反向臨床試驗(yàn)

1、反向臨床試驗(yàn)    反向臨床試驗(yàn) 【關(guān)鍵詞】 反向 摘要：目的：提出反向臨床試驗(yàn)的基本原理和方法。方法：指定試藥和所要治療的疾病。按治療效果將病人劃分為成功組與可比的失敗組，就試藥服用比例在兩組間進(jìn)行比較。亦可選取成功病例，找出可比的失敗病例，就曾否服用試藥進(jìn)行配對(duì)比較。結(jié)果：若成功組試藥服用比例高于失敗組并具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，則有利于接受試藥。結(jié)論：其操作方向與傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)相反，兩者為互補(bǔ)關(guān)系，結(jié)果相互印證。因此，反向臨床試驗(yàn)可作為藥物臨床評(píng)價(jià)的方法之一。 關(guān)鍵詞：臨床試驗(yàn)；藥物；樣本量；統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)； 療效 關(guān)于反向臨床試驗(yàn)(backward clinic

2、al trial, BCT)的想法出自臨床實(shí)踐。醫(yī)生在給病人開(kāi)處方時(shí)經(jīng)常遇到這樣的提問(wèn)：這種藥物療效如何?治療見(jiàn)效的病人用的是什么藥?問(wèn)題涉及傳統(tǒng)的即正向臨床試驗(yàn)(forward clinical trial, FCT)，包括隨機(jī)化對(duì)照試驗(yàn)1，這在操作上是先用藥，然后分析療效；問(wèn)題則對(duì)應(yīng)于BCT，其操作方向相反，即先找到治療見(jiàn)效的病人，然后了解所用的藥物。 迄今藥物臨床評(píng)價(jià)主要依據(jù)FCT，這相當(dāng)于從正面認(rèn)識(shí)療效。若能從反面加以印證，則有助于完善對(duì)療效的認(rèn)識(shí)。為此，本研究提出BCF的概念，闡明其基本原理、基本方法、與FCT的聯(lián)系，并討論其理論意義和實(shí)踐價(jià)值。 1 基本原理 問(wèn)題涉及治療見(jiàn)效的病人

3、以往用藥情況。見(jiàn)效也可說(shuō)成是治療成功，其定義基于臨床終點(diǎn)的取舍。這因研究目的而異。如以痊愈、存活、腫瘤縮小、沒(méi)有轉(zhuǎn)移、沒(méi)有排異反應(yīng)、某臨床或?qū)嶒?yàn)室指標(biāo)轉(zhuǎn)陰等為成功，否則為失敗。對(duì)于以了解毒副反應(yīng)為目的的研究，則以沒(méi)有發(fā)熱、皮疹、惡心、嘔吐、白細(xì)胞減少等為成功，否則為失敗。以往用藥情況指曾否服用試藥或其他藥物、劑量、療程等。這樣，病人可分為成功組(winning group)和失敗組(losing group)。試藥服用比例、劑量、療程等在兩組間的差別稱為成功失敗差(winloss difference)，它是BCT的主設(shè)計(jì)參數(shù)。成功組和失敗組被假定代表獨(dú)立隨機(jī)樣本。虛假設(shè)為H0:=0，這里0通

4、常為零；對(duì)立假設(shè)為H1:=1，10(雙側(cè))，或1>0或1<0(單側(cè))。 給定大小為N的樣本，實(shí)現(xiàn)為觀測(cè)的成功失敗差X，它是BCT的主評(píng)價(jià)指標(biāo)。設(shè)X為正態(tài)分布，在H0下為fx(x;0,02/N)，在H1下是fx(x;1,12/N)。其中2是個(gè)體測(cè)量值的方差。設(shè)型錯(cuò)誤概率為，型為，對(duì)應(yīng)正態(tài)離差在雙側(cè)對(duì)立假設(shè)是z1-/2,z1-，故有±x1-/2=0±z1-/20/N 。若H0為真，樣本量N宜滿足JF(D-x1-/2 fx(x;0,02/N)dxJF)=JF(D x1-/2 fx(x;0,02/N)dxJF)=/2若H1為真，宜滿足JF(D-x1-/2 - fx(x;

