可疑癡呆人群中阿爾茨海默氏病臨床前的認(rèn)識損害特征及其與中醫(yī)證候的關(guān)系

1、    可疑癡呆人群中阿爾茨海默氏病臨床前的 認(rèn)識損害特征及其與中醫(yī)證候的關(guān)系         The correlation of characters of cognitive impairment precedingAlzheimer?s dementia in individuals with questionable dementia to Chinese medical syndromeAbstract: To look for predictive m

2、arkers preceding Alzheimer?s dementia. Methods: This study involved multitudinal assessment of individuals in whom there was cognitive impairment that was insufficient to warrant a diagnosis of dementia, which were followed up for mean 11 months. Results: A diagnosis of probable AD was made in 58% o

3、f cases, VD in 21%, FLD in 5% and dementia of uncertain aetiology in the remainder. 42% subjects with memory loss are as result of ageassociated cognitive decline, 25% subjects are due to cerebralvascular accident, 1.8% subjects due to menopausal symptoms. 30.4% are of memory loss of unknown aetiolo

4、gy. Cognitive markers preceding dementia found within this study actually have discriminant function of the earliest changes of AD from age-associated cognitive decline. The group that developed dementia on follow-up does not differ significantly from the memory loss group on the WAIS-R total scores

5、 or on the digit forward, digit backward and picture completion. However, the subtest score for similarities on the WAIS-R is significantly lower in patients who became demented comparing with the rest of sample. Verbal memory such as story recall immediate and story recall delayed, verbal learning

6、discriminant index, verbal fluency raw score showed significant lower in patients who became dementia. Moreover digit copy transformedscore on the SSRS also is very significantly lower in patients who became demented than those who were stable memory loss. The kidney deficiency syndrome of Chinese m

7、edicine was most common in QD, and the phlegm syndrome and the blood stasis syndrome were more common. The scores of the picture completion subtest and the story recall immediate subtest were significantly correlated to the score of the phlegm syndrome respectively. The scores of the picture complet

8、ion subtest and the similarities subtest were significantly correlated with the score of the kidney deficiency syndrome respectively. Suggestion: Often a significantly long interval, well in excess of the mean follow up of 11 months in our study, is required before one can be certain that a person w

9、ith no dementia but with significant memory impairment ,is or is not going on to develop a dementia. Folstein MMSE scores are significantly predictive for the outcome of cognitive impairment. The digit copy transformed score and the similarities were more significantly predictive for the outcome tha

10、n the above four measures of verbal memory. The scores of neuropsychological test were correlated to the scores of syndrome of Chinese medicine.Keywords: Questionable dementia/Neuropsychology/Alzheimer?s disease/Cognitive impairment/Chinese medical syndrome1背景可疑癡呆(Questionable dementia, QD)概念被用來描述那些

11、有認(rèn)知障礙而又不符合癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者群，由美國老年病學(xué)家 D. P. Devand 博士等于1996年在第45期美國老年病學(xué)雜志首次提出1。有關(guān)健康與衰老的大量研究顯示，65歲以上人群中約30%的人有認(rèn)知障礙但尚未達(dá)到癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)2。平均2.5年隨訪研究發(fā)現(xiàn)，41.3%的QD個體進(jìn)展為癡呆，44%的QD不能確定是癡呆，14.7%的人仍是QD1。Bowen等3報告QD轉(zhuǎn)化成癡呆的數(shù)量隨著隨訪時間的延長而增加，在18、36、54個月后隨訪時轉(zhuǎn)化率分別為24%、44%和55%。有證據(jù)表明，就QD轉(zhuǎn)化成癡呆的速度而言，年老者比年輕者快4。因此，客觀證據(jù)支持這樣的臨床印象，即具有輕微認(rèn)識障礙的人比其他

