國外部分公司脂質體藥物研發(fā)現狀

1、國外部分公司脂質體藥物研發(fā)現狀    摘要：目的 介紹國外脂質體藥物的開發(fā)現狀。方法 綜述了14 家外國公司所發(fā)展的脂質體技術平臺和正在開發(fā)的脂質體藥物。結果和結論 目前主要有3 類脂質體藥物正在被開發(fā)：化療藥物疫苗和核酸類藥物。并且國外從事脂質體藥物研發(fā)的公司都有自己的專利技術。   關鍵詞：藥劑學； 研究進展；綜述；脂質體   中圖分類號：R94 文獻標識碼：A     自從1965 年Bangham 等人發(fā)現脂質體，近40 年已經過去了。在這40 年中，經過眾多科研人員的不懈努力，脂質體領域出現了許多里程碑式

2、的工作，如：pH 梯度法的發(fā)明，長循環(huán)脂質體的 制備及主動靶向脂質體的發(fā)明等。作為一種先進的藥物傳遞系統(tǒng)，脂質體的優(yōu)勢已經被越來越多 的人所承認（這里講的藥物是一個廣義的概念，既包括化學藥物，也包括蛋白質類及核酸類藥物）。   作者將簡要介紹國外脂質體藥物的研發(fā)現狀。所謂脂質體藥物，指的是以脂質體為載體的治療或 預防性藥物。由于在國外，新藥的研發(fā)工作主要由制藥公司完成，所以將著重介紹國外從事脂質體藥物開發(fā)的公司，它們所采用的新技術和開發(fā)的脂質體藥物。   1 ALZA   ALZA 是一個專門從事藥物傳遞系統(tǒng)（drug delivery systems，DDSs）

3、開發(fā)的公司1,2。它的主要技術平臺就是隱型脂質體（STEALTH. liposomes，實際上就是長循環(huán)脂質體）技術。眾所周知，盡管傳統(tǒng)的脂質體可以提高藥物的療效，降低藥物的不良反應，但是它們在體內很容易被免疫系 統(tǒng)識別和吞噬；因此脂質體可能還沒有到達靶區(qū)，就已經被機體清除掉了。采用STEALTH.技術，則可以避免這種情況。由于長循環(huán)脂質體表面覆蓋著一層PEG(polyethylene glycol)凝膠，它可以成功的逃脫免疫系統(tǒng)的吞噬和破壞。并且，如果長循環(huán)脂質體的粒徑小于150 nm，它可以有效的 穿透腫瘤區(qū)的血管，在腫瘤區(qū)富集，這樣就改變了藥物在體內的分布，降低了毒性。   A

4、LZA 采用STEALTH.技術，已經成功的開發(fā)了阿霉素脂質體注射液Doxil.。Doxil.主要用于 治療復發(fā)性卵巢癌和AIDS 相關的Kaposis 肉瘤。   2 Antigenics     目前Antigenics 正在開發(fā)兩個脂質體產品3,4：Aroplatin. 和ATRA-IV.。ATRA-IV. （又名ATRAGEN. ）是全反式維甲酸（all-trans-retinoic acid）的脂質體注射制劑。全反式維甲酸主要用 于治療急性早幼性骨髓性白血?。╝cute promyelocytic leukemia）, 但是它的口服制劑存在一個重 要缺陷

5、，那就是藥效的持續(xù)時間太短。將其制成脂質體制劑后，藥物的血藥濃度增加，起效時間 明顯延長?，F在Antigenics 受FDA 委托，正在研究用ATRA-IV. 治療T 細胞非Hodgkin 氏淋巴瘤 （T cell non-Hodgkins lymphoma）的可行性。Aroplatin. 是第三代鉑類抗癌藥物，它的結構和奧沙利鉑(Oxaliplatin.) 相似。細胞實驗表明， Aroplatin. 可能用于治療對其他鉑類藥物（ 卡鉑 carboplatin, 順鉑cisplatin）產生耐藥性的腫瘤。用Aroplatin. 脂質體治療結腸癌的實驗正在進 行中。   3 Aphio

6、s   Aphios 之所以在脂質體公司中擁有一席之地5,6，主要是由于它發(fā)展了一種獨特的脂質體制備 工藝。該公司采用超臨界流體技術制備納米級單分散的脂質體。該技術和常規(guī)的醇注入技術有類似之處，所不同的是溶解磷脂和膽固醇時用的是超臨界流體。采用該技術，Aphios 已經成功的將紫杉醇（paclitaxel）, 喜樹堿（camptothecin）等難溶性藥物制成了脂質體制劑。臨床實驗表明：Taxosomes.（紫杉醇脂質體）的毒性遠小于Taxol.（紫杉醇注射液），并且其治療乳腺癌的有效 性是Taxol.的2 倍左右。   4 BernaBiotech   Viro

