卵巢癌化療最新進(jìn)展

1、卵巢癌化療最新進(jìn)展美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO年會(huì)于2006年6月2日至6日在美國(guó)亞特蘭大市召開(kāi),本次會(huì)議的主題是“提倡關(guān)注生存及腫瘤臨床研究的質(zhì)量”。在會(huì)議的教育專題中討論了晚期卵巢癌標(biāo)準(zhǔn)治療的全球共識(shí),腹腔化療在卵巢癌治療的地位,高危子宮體癌和不同類型子宮肉瘤的化療,以及保留女性癌癥患者生育功能的方法。有95篇論文報(bào)告了近年婦科腫瘤臨床研究成果,其中有關(guān)卵巢癌化療進(jìn)展的內(nèi)容引人矚目。紫杉醇(泰素/卡鉑(PC方案中加入第三種新藥能否提高療效?在過(guò)去的25年中,卵巢癌患者的5年生存率有所提高,從上世紀(jì)70年代的37%增至2000年的44%。在卵巢癌診治上達(dá)成全球共識(shí)的觀點(diǎn)包括:大多數(shù)晚期卵巢癌患

2、者首次治療應(yīng)努力達(dá)到理想的細(xì)胞減滅術(shù),即單個(gè)殘留腫瘤的最大徑小于1 cm, 目前60%75%的患者可達(dá)到該標(biāo)準(zhǔn);術(shù)后予以紫杉醇+卡鉑(PC全身化療68個(gè)療程;具有高危因素的早期患者,如FIGO期、c期、分化3級(jí)、透明細(xì)胞癌,分期手術(shù)后亦應(yīng)予以3個(gè)療程的PC全身化療。PC方案作為卵巢癌的標(biāo)準(zhǔn)治療,目前正在全球廣泛使用,但大多數(shù)患者經(jīng)一線治療后面臨著復(fù)發(fā)的危險(xiǎn),如何減少?gòu)?fù)發(fā)、提高療效是卵巢癌治療的重要策略。近幾年來(lái)的臨床研究試圖嘗試新的聯(lián)合用藥策略,如在PC方案中加入第三種新藥作為一線治療,以期提高療效。在標(biāo)準(zhǔn)治療方案PC中加入第三種新藥能否提高療效呢?國(guó)際、多中心、期、隨機(jī)臨床研究GOG0812

3、-ICON5回答了這個(gè)問(wèn)題(摘要 #5002。這是本屆年會(huì)的亮點(diǎn)之一,該研究將PC方案作為對(duì)照組,比較了對(duì)照組和PC方案中加入吉西他濱(PCG或脂質(zhì)體阿霉素(PCD,或拓?fù)涮婵?卡鉑(TCPC或吉西他濱/卡鉑(GCPC 4個(gè)試驗(yàn)組,一線治療FIGO、期原發(fā)性卵巢癌或腹膜癌的療效及不良反應(yīng)(圖1。結(jié)果顯示,加入第三種細(xì)胞毒性藥物將增加可控制的血液學(xué)毒性,但未能改善臨床療效,包括無(wú)進(jìn)展生存率(PFS和總生存率(OS(圖2。來(lái)自意大利的期隨機(jī)臨床研究(摘要#5003,比較了PC方案與TPC方案(拓?fù)涮婵?PC治療未達(dá)到理想細(xì)胞減滅術(shù)的、期卵巢癌的療效,其結(jié)論是將拓?fù)涮婵导尤霕?biāo)準(zhǔn)PC方案中不能延長(zhǎng)至復(fù)

4、發(fā)時(shí)間(TTP和增加有效率(RR(圖3。結(jié)合其他隨機(jī)臨床試驗(yàn)結(jié)果,目前可以認(rèn)為,在標(biāo)準(zhǔn)PC方案中加入第三種藥物一線治療晚期卵巢癌并不能進(jìn)一步改善生存,而且在一定程度上會(huì)增加不良反應(yīng)特別是血液學(xué)毒性的發(fā)生率。腹腔化療(IP能作為卵巢癌的標(biāo)準(zhǔn)治療嗎?卵巢癌早期即可出現(xiàn)盆腹腔內(nèi)的廣泛轉(zhuǎn)移,在疾病的自然過(guò)程中腫瘤長(zhǎng)期局限于盆腹腔, 這是卵巢癌作為實(shí)體瘤的顯著特征。IP具有最大程度增加藥物濃度和接觸時(shí)間,以及最小程度作用于正常組織(如骨髓的優(yōu)點(diǎn)。近10年來(lái),有7項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)評(píng)價(jià)了IP作為卵巢癌的一線化療結(jié)果(表1,這些研究比較了靜脈化療(IV與IP+IV聯(lián)合化療的效果。這些研究要求所有IP患者經(jīng)首次細(xì)胞減

5、滅術(shù)后即達(dá)到理想程度,因?yàn)檎J(rèn)識(shí)到化療藥物的直接穿透能力有限,僅數(shù)毫米。除個(gè)別試驗(yàn)外,多數(shù)研究表明,IV+IP聯(lián)合化療可降低復(fù)發(fā)和(或死亡風(fēng)險(xiǎn)。但由于這些研究未采用目前的化療藥物,而且試驗(yàn)組為IP和IV聯(lián)合化療,故不能肯定IP是否可作為卵巢癌的標(biāo)準(zhǔn)治療。今年發(fā)表的GOG172研究結(jié)果令人振奮,第一次在IP試驗(yàn)組采用兩種藥物:順鉑和紫杉醇,與IV對(duì)照組相同。將達(dá)到理想細(xì)胞減滅術(shù)的期卵巢癌患者隨機(jī)分組,IV組采用順鉑75 mg/m2(IV和紫杉醇135 mg/m2(IV方案,IP組紫杉醇 135 mg/m2(IV,d1,順鉑 100 mg/m2 (IP, d2,紫杉醇60 mg/m2 (IP, d8