5、1,12/N)dxJF)=JF(D x1-/2 fx(x;1,12/N)dxJF)=1-在水平，將|x1-/2-0|=z1-/20/N與|1-x1-/2|=z1-1/N相加得|1-0|=z1-/20/N+z1-1/N。由此得試驗(yàn)所需樣本量N=z1-/20+z1-1 1-02(11)這就是漸近正態(tài)法(Halperin et al, 1968)2。亦可按N=z1-/2+z1- 1-0202(12) 進(jìn)行測(cè)定。這就是同質(zhì)假設(shè)簡(jiǎn)化正態(tài)法(simple normal assuming homogeneity)3，4。其本質(zhì)為非中心法，所得結(jié)果比(11)式稍大5。對(duì)于單側(cè)對(duì)立假設(shè)，只需將z1-/2換成z1

6、-即可，按樣本量N抽樣得臨床資料。 由臨床資料得和02的估計(jì)值X和s02 。為檢驗(yàn)H0的統(tǒng)計(jì)量是Z=|X-0| s0/NN(0,1)(13)由Z值對(duì)X作出評(píng)價(jià)。 2 基本方法 BCT可以是兩組比較，其設(shè)計(jì)要點(diǎn)如下。首先指定試藥和所要治療的疾病。后者也可以是癥候群或綜合征。診斷和療效標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)衛(wèi)生行政文件、專業(yè)會(huì)議文件、參考文獻(xiàn)等。指定范圍，已知該范圍內(nèi)該疾病多見(jiàn)，該試藥常用，且符合劑量療程，或者已作過(guò)對(duì)應(yīng)的FCT。若具備長(zhǎng)期人口基或醫(yī)院基疾病登記系統(tǒng)和病例數(shù)據(jù)庫(kù)更好?？扇〗o定區(qū)域給定時(shí)期的全部病例或抽樣人群中的全部病例，其代表性好而工作量大。亦可取某醫(yī)院某時(shí)期接診的連續(xù)病例，其代表性差而工作量小

7、。設(shè)所需總病例數(shù)為N，成功組和失敗組各為q1N和q2N。這里qi是樣本分?jǐn)?shù)，i=1,2,q1+q2=1。常取qi=(1/2,1/2),(2/5,3/5),(1/3,2/3)6，調(diào)整成功定義或抽樣比例可得指定qi值。確認(rèn)與該疾病和試藥療效有關(guān)的社會(huì)、生物學(xué)、和臨床變量。兩組間這些變量的分布、試藥劑量療程以及其他治療宜保持一致。這樣，成功組和失敗組除指定臨床終點(diǎn)的狀態(tài)有所不同外，其余特征均相同。試藥服用情況以服用比例為例。設(shè)該比例為i，成功失敗差為=1-2，兩組平均為=q11+q22。病例數(shù)的分配如四格表1所示。 設(shè)p為的樣本估計(jì)值，觀察的治療對(duì)照差為X=p1-p2。設(shè)兩組相互獨(dú)立，按二項(xiàng)分布理論

8、，X的方差為2/N=1(1-1)/(q1N)+2(1-2)/(q2N)。若H0為真，1=2=，故有02=(1-)(1/q1+1/q2)。若H1為真，則為12=1(1-1)/q1+2(1-2)/q2)。預(yù)定型錯(cuò)誤概率為，型為，代入(11)或(12)式可得所需樣本量。依據(jù)研究?jī)?nèi)容和樣本量制備足夠問(wèn)卷和調(diào)查表。 試驗(yàn)執(zhí)行的第一步是臨床資料的收集。收集指定范圍的疾病登記和病案記錄，轉(zhuǎn)錄所確認(rèn)的社會(huì)生物學(xué)和臨床變量，試藥和其他藥物服用情況，以及有關(guān)臨床終點(diǎn)的狀態(tài)。第二步是調(diào)查核實(shí)。利用問(wèn)卷和調(diào)查表對(duì)這些資料進(jìn)行核實(shí)和補(bǔ)充。第三步是建立成功組和可比的失敗組。依據(jù)有關(guān)臨床終點(diǎn)治療前后的狀態(tài)確定成功病例和失敗

9、病例，分別抽樣得成功組和失敗組，滿足所需樣本量和樣本分?jǐn)?shù)，并保證兩組有關(guān)社會(huì)生物學(xué)和臨床變量分布的一致性。依據(jù)試藥和其他藥物服用情況確定服用比例，兩組各種操作宜保持一致，從而得到觀測(cè)值樣本。 首先分析兩組主要特征的均衡性，然后分析試藥服用比例。比方說(shuō)，成功組有y1個(gè)曾用試藥，失敗組有y2個(gè)。服用比例估計(jì)為p1=y1/(q1N)和p2=y2/(q2N)。估計(jì)為=q1p1+q2p2。觀測(cè)的成功失敗差為X=p1-p2。02估計(jì)為s02=(1-)(1/q1+1/q2)。將這些代入(13)式，得同質(zhì)假設(shè)比例檢驗(yàn)7：Z=|p1-p2| (1-) N1q1+1 q2N(0,1)(21) 這用于檢驗(yàn)H0，推斷