7、somes 技術是BernaBiotech 最重要的技術平臺7。 Virosomes 可以用于傳送抗原，DNA-RNA,或治療性藥物。但是目前主要用作疫苗的載體。和傳統(tǒng)的疫苗相比，Virosomes 具有更好的免疫原性和耐受性，并且無需免疫佐劑。從本質上講，Virosomes 與傳統(tǒng)脂質體的區(qū)別主 要在于，Virosomes 的磷脂雙分子層上嵌入了病毒的膜蛋白。這些蛋白可以保證Virosomes 和免疫系統(tǒng)的細胞發(fā)生融合，進而將其所包被的特異性抗原遞呈給免疫細胞。Virosomes 不僅可以模擬天然抗原的遞呈方式，還可以同時引起體液免疫和細胞免疫，進而增強疫苗的有效性。采用 Virosomes

8、 技術，BernaBiotech 已經開發(fā)了2 個產品，一個是流感疫苗（Inflexal. V），一個是甲肝疫苗（Epaxal.）。   5 Biomira   Biomira 也在開發(fā)脂質體疫苗8,9，但是它采取了和BernaBiotech 截然不同的策略。Biomira 所 用的抗原是人工合成的，而非天然的。首先通過高通道篩選得到具有免疫原性的短肽，將此短肽 和脂類物質連接，就獲得了強免疫原性的人工抗原。制備脂質體時，可將此人工抗原和佐劑摻入 進去，得到脂質體疫苗。現在該公司正在開發(fā)的產品是BLP25 脂質體疫苗，該疫苗可以使機體對腫瘤相關抗原mucin MUC1 產生

9、特異性的細胞免疫反應。   6 Celsion     Celsion 公司是脂質體公司中的后起之秀10，它正與Duke 大學合作，開發(fā)熱敏脂質體。熱敏 脂質體可以克服傳統(tǒng)脂質體所遇到的一些問題：如藥物在腫瘤區(qū)釋放太慢，達不到有效濃度，可 能導致腫瘤的耐藥性等等。該公司的熱敏脂質體制劑可以在4042迅速釋放絕大多數藥物。和 微波熱療技術相結合，其熱敏脂質體技術可以成功的應用于臨床。Celsion 公司正在開發(fā)阿霉素熱 敏脂質體ThermoDox.，現已進入1 期臨床。   7 Elan   自從Elan 收并了liposome company

10、之后11，也開始從事脂質體藥物的研發(fā)工作。目前elan 已經上市了一個脂質體產品Myocet.（阿霉素檸檬酸鹽脂質體注射液），主要用于治療乳腺癌。   8 Gilead   Gilead 的脂質體技術主要來自Nexstar12,13。Nexstar 在被Gilead 收并之前，曾經開發(fā)了2 個脂 質體產品，AmBisome.和DaunoXome.，即兩性霉素B 脂質體和柔紅霉素脂質體。其中柔紅霉素脂質體的制備主要得力于主動載藥法-pH 梯度法的發(fā)明。   9 INEX   INEX 的創(chuàng)始人 Pieter cullis 是脂質體領域非常著名的人物14。他

11、做了許多重要的工作，如擠出儀的發(fā)明，pH 梯度法的發(fā)明等等。INEX 的技術主要有2 個，靶向化療技術和靶向免疫治療技術。靶向化療技術是以主動載藥為基礎的。 采用該技術平臺，INEX 公司正在開發(fā)3 個產品，OncoTCS(長春新堿脂質體)、 Topotecan TCS(鹽酸拓撲替康脂質體注射液，和GlaxoSmithkline 合 作開發(fā))和Vinorelbine TCS(長春瑞賓脂質體)。 INEX 的靶向免疫治療平臺則是以Oligovax 為基礎的。Oligovax 實際上就是脂質體包封的一段具有特定序列的寡核苷酸。此寡核苷酸片段具有免疫增強活性。當Oligovax 和特異性的抗原聯(lián)用時

12、，可以大大增強機體對特異性抗原的免疫反應。目前INEX 公司正在進行Oligovax 和TRP-2（tyrosinase related protein-2, 一種黑色素瘤相關抗原）聯(lián)用治療黑色素瘤的研究。   10 Lipoxen   Lipoxen 是英國的一家私人公司15。它主要開發(fā)脂質體疫苗。該公司的技術平臺ImuXen.和一 種脂質體制備技術脫水-再水化相關。采用此技術制備蛋白質-DNA 疫苗的脂質體制劑，包括如下步驟：1）制備小單室脂質體；2）將小單室脂質體，疫苗和二糖按適當的比例混合后凍干；3）在 適宜的條件下水化。采用該技術，可以有效的提高疫苗的包封效率。目