6、,每3周1次,共計(jì)6個(gè)療程。結(jié)果顯示,中位生存期延長(zhǎng)了15.9個(gè)月,IP組PFS和OS風(fēng)險(xiǎn)比(HR分別為0.80 和0.75。此外,二探術(shù)的陰性率IP組(57%比IV組(41%高。在GOG172研究中,IP組的不良反應(yīng)顯著增加,以致IP組僅42%患者完成了計(jì)劃為6個(gè)療程的化療,而IV組完成計(jì)劃化療率達(dá)83%。有些不良反應(yīng)與腹腔化療管相關(guān),如化療管阻塞、感染、漏出等。目前建議在肋下2指近鎖骨中線處或下外側(cè)腹部置管,化療采用靜脈留置管,并使化療管在皮下潛行數(shù)厘米。腹痛是IP組常見(jiàn)的并發(fā)癥,無(wú)論腹腔灌注順鉑或紫杉醇均會(huì)出現(xiàn)。IP組的全身不良反應(yīng)也較多,如乏力、血液學(xué)毒性、胃腸道反應(yīng)、腎毒性和神經(jīng)毒性

7、。總體上,IP組患者生活質(zhì)量分?jǐn)?shù)較低,恢復(fù)到基線的時(shí)間較長(zhǎng)(摘要#50012。鑒于上述IP化療計(jì)劃的完成率和諸多的不良反應(yīng),GOG172存在尚待解決的問(wèn)題:是否所有期、達(dá)到理想減瘤術(shù)的患者都應(yīng)進(jìn)行IP?是否可改變藥物、劑量或方案使之達(dá)到既有療效,又能減少確實(shí)存在的不良反應(yīng)?GOG172這項(xiàng)單一、中等大小的隨機(jī)臨床試驗(yàn)(RCT是否就能改變治療標(biāo)準(zhǔn)?還是要求進(jìn)行第二項(xiàng)類似的RCT?卵巢癌首次治療后我們還需做些什么?在所有期別的卵巢癌中,73%的患者將復(fù)發(fā)而需要采用二線或三線治療,鞏固治療(consolidation或維持治療(maintenance是防止或推遲復(fù)發(fā)的重要策略。目前認(rèn)為,鞏固治療是指

8、短期內(nèi)(34個(gè)月的加強(qiáng)治療,如完成首次化療計(jì)劃后,加用3個(gè)療程的大劑量化療,或14個(gè)療程的IP,或體外放療,原方案保持不變,也可加用第三種藥物。維持治療指長(zhǎng)期(6個(gè)月以上的持續(xù)治療,如采用1或2種標(biāo)準(zhǔn)藥物治療,也可用免疫制劑、靶向治療等。迄今已有5項(xiàng)隨機(jī)研究評(píng)價(jià)了鞏固或維持治療的效果,唯有Markmann的SWOG9701 /GOG178研究證明了維持治療的臨床價(jià)值。本屆年會(huì)上,Markmann報(bào)告了SWOG9701 /GOG178的更新資料(摘要#5005:在紫杉醇聯(lián)合鉑類一線化療達(dá)到臨床完全緩解后,紫杉醇單藥維持治療3個(gè)療程與12個(gè)療程的比較。結(jié)果顯示,紫杉醇單藥維持治療12個(gè)療程可顯著延

9、長(zhǎng)PFS (14個(gè)月對(duì)比 22個(gè)月,P=0.01,但在總生存方面無(wú)顯著差異。分層分析表明,在開(kāi)始維持化療時(shí)CA12510 U/ml的患者中,與3個(gè)療程相比,給予12個(gè)療程的紫杉醇維持化療,可明顯改善中位生存期(45個(gè)月 對(duì)比 67個(gè)月,HR: 0.59, P=0.03;而CA12510 U/ml的患者予以3或12個(gè)療程的紫杉醇維持治療,中位生存時(shí)間未見(jiàn)顯著差異(40個(gè)月對(duì)比 46個(gè)月,HR: 1.25, P=0.34。研究者認(rèn)為,這是由于基線CA12510 U/ml的患者中存在臨床不能檢測(cè)的病灶,更多療程的維持化療具有更佳的療效。但是,目前認(rèn)為除臨床研究外,患者不應(yīng)予以鞏固或維持治療。表1 7

10、項(xiàng)研究對(duì)腹腔化療一線治療卵巢癌的療效評(píng)價(jià)研究者 年份 病例數(shù) 對(duì)照組(mg/m2 試驗(yàn)組(mg/m2 HR for PFS HR for OSKimani 1999 62 DDP100 IV, CTX DDP 200 IP, VP16 NR NR600 q 3wk×6 350 IP, q 4 wk×6SWOG8501 1996 546 DDP 100 IV DDP 100 IP NR 0.76/GOG104 CTX 600 IV q 3wk×6 CTX 600 IV q 3wk×6Palyzos 1999 90 卡鉑 350 IV 卡鉑350 IP NR

11、 NRCTX 600 q 3wk×6 CTX 600 q 3wk×6Gaducci 2000 113 DDP 50, CTX 600, DDP 50IP, CTX 600, 0.70 0.67EADM 60,IV, EADM 60,IV,q 4wk×6 q 4wk× 6GOG114/ 2001 462 DDP 75mg/M2, 卡鉑 (AUC 9IV 0.78 0.81SWOG9227 紫杉醇135, IV q 28×2 , DDP 100 IP,q 3wk×6 紫杉醇135 IV q 3wk×6Yen 2000 118 DDP 50, CTX 50, IV DDP 1