12、人更有可能進(jìn)展為癡呆。為了提高癡呆的早期診斷率，有許多研究人員進(jìn)行了不同的神經(jīng)心理特征調(diào)查，以期找出一個或多個具有足夠敏感性和特異性的神經(jīng)心理特征供臨床應(yīng)用。據(jù)報道，詞語記憶損害是癡呆的極早期特征之一5-13。其它可以預(yù)測QD會進(jìn)展為癡呆的認(rèn)知特征有波士頓命名測驗(yàn)和修訂韋氏成人智力表(WAIS-S)的相似性測驗(yàn)2，4，14。然而，Bowen 及其同事發(fā)現(xiàn)，用神經(jīng)心理學(xué)評估不能預(yù)測單純記憶喪失者最后是否會進(jìn)展為癡呆，另有人應(yīng)用神經(jīng)心理學(xué)評估區(qū)別輕度阿爾茨海默氏病(Alzheimer?s disease, AD)和年齡相關(guān)認(rèn)知障礙僅獲部分成功15，16。有關(guān)可疑癡呆或癡呆認(rèn)知損害特征與中醫(yī)證候的關(guān)

13、系國內(nèi)外尚無報道。在這里，本研究報道了對具有認(rèn)知障礙但未達(dá)到癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)的個體進(jìn)行的多種評價，同時也報道了可疑癡呆神經(jīng)心理特征與中醫(yī)證候的相關(guān)性研究，以期對癡呆的預(yù)測或早期診斷有所幫助。2方法神經(jīng)心理學(xué)隨訪研究來源于連續(xù)就診于英國Bristol 記憶障礙中心的患者，所有入選患者均有認(rèn)知障礙但尚未達(dá)到癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)，隨訪7-16個月(平均11個月)。神經(jīng)心理學(xué)評價內(nèi)容包括定向、注意和計算、記憶(詞語和非詞語)、抽象思維和視空間能力。完成了以下測驗(yàn)：(1)WAIS-R: 順背數(shù)字和倒背數(shù)字、相似性、完成畫17，18；(2)記憶：詞語記憶即刻回憶故事和延遲回憶故事19(AMTPB)、詞語學(xué)習(xí)測試20(

14、HopkinsVLT)、MMSE 的延遲回憶3個單詞，非詞語記憶如視覺再認(rèn)21(MEAMS)；(3)視空間能力(立方分析)22；(4)語言和中樞執(zhí)行功能；接受力、閱讀、表達(dá)、詞語流暢性原始分(矯正分)、Weigl 顏色形狀分類測驗(yàn)(FAST)23；(5)速度(數(shù)字抄寫轉(zhuǎn)換)24。主要評價結(jié)果包括認(rèn)知功能的變化和癡呆診斷。應(yīng)用MMSE25評估認(rèn)知功能，根據(jù)美國精神疾病障礙診斷和統(tǒng)計手冊第版修訂版(DSM-R)26和NINCDS-ADRDA有關(guān)可能AD和很可能AD27標(biāo)準(zhǔn)建立癡呆診斷。Hachinski缺血評分表(HIS)28用于除外血管性癡呆(Vascular dementia, VD)。 Co

15、rnnel 用于除外抑郁癥。臨床醫(yī)生完成收集詳細(xì)病史，進(jìn)行體格檢查和神經(jīng)系統(tǒng)檢查，并完成幾個評估表，包括以DSM-R 標(biāo)準(zhǔn)為基礎(chǔ)的精神病和抑郁癥的簡易篩選、HIS和以SSRS29為基礎(chǔ)的日常生活能力的篩選。精神科醫(yī)生負(fù)責(zé)認(rèn)知的神經(jīng)心理學(xué)評估。把所有可獲得的資料用于每個病人的診斷分類：(1)無癡呆；QD；癡呆；(2)無AD；可能AD；很可能AD；(3)其他原因的癡呆如額葉癡呆(FLD)等。最后隨訪時的診斷是主要診斷結(jié)果。神經(jīng)心理學(xué)特征與中醫(yī)證候的相關(guān)性研究來自于在北京東直門醫(yī)院老年病科就診的患者。神經(jīng)心理學(xué)檢查方法同上，QD中醫(yī)辨證草案由本研究組擬訂，分8個證，即火熱證、痰濁證、血瘀證、氣虛證、

