分子生物技術及表觀遺傳信息研究平臺

1、分子生物技術及表觀遺傳信息研究平臺可行性論證報告一、我?；A醫(yī)學研究現(xiàn)狀基礎醫(yī)學是研究人類健康最基本的研究領域，近50年來，它是發(fā)展最快、最迅速的一個領域。1953年DNA的雙螺旋結構的發(fā)現(xiàn)標志人類對生命認識進入一個新的時代，本世紀發(fā)展起來的重組DNA技術、基因芯片技術、“人類基因組計劃”等劃時代的革命性成果，不但創(chuàng)造了“克隆羊”等新生命形式，還為醫(yī)藥學領域帶來像“重組干擾素”等一系列新型“人造藥物”。近10年來，干細胞的發(fā)現(xiàn)為治療臨床重大疑難疾病，如腫瘤、心腦血管病、糖尿病等帶來曙光。山西省作為我國中部科技較落后的省份，在生物醫(yī)學領域和基礎醫(yī)學領域整體發(fā)展水平相對落后，反應在高質量研究論文（

2、高影響力的SCI論文）的數(shù)量少，科技轉化成果少，爭取國家重大項目支持的能力差等方面。但即使是在這樣低投入的情況下，我校在基礎醫(yī)學領域仍然做出了一定的成績，發(fā)表SCI論文數(shù)量逐年攀升，申報發(fā)明專利的數(shù)量連年增加，投入產出比還比較高。但核心問題是缺少大的成果，缺少參與國際國內重要課題的研究的資本。在生物醫(yī)學、基礎醫(yī)學的研究和發(fā)展領域，我校缺少專業(yè)性公共開放性分子生物學研究平臺，各研究機構幾乎都是獨立、孤立地進行課題研究，沒有大規(guī)模的合作研究解決某些重大研究項目和課題，這樣就很難形成有較強實力的大型研究團隊，很難解決一些重大醫(yī)學問題，這樣很難產生在國內和國際上有較大影響力的研究成果，也很難產生有競爭

3、力的醫(yī)藥產品和技術。制約了我省在生物醫(yī)學和基礎醫(yī)學領域的發(fā)展。二、該平臺建設的必要性分析隨著人類基因組“工作框架圖”基本完成，后基因組時代的到來，國內外生命科學研究領域對表觀遺傳學研究愈加重視。現(xiàn)有研究表明：細胞在各種生理或病理狀態(tài)下細胞信號的傳遞，細胞增殖，分化等各種生物學過程中的編程等無不與表觀遺傳機制有關。近年來,隨著我國經濟的快速發(fā)展，我省城鄉(xiāng)居民的生活水平有了較大的改善，居民的健康行為生活模式也出現(xiàn)了較大的變化。然而由于惡性腫瘤導致死亡依然是我省非傳染病死亡的主要原因之一。因此對惡性腫瘤發(fā)病原因，成瘤機制，侵襲過程等的機制性研究及相關基礎研究就顯得非常必要。對于惡性腫瘤的發(fā)生的研究結

4、果表明，除化學、放射性等環(huán)境因素外，惡性腫瘤細胞的遺傳基因及表觀遺傳信息也發(fā)生了改變。然而，目前對由腫瘤干細胞演化而來的惡性腫瘤細胞其表觀遺傳因素的變化規(guī)律尚未完全明了，因而成為國際惡性腫瘤研究的熱點。該研究領域發(fā)展非常迅速，當今生命科學研究領域，幾乎每一期頂級雜志都有表觀遺傳學研究成果。表觀遺傳學信息之復雜，涉及范圍之廣以致于有學者以“密碼子”來描述其信息來源及效應。目前表觀遺傳的研究涉及幾乎所有生命科學領域，并顯示出明顯的學科交叉趨勢，原創(chuàng)性的成果越來越多地體現(xiàn)在學科交叉點與表觀遺傳機制的聯(lián)系。國內生命科學界對該領域的研究也日趨重視。近年來，國家自然基金委員會連續(xù)出臺資助總經費為1.5億元

5、的重大研究計劃“細胞編程和重編程的表觀遺傳機制”項目指南，表明國際、國內對表觀遺傳學研究領域的高度重視。在山西醫(yī)科大學建立分子生物技術及表觀遺傳信息研究平臺，將會極大地促進學校在該領域的基礎研究、臨床疾病發(fā)病機制的研究和新型藥物研發(fā)的進程，并帶動相關學科的迅速發(fā)展。因此，該研究平臺的建設將有效整合學?；A研究和臨床研究資源，進一步提升學?？茖W研究的創(chuàng)新能力。三、建設目標整合基礎醫(yī)學、臨床醫(yī)學和藥物研發(fā)的智力資源和硬件設施，構建細胞表觀遺傳信息研究平臺，匯聚一批學術骨干，從分子水平揭示生理、病理過程，進行有關疾病的染色體代謝研究、多細胞生物體內外基因表達調控研究、蛋白質組學的研究等。依托大學分子

6、生物學表觀遺傳學基礎研究實驗平臺，利用醫(yī)院的病例資源；從正常及惡性腫瘤細胞表觀遺傳信息的改變入手，逐步深入探討相關酶系，蛋白體系及其它調節(jié)分子在成瘤過程中的作用。進而為通過改變表觀遺傳信息治療腫瘤的思路提供理論依據(jù).。四、建設任務（1）研究表觀遺傳機制與細胞編程和重編程的關系，探討組蛋白密碼子識別蛋白，組蛋白密碼子間相互作用以及組蛋白密碼子與相應蛋白作用后引發(fā)的后續(xù)生物學效應。（2）在多細胞生物，不同組織細胞在生理或病理狀態(tài)下表觀遺傳信息在調控基因表達，mRNA前體編輯等過程中的作用，以及由此導致生物表現(xiàn)型的改變等。（3）研究組蛋白化學修飾間相互作用組蛋白修飾與mRNA前體編輯的關系。（4）細

7、胞病理狀態(tài)下表觀遺傳信息如何改變諸如炎癥或腫瘤細胞命運及分子機制等研究。（5） 表觀遺傳因素異常在腫瘤干細胞形成中的作用。五、規(guī)劃期內建設項目及內容（1）表達質粒的構建及表達,mRNA表達水平及不同剪接子的分析，蛋白表達水平的分析。（2）蛋白因子的檢測蛋白質純化分離。（3）蛋白或其它大分子在細胞的定位或體內定位。（4）調控靶基因的影響因素分析，如啟動子在細胞內或試管內激活狀態(tài)的分析;細胞外轉錄分析。（5）基因組范圍內進行蛋白相互作用的序列分析（ChIP-seq）,基于序列測定的甲基化分析（Sequencing-Based Methylation analysis）,基因表達調控分析（gene regulation analysis）等。通過以上研究，確定組蛋白化學修飾有關的蛋白在表觀遺傳信息傳遞過程中的作用以及對細胞內相關生物學效應的調控及影響，了解在多細胞生物中不同組織或病理狀態(tài)下表觀遺傳信息的改變及對mRNA前體編輯的影響；探索在基因組范圍內分析病理狀態(tài)下表觀遺傳信息對相關基因調控及對mRNA前體編輯調控。明確腫瘤細胞中通過何種機制導致表觀遺傳信息異常；表觀遺傳信息的錯誤如何導致干細胞向腫瘤干細胞分化；組蛋白乙?；?脫乙酰基酶,甲基轉移酶/脫甲基化酶及表觀遺傳信號開關轉換(Epigenetic Switching)在細胞成瘤過程