評估其安全性和免疫原

30、性（以及以虞那Utt為指標的療效，DAR901DAR-901疫苗由美國達特茅斯蓋澤爾醫(yī)學院和Aei85基金會共同合作研發(fā)1采用新制備工藝i即以肉湯培養(yǎng)基培養(yǎng)NCTC11659菌株府提高了分枝桿菌的產量并降低了成本沖新制備的疫苗命名為DAR-90H區(qū)別于之前使用瓊脂培養(yǎng)基制備的SRL172疫苗由臨床前評價中'C57BL/6小鼠初免BCG后寸分別加強免疫？針次DAR101疫苗或BCGf攻毒結果顯示1mg劑量DAR-901疫苗的保護效果顯著優(yōu)于BCG4K依據該疫苗良好的動物保護力it以及上述*DarDar9SRL112疫苗臨床試驗的結果i研究者開啟了DAR'?！恳呙缬糜贐CG接種人群

31、的加強免疫臨床試驗.?2014年，達特茅斯醫(yī)學院和Aeras基金會聯合開展了dar_mi疫苗的臨床1期試驗受試者59名i根據BCG接種史、HIV和GRA的感染狀況以及疫苗注射劑量#分成6個隊列彳評估DAR'MI疫苗對不同免疫背景人群的安全性和免疫原性用其安全性評價顯示*皮內注射3針次（間隔2個月）不同劑量（O.LO.h1.0mg）的DAR_H1疫苗的耐受性均良好序無嚴重不良反應！對1mg疫苗的免疫原性分析表明i該劑量疫苗可誘導DAR'901裂解物和MTB裂解物特異性的IFN_y表達i且MTB脂阿拉們甘露聚糖抗體水平明顯上升月2016年3月#達特茅斯醫(yī)學院在坦桑尼亞首都達累斯薩拉

32、姆進行的DAR'ni疫苗隨機、雙盲、安慰劑對照臨床II粼驗（NCT02712424）R物入650名1315歲青少年F所有受試者均有BCG接種史（有卡疤）且1GRA陰性iII隨機分組后分別接種3針次1mgDAR'901疫苗或安慰劑（間隔2個月）在疫苗免疫后的不同時間點經3次1GRA檢測彳以受試者MTB感染狀態(tài)作為指標i評估DAR'MI疫苗對BCG接種人群加強免疫后的結核病預防效果N該研究項目尚在進行中預計2019年底完成沖等細胞因子的大量釋放有關面繼而導致組織損傷34-35!對分枝桿菌滅活疫苗®由于含有多種結核不良反應33E這作職發(fā)型超故!£行祓認為與

33、TNF由于卡介菌活疫苗的存在。分枝桿菌滅活疫苗主要用于結核分枝桿菌感染人群（結核病患者或LTBI）的免疫干預早期Koch觀察到i'給結核病患者注射舊結核菌素會導致病情加重甚至死亡用那時起N以他名字命名的“Koch現象"（或“Koch反應”）府提出結核感染人群免疫疫苗可能會引起嚴重抗原成分F如何利用其保護性免疫反應R又避免Koch現象彳在疫苗安全性上應受到特別關注沖上述分枝桿菌滅活疫苗用于結核病患者時#普遍采用化療配合疫苗免疫的方式百均未出現有與疫苗相關的嚴重不良反應的報道仲這可能是化療下調了Th1細胞因子的表達36。接種疫苗所誘導的免疫應答不會出現誘發(fā)Koch現象的風險if對

34、LTBI人群進行務疫干預時i同樣也需要考慮這種風險月因此#有研究者對LTBI人群同樣采用先化療后免疫的方式以規(guī)避Koch現象的出現K但又能獲得疫苗免疫保護效果27m，hL7B,此類人浦的分枝杯茵滅活疫苗或并他給核新疫苗的研充也隨之增無論臨床調動物模型評估還足臨床試都3把KochSt篁作為發(fā)疹的員KifJU苗的安全怕免疫燎性評估是臨床試姓的另一個改?？己酥笜耍客ǔＵJ為始核病的免疫機制主要由CD"和CD8TMI極介導3Nft?JfcA票的核疫苗誘9抗版特異性多勸能T砌【37f0!目前尚未發(fā)現哪些免疫學指征與技苗的抗靖核保護效果有必然聯系亍對保護力相關的免疫學指標還需進圻深入研究381分枝

35、桿圜火活疫苗由于抗峻成分多C其免技治療的輸恨刑但通過全基因如測序和蛋白也學分柿也許在助于理解其免疫機制39)I2014年wH0提出“2015年后全球結核病戰(zhàn)略”i旨在2015-2035年之間將結核病死亡率降低95%*將新發(fā)病例數減少90%*最終遏制全球結核病白勺流彳亍“on要達到這nt伊垂要的是研發(fā)能預防結核料的新疫苗。分枝桿檔火活段伯研究史已fl30多年，盡卷部分疫苗已批準用于結核病患淘免疫治療M!對LTB人群的免技預防以曰疏結枝麻按把的關8K步JF發(fā)J2018料WHO年發(fā)布的優(yōu)選的結核胸0艾苗產品特愕X成人用簡防仲疫苗雀達月不長于50%保護力【41i反陜了結核新疫苗研發(fā)的蒲度8最近市外Uf