16、陰虛陽亢證、腎虛證、腑滯證和肝郁證。各證按癥狀或和體征的主次、輕重進(jìn)行量化，各證辨證基線為7分。3統(tǒng)計學(xué)分析由于各種神經(jīng)心理測試分?jǐn)?shù)之間相互關(guān)聯(lián)，認(rèn)識變量的組間差異分析用多變量統(tǒng)計，使用SPSS軟件(4.0版)。性別分析用X2檢驗(yàn)，其他特征分析用Mann-Whitney U 檢驗(yàn)。神經(jīng)心理預(yù)測指標(biāo)與結(jié)果的相關(guān)性采用 Logistic 回歸分析。神經(jīng)心理學(xué)測驗(yàn)分?jǐn)?shù)與中醫(yī)證候積分進(jìn)行線性回歸與相關(guān)性分析。計算過程全部在計算機(jī)上進(jìn)行。4結(jié)果本研究樣本特征列于表1。把兩組(進(jìn)展為癡呆組和穩(wěn)定記憶喪失組)在首次評估時的特征進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)兩組在年齡存在輕微差異，而且那些進(jìn)展為癡呆的患者的 MMSE 分?jǐn)?shù)和

17、預(yù)測IQ略低，但它們沒有統(tǒng)計學(xué)上的顯著差異。表1人口學(xué)特征進(jìn)展為癡呆的例數(shù)(n=19)穩(wěn)定記憶喪失例數(shù)(n=56)P值(X2)男/女6/1332/24.054年齡(歲)74(9.67)70(9.60).082教育(年)10(2.58)11(2.83).264隨訪時間(月)11(2.87)11(1.80).689MMSE23(3.68)25(3.14).028NART預(yù)測IQ106(9.87)108(17.54).611     表2顯示了進(jìn)展為癡呆者的診斷分布。從中可以看出AD約占58%，VD占21%。額葉癡呆占5%，剩余者為不明原因的癡呆。42%的QD

18、是與年齡有關(guān)的認(rèn)知衰退的結(jié)果，25%的QD是腦血管事件(CVA)導(dǎo)致的記憶喪失者，1.8%的QD是由于絕經(jīng)期綜合癥。30.4%的QD是不明原因的記憶喪失者?？梢姡诒狙芯恐袑?shí)際已發(fā)現(xiàn)的癡呆臨床前認(rèn)知標(biāo)志具有區(qū)別AD的早期變化和年齡相關(guān)認(rèn)知衰退的功能。 表2癡呆的原因和可疑癡呆進(jìn)展為癡呆者QD最后診斷Frequency(%)Valid%Frequency(%)Cumulative%很可能AD8(10.7)42.1可能AD3(4.0)15.8VD4(5.3)21.1額葉癡呆1(1.3)5.3不明原因癡呆3(4.0)15.8總計19(25.3)10056(74.7)100年齡相關(guān)認(rèn)知衰退24(32.

19、0)42.9CVA所致記憶喪失14(18.7)25.0絕經(jīng)期綜合癥1(1.3)1.8不明原因記憶喪失17(22.7)30.4     隨訪時已進(jìn)展為癡呆的患者與樣本中的剩余患者在WAIS-R總分、或順背數(shù)字、倒背數(shù)字和完成畫方面沒有顯著差異。然而，在相似性測驗(yàn)上，癡呆組(平均12.74；SD6.41)與剩余組(平均16.70；SD6.37)相比得分顯著降低(P0.018)。隨訪時達(dá)到癡呆標(biāo)準(zhǔn)的患者呈現(xiàn)出25.3%的下降。換言之，所有進(jìn)展為癡呆的患者在相似性測驗(yàn)上得分較少。在兩組(進(jìn)展為癡呆組和穩(wěn)定記憶喪失組)之間存在顯著差異的其他變量還有詞語記憶(表3)

