分子生物技術(shù)及表觀遺傳信息研究平臺(tái)

1、分子生物技術(shù)及表觀遺傳信息研究平臺(tái)可行性論證報(bào)告一、我?；A(chǔ)醫(yī)學(xué)研究現(xiàn)狀基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)是研究人類健康最基本的研究領(lǐng)域，近50年來(lái)，它是發(fā)展最快、最迅速的一個(gè)領(lǐng)域。1953年DNA的雙螺旋結(jié)構(gòu)的發(fā)現(xiàn)標(biāo)志人類對(duì)生命認(rèn)識(shí)進(jìn)入一個(gè)新的時(shí)代，本世紀(jì)發(fā)展起來(lái)的重組DNA技術(shù)、基因芯片技術(shù)、“人類基因組計(jì)劃”等劃時(shí)代的革命性成果，不但創(chuàng)造了“克隆羊”等新生命形式，還為醫(yī)藥學(xué)領(lǐng)域帶來(lái)像“重組干擾素”等一系列新型“人造藥物”。近10年來(lái)，干細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)為治療臨床重大疑難疾病，如腫瘤、心腦血管病、糖尿病等帶來(lái)曙光。山西省作為我國(guó)中部科技較落后的省份，在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域和基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域整體發(fā)展水平相對(duì)落后，反應(yīng)在高質(zhì)量研究論文（

2、高影響力的SCI論文）的數(shù)量少，科技轉(zhuǎn)化成果少，爭(zhēng)取國(guó)家重大項(xiàng)目支持的能力差等方面。但即使是在這樣低投入的情況下，我校在基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域仍然做出了一定的成績(jī)，發(fā)表SCI論文數(shù)量逐年攀升，申報(bào)發(fā)明專利的數(shù)量連年增加，投入產(chǎn)出比還比較高。但核心問(wèn)題是缺少大的成果，缺少參與國(guó)際國(guó)內(nèi)重要課題的研究的資本。在生物醫(yī)學(xué)、基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)的研究和發(fā)展領(lǐng)域，我校缺少專業(yè)性公共開放性分子生物學(xué)研究平臺(tái)，各研究機(jī)構(gòu)幾乎都是獨(dú)立、孤立地進(jìn)行課題研究，沒(méi)有大規(guī)模的合作研究解決某些重大研究項(xiàng)目和課題，這樣就很難形成有較強(qiáng)實(shí)力的大型研究團(tuán)隊(duì)，很難解決一些重大醫(yī)學(xué)問(wèn)題，這樣很難產(chǎn)生在國(guó)內(nèi)和國(guó)際上有較大影響力的研究成果，也很難產(chǎn)生有競(jìng)爭(zhēng)

3、力的醫(yī)藥產(chǎn)品和技術(shù)。制約了我省在生物醫(yī)學(xué)和基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的發(fā)展。二、該平臺(tái)建設(shè)的必要性分析隨著人類基因組“工作框架圖”基本完成，后基因組時(shí)代的到來(lái)，國(guó)內(nèi)外生命科學(xué)研究領(lǐng)域?qū)Ρ碛^遺傳學(xué)研究愈加重視。現(xiàn)有研究表明：細(xì)胞在各種生理或病理狀態(tài)下細(xì)胞信號(hào)的傳遞，細(xì)胞增殖，分化等各種生物學(xué)過(guò)程中的編程等無(wú)不與表觀遺傳機(jī)制有關(guān)。近年來(lái),隨著我國(guó)經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展，我省城鄉(xiāng)居民的生活水平有了較大的改善，居民的健康行為生活模式也出現(xiàn)了較大的變化。然而由于惡性腫瘤導(dǎo)致死亡依然是我省非傳染病死亡的主要原因之一。因此對(duì)惡性腫瘤發(fā)病原因，成瘤機(jī)制，侵襲過(guò)程等的機(jī)制性研究及相關(guān)基礎(chǔ)研究就顯得非常必要。對(duì)于惡性腫瘤的發(fā)生的研究結(jié)

4、果表明，除化學(xué)、放射性等環(huán)境因素外，惡性腫瘤細(xì)胞的遺傳基因及表觀遺傳信息也發(fā)生了改變。然而，目前對(duì)由腫瘤干細(xì)胞演化而來(lái)的惡性腫瘤細(xì)胞其表觀遺傳因素的變化規(guī)律尚未完全明了，因而成為國(guó)際惡性腫瘤研究的熱點(diǎn)。該研究領(lǐng)域發(fā)展非常迅速，當(dāng)今生命科學(xué)研究領(lǐng)域，幾乎每一期頂級(jí)雜志都有表觀遺傳學(xué)研究成果。表觀遺傳學(xué)信息之復(fù)雜，涉及范圍之廣以致于有學(xué)者以“密碼子”來(lái)描述其信息來(lái)源及效應(yīng)。目前表觀遺傳的研究涉及幾乎所有生命科學(xué)領(lǐng)域，并顯示出明顯的學(xué)科交叉趨勢(shì)，原創(chuàng)性的成果越來(lái)越多地體現(xiàn)在學(xué)科交叉點(diǎn)與表觀遺傳機(jī)制的聯(lián)系。國(guó)內(nèi)生命科學(xué)界對(duì)該領(lǐng)域的研究也日趨重視。近年來(lái)，國(guó)家自然基金委員會(huì)連續(xù)出臺(tái)資助總經(jīng)費(fèi)為1.5億元