36、i白佐刑疫削72/ASDIE的就【lb試剿探踢湖LTBI庸的保護第達到54%"?可被為不小的迎步*上i£分枝桿茴滅活疫苗正在臨床試娥階段接受徐這將為站核新按苗的研制提供*貴的經別參考文獻iKAUFMANNSHElWINAUF.Fromhctiiolini<mmunology:ihedualismofspec'cityJ.NatImmoDoli20P5fi:1H3.2 林福增.死卡介苗研究概況J.廣東醫(yī)藥資料1911(12):38一43.3 STANFORDJtSTANFORDCiGRANGEJ.!mmuio:ie:ipyvilbMycobadeiiumvacc

37、aeiitiita：meiio'iibeicuos<J.FioniB：Mcif2tHI9flill'1719.LAKEYHLADDYD?HiLLKiei.Immuiogen:citytaip:！edlee'licicyoI!ieDAR111boo$tei<accineintmroemoielol:obticil»tisJ.PLoSOnti2016(11(1!):eOlH521.5 NOUIOU!ItBRUNETLRfSIMPSOND(eli.DeH：i|iioi*ftnoTespeceio:a$ig:own?mycoiicercm:Mytobac：

38、eiiumkyo'gaen>eip.nov.i8jcoub-omenc5：tdifcrvei8$Mycobatien'umvaccaeJ.IllISyiiEviloil2HH68(12):3門3734.6 GROUPDIT.ImmuuHeisnwithMycobacteriumvaccaeipi'iienitvilbnew；tdis(oohipilmonirttibtrcilosis:inDemisedcooitdledliitlI.Luceti199時354(9171):lli'lM.iJOHNSONJLiKAMYARMfOKWERAA<etal.

39、Riodomitticoon»ledIriilpfMycobadeiiumvattae：mmun»ihe'ipynnon'ii'mummunode!.c：encjiiiu$jittltd“andtnNullsw:bttwyd：81D4HipulmooirjluhiculosisJ.JliltclDi"2041(181(!):】H131LGROSCHELM：(PRABOWOSAfCARDONAPHe!il.peulitth(:nesio:luie:crojisairsumilicuiiewI.Vktne(201。3!(26):8 VONREY

40、NCFlMTE：LiARBEITRD(elil.Prerenitno!be-ttos$ioBuilieCaImttie-Gb6HipiimeHHiVinlecititdullsbooslejw/iioinid;uteiwholecellmycohcleliaIucciteJ,A：DSiWlM24(5):6ii'H5.IfBU1OVDA(EFREMENKOYViPRIHODANDie!il.Rifi:mied;|icebo'cm:n.edPh!h:lr：8.o:herkedMycobac'teriumvaccae(Immoiu.oihici)io-milleiaslaot

41、t.ill(V7)J,immoooihrujf20Bi5(10):lH7'll54.11 EFREMENKOYV(BUTOVDAiPRIHODANDfilil.Rifi»mled-'f.tctbo'c»oii«!ed|hie：itro:heil'kiiMycobac'teriumvaccae(Ion?combatch)l«rmiliiedisioo-tlpII(VT)J.HomVaccin:mminotbejj!I!U8(9)：1H2185f.12 WorliHealthOifinitiiioa.Tibeicolo

42、sisriseirtbindJntlopmeit：:ejailiWH0wooinger(Upmee:ingR.Genevi：WHO(1991.13 莊玉輝，李國利i王國治母牛分枝桿菌制劑在結核病免疫治療與預防應用的研究進展門.微生物學通報-!粕5:技(!):Hfl19.14 盧錦標，王國治.我國結核病疫苗和診斷制劑概述J.中華結核和呼吸雜志i2IH(JJ(4):<6fl63.15 全國微卡菌伯.臨床研咒協作組.母牛分枝桿菌菌苗在初治肺結核治療中的作用【.中華結核和呼吸雜志f2ilH24(1)：43一47.IfHUANGCYiHS：EHwY.EliciciofM/cobadefiumvac

43、caeim'miDOlberiptl»rlalienlsvilbliberci.osit:isfiltmiticreviewiiimt:aaialjjijJ.HimVsccinimmuotbeii2111(13(!):1960l97I.HWENGH(HUANGIY<MENGXYf»:si.AdjioctiTeIbfspitMycobactenumvaccaeuec：te：nthe:!eaimeo:ofmufdngLeLttaillu1trculosit:aitiiewindmetainry$i$J.B：omeiRt?f1(5):)95'H0.18 HO

44、UBENRMfDODDPJ.Tie|l»bilbirienoflateitlohico'losiio:e<lion:aieeslmalonu«iemrbemalictmodeEgJ,PLoSMtdl!H6fIJ(ID):elOOZI)?.19 高磊；金奇.關口前移：結核潛伏感染及其控制J.中國防撈雜志f!018(40(8):?9f?J5.MWoiliHeallhO:gaiin：ioa.GlohTcberculosisRejoil2118EB0L.?0l。廠15.bit)：www.who.ioilb|iblica*tion$/global_report/en/.

45、!lTAIWARGP(AHMEDN«SAiNiV.(beunoi:belameMf(obacteriumw:o:h.e):onmmito:bejpej：:cbic/usnet:eicifiiDtionwithM.tuberculonfw(Btjitgsiuin):isuestioiJ.Iniee:GenelE<«llHl):lOO'KII.22RAHMANSk'iSINGHYiKOHL!Sitiil.摭山io*4Myco'bacieriumind:cu5pranii'isisiniolMycobactefiummPacellu'