20、，比如即刻回憶故事(P0.38)和延遲回憶故事(P0.43)、詞語學(xué)習(xí)辨別指數(shù)(P0.25)、詞語流暢性原始得分(P0.45)。上述四個神經(jīng)心理測驗(yàn)分?jǐn)?shù)的基線可以在隨訪時把穩(wěn)定記憶喪失者(n=56)與已癡呆者區(qū)別開來。癡呆患者在來源于AMIPB和Hopkins VLT的這四個變量的基線分上顯著降低。另外，在SSRS的數(shù)字抄寫轉(zhuǎn)換分?jǐn)?shù)上，癡呆組(平均102.61，SD24.14)比穩(wěn)定QD組(127.57，SD35.89；P0.006)下降非常顯著。其它測試分?jǐn)?shù)未達(dá)到所要求的顯著水平。隨后，用逐步Logistic回歸分析評估最后的癡呆診斷的預(yù)測性，發(fā)現(xiàn)6個神經(jīng)心理測驗(yàn)分?jǐn)?shù)與隨訪時的癡呆診斷顯著相

21、關(guān)(表3)。 表3首次評估時穩(wěn)定QD和已進(jìn)展為癡呆者在認(rèn)知測試上的表現(xiàn)認(rèn)知測試進(jìn)展為癡呆者穩(wěn)定記憶喪失者M(jìn)ann-Whitney UAsymp.sig.2-(tailed)WAIS-R順背數(shù)字6.78(2.29)8.31(2.60)486.00.649倒背數(shù)字6.50(2.54)6.76(2.31)444.50.324相似性12.74(6.41)16.70(6.37)338.50.018完成畫11.26(5.22)13.55(4.35)371.00.059記憶即刻回憶故事11.00(5.22)17.57(11.79)361.50.038延遲回憶故事5.05(6.65)12.39(13.13)3

22、70.00.043視覺再認(rèn)8.79(1.270)8.30(2.57)506.00.738詞語學(xué)習(xí)總體記憶14.44(5.19)17.71(4.87)296.50.083詞語學(xué)習(xí)辨別指數(shù)7.45(2.90)9.12(2.67)257.00.025語言和中樞執(zhí)行功能閱讀4.89(.32)4.93(.26)476.00.609接受4.32(.89)4.62(.49)443.00.253表達(dá)4.89(.32)4.96(.19)458.00.230詞語流暢性原始得分26.89(11.81)33.65(10.16)354.00.045Weigl顏色形狀分類3.18(.96)3.54(.78)417.00.

23、103速度數(shù)字抄寫轉(zhuǎn)換分?jǐn)?shù)102.61(24.14)127.57(35.89)248.50.006視空間能力立方分析9.32(1.49)9.44(1.20)392.50.089     利用所有的變量(各神經(jīng)心理測驗(yàn)分?jǐn)?shù)、NART預(yù)測病前IQ、性別、年齡、兩次訪問間隔月數(shù))進(jìn)行逐步Logistic回歸分析。對最佳分組的模式進(jìn)行回顧病史分析可提供11個最合適的變量。表4列出了回歸系數(shù)和反映各變量影響最后預(yù)測組別性質(zhì)的相對危險度(Exp(B)。 表4回歸方程中的變量、回歸系數(shù)(B)、Wald統(tǒng)計、顯著性(Sig)、和相對危險值(Exp(B)變量BS.E.Wa

24、lddfSig.RExp(B)倒背數(shù)字.5667.33732.82281.0929.10731.7625順背數(shù)字.3182.2441.69971.1923.00001.3747抄寫數(shù)字-.0741.02966.26931.01233-.2445.9286表達(dá)-3.34411.93063.00051.0832-.1184.0353性別1.62181.04082.42801.1192.07745.0621MMSE-.5900.23276.43051.0112-.2491.5543完成畫.0949.1088.76031.3832.00001.0995相似性-.0864.1006.73611.3909

25、.0000.9173總學(xué)習(xí)-.2333.12873.28821.0698-.1343.7919視覺再認(rèn).8730.42634.19351.0406.17532.3942顏色形態(tài)分類-1.5047.76713.84761.0498-.1609.2221常數(shù)32.018714.16485.10961.0238     在那些進(jìn)展為癡呆的患者中，使用初診時的神經(jīng)心理測驗(yàn)分?jǐn)?shù)進(jìn)行的統(tǒng)計分析預(yù)測，有4例不會發(fā)展為癡呆。但后來對這4例進(jìn)行的回顧性分析顯示，有1例診斷為額葉癡呆，1例為VD，1例為可能AD，1例為很可能AD。它們都有典型的神經(jīng)心理模式，尤其是都有良好的