10、服用比例組間差別。若成功組高于失敗組，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，則有利于接受試藥。此外，比值比(odds ratio)的估計(jì)，R=p1/(1-p1)/p2/(1-p2)，可提供直觀的臨床解釋。其方差估計(jì)為：S2(R)=R2 N1 q1p1+1 q2p2+1 q1(1-p1)+1 q2(1-p2) 這可經(jīng)隨機(jī)變量函數(shù)方差公式轉(zhuǎn)換為lnR的方差估計(jì)值：S2(lnR)=1 N1q1p1+1 q2p2+1 q1(1-p1)+1 q2(1-p2) 其分布更逼近正態(tài)，由此構(gòu)成95的置信限：exp(lnR±1.96S(lnR)。如果不包含1，且R>1，則有利于接受試藥。至于其他預(yù)后變量的篩選，以非條件

11、logistic回歸較為方便。 BCT亦可按配對(duì)比較進(jìn)行設(shè)計(jì)。指定一個(gè)治療成功病例(winner)，找出一個(gè)可比的失敗病例(loser)。配對(duì)因素選自各社會(huì)生物學(xué)和臨床變量，如性別、年齡、診斷型別、病程等。比方說(shuō)，共有N對(duì)。其中，成功和失敗病例都曾用試藥的有aN對(duì)；都未用的有dN對(duì)；成功病例曾用而失敗病例未用的有bN對(duì)；相反的有cN對(duì)。這里，a+b+c+d=1。設(shè)成功病例中服用比例為1，失敗病例中為2。這N對(duì)的分配如四格表2所示。 設(shè)p為的樣本估計(jì)值，觀測(cè)的治療對(duì)照差為X=p1-p2=pa+pb-pa-pc=pb-pc，觀測(cè)的平均值為=(pb+pc)/2。其方差為2=2bc/8。若H0為真，b

12、=c=，記為02=2。若H1為真，則為12=2bc/。代入(11)或(12)式，可得所需總對(duì)數(shù)。 試驗(yàn)執(zhí)行過(guò)程類似兩組比較，不同點(diǎn)是需進(jìn)行配對(duì)操作。配對(duì)因素越多，操作越困難，可比性越好；配對(duì)因素越少，操作越容易，可比性越差。一般采取折衷的辦法，精選2到4個(gè)配對(duì)因素，最后得到觀測(cè)值樣本。 于是，02估計(jì)為s02=2。將這些代入(13)式，得同質(zhì)假?gòu)R配對(duì)比例檢驗(yàn)9：Z=|pb-pc| 2/NN(0,1)(22) 用于檢驗(yàn)H0。這里，估計(jì)為R=pb-pc,其方差估計(jì)為S2(R)=(R2/N)(1/pb+1/pc)。同理，常用lnR的方差估計(jì)值S2(lnR)=(1/pb+1/pc)/N 構(gòu)成95%的置

13、信限：exp(lnR±1.96S(lnR)。至于其他預(yù)后變量的篩選，宜用條件logistic回歸。 3 與FCT的聯(lián)系 BCT與FCT是對(duì)立統(tǒng)一關(guān)系。BCT的設(shè)計(jì)、執(zhí)行和分析與FCT一一對(duì)應(yīng)。成功組與失敗組的比較對(duì)應(yīng)于試藥組與對(duì)照組的比較；試藥服用比例對(duì)應(yīng)于應(yīng)答比例；成功失敗差對(duì)應(yīng)于治療對(duì)照差。比值比的意義在BCT中是成功組與失敗組試藥服用比例之比，在FCT中則是試藥組與對(duì)照組應(yīng)答比例之比。 對(duì)于兩組比較BCT，設(shè)四格表1的核心各項(xiàng)分別實(shí)現(xiàn)為a、b、c、d，可得n1=a+b,n2=c+d,q1=n1/N,q2=n2/N,p1=a/n1,p2=a/n2。這樣，(21)式可寫(xiě)成：Z=|a