13、前該公司尚無產品上市。   11 Neopharm   Neopharm 是新興的脂質體技術公司16,17。其核心技術在于制備脂質體時采用了一種人工合成 的心磷脂四豆蔻酰甘油心磷脂。由于此心磷脂的特性，它可以和親脂性藥物強烈作用，將藥物穩(wěn) 定的嵌在脂質體膜中，進而提高了制劑在體內和體外的穩(wěn)定性。目前正在開發(fā)的產品有4 個, LE-SN38、LE-rafAON、 LEM 和LEP。SN38 是依利替康（irinotecan）的活性代謝產物，由于SN-38     不能溶于常用的藥用溶劑，所以無法直接給藥，將SN-38 制成脂質體之后，可以解決上述問題。LE

14、-rafAON 包裹的是抗c-raf 的反義寡核苷酸。LE-rafAON 可以抑制腫瘤產生的Raf-1 蛋白，進而抑制腫瘤生長并提高腫瘤對放療和化療的敏感性。另2 個正在研發(fā)的脂質體產品是LEM（米托蒽醌脂質體，mitoxantrone）和LEP(紫杉醇脂質體，paclitaxel)。   12 Polymun   Polymun 是奧地利的一家公司18。它的主要成就就是發(fā)明了一種可以放大的脂質體制備技術交叉流注射（cross-flow injection）。目前該公司正在研發(fā)的產品有人Cu-Zn 超氧化物歧化酶。   13 Skyepharma   D

15、epofoam.是Skyepharma 公司的脂質體技術平臺19,20。Depofoam.是微米級的、蜂窩狀的磷 脂雙層結構，實際上它是一種比較特殊的多室脂質體。當采用二次乳化法制備脂質體時，如果油相中含有甘油三酯，就會得到Depofoam.。經過20 多年的開發(fā)，Depofoam.已經成為一種非常重要的緩釋技術。它可以用來傳遞化學藥物、蛋白質以及DNA 等。采用該技術Skyepharma 公司已經開發(fā)了2 個品種Depomorphine.和Depocyt.。Depocyt.主要用于治療淋巴性腦膜炎。將阿糖胞苷制成Depocyt.后，給藥次數從每2 d 1 次減少為每3 周1 次，極大的改善了

16、病人的順應性。Depomorphine. 主要用于緩解手術后疼痛。傳統(tǒng)的嗎啡制劑由于作用時間短，需要多次給藥。而   Depomorphine.的作用可以持續(xù)48 h，這段時間正是手術后疼痛的高峰期。    14 Transave   Transave 主要研究可用于吸入治療的脂類復合物和脂質體制劑21。目前該公司的開發(fā)重點是治療肺病的脂質體抗生素、化療藥物和基因治療藥物。 以上介紹了14 家致力于開發(fā)脂質體藥物的外國公司所采用的技術平臺和開發(fā)的產品。從中可 以得到一些很有意義的結論。1）目前脂質體藥物的研發(fā)重點重要集中在3 個方面：a. 包裹抗腫 瘤的

17、化療藥物，尤其是阿霉素類、長春新堿類和喜樹堿類藥物。這是因為脂質體可以有效的降低 這些化療藥物的不良反應，提高藥物的治療指數。b. 用做蛋白質-多肽疫苗以及DNA 疫苗的載 體。由于脂質體是一種有效免疫佐劑，作為疫苗的載體，它可以增強機體的免疫反應。c. 用作核酸類藥物的載體。以脂質體為載體進行基因治療是一個很好的方向，可以避免病毒類載體的不良反應。2）在國外，開發(fā)脂質體藥物的公司基本上都有屬于自己的技術平臺,或是新穎的脂質體   制備技術如Aphios 公司的超臨界流體技術和Polymun 的交叉流注射技術，或是獨特的脂質體類型 如ALZA 公司的STEALTH.脂質體、Skyep

18、harma 公司的Depofoam.。正是這些專利技術保證了這些脂質體公司的競爭力和生命力。       參考文獻：   1 Abra RM, Bankert RB, Chen F, et al. The next generation of liposome delivery systems: recent experience with     第3 期 李春雷等：國外部分公司脂質體藥物研發(fā)現狀 77   tumor-targeted, sterically-stabilized immunoliposomes and

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