26、視覺再認(rèn)技能，并相對合理地保持MMSE分?jǐn)?shù)在2225之間。然而，臨床資料顯示癡呆診斷對各個病例是合適的。對臨床診斷為可疑癡呆的3個病例進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，1例是因腦血管事件所致的記憶喪失，1例是與年齡相關(guān)的認(rèn)知衰退，1例曾被認(rèn)為患有可能AD，但沒有繼續(xù)衰退，甚至在兩年多以后還有輕微改善，這說明把他們診斷為癡呆是不合適的。在這些病例中，延遲回憶故事得分最少。利用這11個變量可提供88.9%的正確分類。表5列出了觀察到的和預(yù)測的分組情況。 表5第二次訪問時的診斷分類表觀察預(yù)測 穩(wěn)定記憶喪失進(jìn)展為癡呆正確百分率穩(wěn)定記憶喪失43393.48%進(jìn)展為癡呆41376.47%總計88.89% &#

27、160;   The Cut Value is .50由表6和1可以看出，QD患者最常見的證型是腎虛證，較常見的證型是血瘀證和痰濁證?；馃嶙C、腑滯證、陰虛陽亢證和氣虛證也占相當(dāng)比例。但這些證型中，單純型者不多。三證或以上同時存在的情況占一半以上，達(dá)57.38%。如果把二證也加在一起，所占比例達(dá)83.6%。這說明病理因素多相互作用以致病。 表661例QD中醫(yī)證型調(diào)查結(jié)果證型例數(shù)(n)比率(%)腎虛癥4777.05血瘀證2845.90痰濁證2744.26火熱證2032.79腑滯證1829.51陰虛陽亢證1524.59氣虛癥1422.95肝瘀證1321.31一證914.75二證1

28、626.23三證以上3557.38     1四個常見神經(jīng)心理測驗(yàn)異常時各證型出現(xiàn)比率比較表7部分神經(jīng)心理學(xué)測驗(yàn)分?jǐn)?shù)與中醫(yī)證型積分的相關(guān)系數(shù)。由于時間有限，僅將部分神經(jīng)心理學(xué)測驗(yàn)分?jǐn)?shù)與中醫(yī)腎虛證、痰濁證、血瘀證之積分進(jìn)行了線性回歸與相關(guān)分析，相應(yīng)的相關(guān)系數(shù)列于表7。從中可以看出，神經(jīng)心理學(xué)測驗(yàn)分?jǐn)?shù)與中醫(yī)證型之間有一定相關(guān)性，兩者呈負(fù)相關(guān)。即神經(jīng)心理學(xué)測驗(yàn)分?jǐn)?shù)越低，表明認(rèn)知損害越重，則中醫(yī)證型積分越高。其中有顯著性相關(guān)意義的是：完成畫測驗(yàn)、即刻回憶故事測驗(yàn)分別與痰濁證呈顯著負(fù)相關(guān)(P0.005和P0.05)，完成畫測驗(yàn)、相似性測驗(yàn)分別與腎虛證呈顯著負(fù)相關(guān)(

29、P0.025和P0.05)。各相關(guān)系數(shù)偏小，可能與樣本小有關(guān)。表7部分神經(jīng)心理學(xué)測驗(yàn)分?jǐn)?shù)與中醫(yī)證型積分的相關(guān)系數(shù)(r)腎虛證痰濁證血瘀證相似性-0.2414*-0.0262-0.086完成畫-0.2995*-0.3315*-0.0528即刻回憶故事-0.0454-0.2525*-0.1209延遲回憶故事-0.0687-0.2058-0.1355詞語學(xué)習(xí)總體記憶-0.1178-0.0921-0.0184詞語學(xué)習(xí)辨別指數(shù)-0.1526-0.1432-0.0825     *p0.05*0.025*0.0055討論為探討智能損害并將其定量化，必須把觀察對象的智