5、的重大研究計(jì)劃“細(xì)胞編程和重編程的表觀遺傳機(jī)制”項(xiàng)目指南，表明國(guó)際、國(guó)內(nèi)對(duì)表觀遺傳學(xué)研究領(lǐng)域的高度重視。在山西醫(yī)科大學(xué)建立分子生物技術(shù)及表觀遺傳信息研究平臺(tái)，將會(huì)極大地促進(jìn)學(xué)校在該領(lǐng)域的基礎(chǔ)研究、臨床疾病發(fā)病機(jī)制的研究和新型藥物研發(fā)的進(jìn)程，并帶動(dòng)相關(guān)學(xué)科的迅速發(fā)展。因此，該研究平臺(tái)的建設(shè)將有效整合學(xué)?；A(chǔ)研究和臨床研究資源，進(jìn)一步提升學(xué)?？茖W(xué)研究的創(chuàng)新能力。三、建設(shè)目標(biāo)整合基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)和藥物研發(fā)的智力資源和硬件設(shè)施，構(gòu)建細(xì)胞表觀遺傳信息研究平臺(tái)，匯聚一批學(xué)術(shù)骨干，從分子水平揭示生理、病理過(guò)程，進(jìn)行有關(guān)疾病的染色體代謝研究、多細(xì)胞生物體內(nèi)外基因表達(dá)調(diào)控研究、蛋白質(zhì)組學(xué)的研究等。依托大學(xué)分子

6、生物學(xué)表觀遺傳學(xué)基礎(chǔ)研究實(shí)驗(yàn)平臺(tái)，利用醫(yī)院的病例資源；從正常及惡性腫瘤細(xì)胞表觀遺傳信息的改變?nèi)胧?，逐步深入探討相關(guān)酶系，蛋白體系及其它調(diào)節(jié)分子在成瘤過(guò)程中的作用。進(jìn)而為通過(guò)改變表觀遺傳信息治療腫瘤的思路提供理論依據(jù).。四、建設(shè)任務(wù)（1）研究表觀遺傳機(jī)制與細(xì)胞編程和重編程的關(guān)系，探討組蛋白密碼子識(shí)別蛋白，組蛋白密碼子間相互作用以及組蛋白密碼子與相應(yīng)蛋白作用后引發(fā)的后續(xù)生物學(xué)效應(yīng)。（2）在多細(xì)胞生物，不同組織細(xì)胞在生理或病理狀態(tài)下表觀遺傳信息在調(diào)控基因表達(dá)，mRNA前體編輯等過(guò)程中的作用，以及由此導(dǎo)致生物表現(xiàn)型的改變等。（3）研究組蛋白化學(xué)修飾間相互作用組蛋白修飾與mRNA前體編輯的關(guān)系。（4）細(xì)

7、胞病理狀態(tài)下表觀遺傳信息如何改變諸如炎癥或腫瘤細(xì)胞命運(yùn)及分子機(jī)制等研究。（5） 表觀遺傳因素異常在腫瘤干細(xì)胞形成中的作用。五、規(guī)劃期內(nèi)建設(shè)項(xiàng)目及內(nèi)容（1）表達(dá)質(zhì)粒的構(gòu)建及表達(dá),mRNA表達(dá)水平及不同剪接子的分析，蛋白表達(dá)水平的分析。（2）蛋白因子的檢測(cè)蛋白質(zhì)純化分離。（3）蛋白或其它大分子在細(xì)胞的定位或體內(nèi)定位。（4）調(diào)控靶基因的影響因素分析，如啟動(dòng)子在細(xì)胞內(nèi)或試管內(nèi)激活狀態(tài)的分析;細(xì)胞外轉(zhuǎn)錄分析。（5）基因組范圍內(nèi)進(jìn)行蛋白相互作用的序列分析（ChIP-seq）,基于序列測(cè)定的甲基化分析（Sequencing-Based Methylation analysis）,基因表達(dá)調(diào)控分析（gene regulation analysis）等。通過(guò)以上研究，確定組蛋白化學(xué)修飾有關(guān)的蛋白在表觀遺傳信息傳遞過(guò)程中的作用以及對(duì)細(xì)胞內(nèi)相關(guān)生物學(xué)效應(yīng)的調(diào)控及影響，了解在多細(xì)胞生物中不同組織或病理狀態(tài)下表觀遺傳信息的改變及對(duì)mRNA前體編輯的影響；探索在基因組范圍內(nèi)分析病理狀態(tài)下表觀遺傳信息對(duì)相關(guān)基因調(diào)控及對(duì)mRNA前體編輯調(diào)控。明確腫瘤細(xì)胞中通過(guò)何種機(jī)制導(dǎo)致表觀遺傳信息異常；表觀遺傳信息的錯(cuò)誤如何導(dǎo)致干細(xì)胞向腫瘤干細(xì)胞分化；組蛋白乙?；?脫乙酰基酶,甲基轉(zhuǎn)移酶/脫甲基化酶及表觀遺傳信號(hào)開關(guān)轉(zhuǎn)換(Epigenetic Switching)在細(xì)胞成瘤過(guò)程