30、商測試成績與其病前的智力水平進(jìn)行比較。首先，使用最廣泛的衡量病前智力的方法是國家成人閱讀測試(NART；Nelson,1982)30。用659名健康者的人口學(xué)變量(即教育年限、社會階層、年齡和性別)預(yù)測NART 分?jǐn)?shù)的回歸方程在一研究中已建立。該研究顯示這些人口學(xué)變量與NART分?jǐn)?shù)之間的復(fù)相關(guān)系數(shù)是0.70(P0.001)31。在本項(xiàng)研究中，已進(jìn)展為癡呆組與穩(wěn)定記憶喪失組在NART分?jǐn)?shù)上沒有顯著差異，表明兩組在初診時的條件是基本一致的。在以往的研究中，增齡與最后的癡呆診斷相關(guān)，但隨訪時間和MMSE 總分對最后的癡呆診斷或AD沒有預(yù)測性2。Folstein MMSE 總分不能檢測出AD極早期階段

31、的輕微認(rèn)知損害，對健康老年人的認(rèn)知障礙發(fā)展后果也沒有預(yù)測性4，32。在本研究中，F(xiàn)olstein MMSE 分?jǐn)?shù)對認(rèn)知障礙發(fā)展后果具有顯著預(yù)測性，盡管在第一次評估時那些患者尚未達(dá)到癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)。這一結(jié)果與其他研究4，32有些出入，可能與我們研究的樣本來源有關(guān)。記憶障礙是癡呆的基本特征32。研究表明，在臨床和社區(qū)樣本中，延遲回憶和長時回憶測驗(yàn)與即刻回憶測驗(yàn)相比對區(qū)別極早期的癡呆和正常對照組都更有效用7，9，14，15。MMSE中的延遲回憶對診斷性結(jié)果的預(yù)測性只有66.7%的敏感性和71.4%的特異性4。然而，在另一社區(qū)樣本中，延遲回憶沒有顯示出對診斷性結(jié)果的預(yù)測性。因此，它們是否可用作AD的預(yù)測

32、指標(biāo)尚不能確定。在本研究中，即刻回憶故事、延遲回憶故事和詞語學(xué)習(xí)辨別指數(shù)對用WAIS-R評定的認(rèn)知障礙的后果具有非常顯著預(yù)測性。檢測中樞和執(zhí)行功能的詞語流暢性原始得分也顯示出對后來發(fā)展為癡呆的預(yù)測性。在對立命名、再現(xiàn)記憶，或基本注意力的試驗(yàn)中，三者沒有差異。AD患者僅在非詞語記憶方面與額顳葉癡呆不同，特別是AD患者在記憶方面比在執(zhí)行作業(yè)方面顯示出更明顯的障礙，而額顳葉癡呆則顯示出相反的模式33。在本研究中，非詞語記憶如WAIS-R的相似性測驗(yàn)、速度中的數(shù)字抄寫轉(zhuǎn)換分?jǐn)?shù)等與隨后的AD診斷具有顯著和獨(dú)立的相關(guān)性，這證實(shí)了先前的研究14，33。本研究的主要結(jié)果與以前的QD研究報道相似，盡管樣本性質(zhì)存

33、在差異(社區(qū)人群、門診患者)。另外發(fā)現(xiàn)在隨后進(jìn)展為癡呆的個體中，用FCSR評估的學(xué)習(xí)能力缺陷在定向缺陷之前出現(xiàn)，表明學(xué)習(xí)能力缺陷的評估可能對AD的早期診斷有價值13作者簡介:田金洲，男，教授，博士研究生導(dǎo)師。作者單位:(田金洲楊承芝盛彤劉桓)北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院老年病科100700(Judy Haworth，Romola Bucks，Gordon Wilcock DM, FRCP)布里斯托爾大學(xué)輔仁切醫(yī)院記憶障礙研究中心英國 BS16 1LE參考文獻(xiàn)1Richie K, Kildea D. Is senile dementia “age-related” or “aging-related

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