14、/(a+b)-c/(c+d)| a+c N1-a+c N1 a+b+1 c+d(31) 將四格表1轉(zhuǎn)置，可表示FCT。這里，對(duì)應(yīng)統(tǒng)計(jì)量可寫(xiě)成：n*1=a+c,n*2=b+d,q*1=n*1/N,q*2=n*2/N,p*1=a/n*1,p*2=b/n*2,*=q*1p*1+q*2p*2+X*=p*1-p*2。于是(31)成為：Z*=|a/(a+c)-c/(b+d)| a+b N1-a+b N1 a+c+1 b+d(32) 一目了然，Z=Z*，由于它們都可轉(zhuǎn)換為X2=(ad-bc)2N/(n1n2n*1n*2)。這就是說(shuō)，若用同質(zhì)假設(shè)比例檢驗(yàn)就同一資料作反向和正向處理，并假定可比性都成立，其結(jié)果相

15、同。另外，四格表1的轉(zhuǎn)置不影響比值比，其區(qū)間估計(jì)結(jié)果也相同。四格表1的轉(zhuǎn)置也不影響非條件logistic回歸，有關(guān)檢驗(yàn)也相同。對(duì)于BCT,如果由統(tǒng)計(jì)量p1,p2,x分別為設(shè)計(jì)參數(shù)1，2，賦值，按(11)式測(cè)定，得所需總樣本量N。對(duì)于FCT，由p*1,p*2,*,x*賦值，得N*。容易證明，NN*。這歸咎于漸近正態(tài)法兼有異質(zhì)性。改用同質(zhì)假設(shè)簡(jiǎn)化正態(tài)法(12)，可得N=N*。BCT與FCT的聯(lián)系由此略見(jiàn)一斑。 對(duì)于配對(duì)比較BCT,若四格表2核心各項(xiàng)分別實(shí)現(xiàn)為a、b、c、d。(22)式可轉(zhuǎn)換為McNemar檢驗(yàn)X2(1)=(b-c)2/(b+c)。結(jié)果相同，但用法不同。(22)式可為單側(cè)或雙側(cè)，而M

16、cNemar檢驗(yàn)只用雙側(cè)。由(22)式可反推樣本量，而由McNemar檢驗(yàn)不能，這是由于轉(zhuǎn)換致使相同對(duì)的信息喪失。 對(duì)于配對(duì)比較，四格表2的轉(zhuǎn)置不能表達(dá)FCT。就同一資料作反向和正向處理，需要重新配對(duì)，結(jié)果不可能精確相同。然而，這不妨礙相互印證，由于配對(duì)比較的反向和正向處理存在著與兩組比較類似的統(tǒng)計(jì)學(xué)聯(lián)系。 4 設(shè)計(jì)舉例 例1兩組比較BCT的設(shè)計(jì)。比方說(shuō)，為取得設(shè)計(jì)參數(shù)賦值的依據(jù)，曾作預(yù)試。結(jié)果是：成功組有q1N=31(人)，其中y1=19(人)曾用試藥，服用比例為p1=0.613；失敗組的有q2N=36(人)，y2=15(人),p2=0.417?？偛±龜?shù)是N=67，樣本分?jǐn)?shù)為q1=0463，

17、q2=0537。服用比例平均為=0.507，觀測(cè)的成功失敗差為X=0196。由(21)式得Z=1.602,P>0.05，不拒絕H0。估計(jì)為R=2.217,95%的置信限為(0.832,5.909)，包含1。 按預(yù)試結(jié)果設(shè)計(jì)正式試驗(yàn)。取=0.05(雙側(cè))，=0.1，查正態(tài)分布表得z1-/2=1.96，z1-=1.2816。主設(shè)計(jì)參數(shù)按上述統(tǒng)計(jì)量p1,p2,X賦值。由(11)得N=269.97。按原樣本分?jǐn)?shù)得q1N=124.997，q2N=144.974。設(shè)所得服用比例不變，故有y1=76.623,y2=60.454。由此得Z=3.212,P<0.01，拒絕H0，有利于接受試藥。估計(jì)為

18、R=2.215,95%的置信限為(1.359,3.609),不包含1。若由(12)式得N=274.339，所需病例數(shù)稍多。 若按預(yù)試結(jié)果作正向處理，其結(jié)果是，試驗(yàn)組q1*N=34(人)，其中y1*=19(人)成功，成功比例為p1*=0.559；對(duì)照組的這些是q2*N=33，y2*=12(人),q2*=0.364，兩樣本分?jǐn)?shù)為q1*=0507，q2*=0493。平均成功比例為*=0.463，觀測(cè)的治療對(duì)照差為X*=0.195。若可比性成立，由(32)式得Z*=1.602，結(jié)果相同。比值比區(qū)間估計(jì)亦然。樣本量的測(cè)定依次為N*=270.06>N(1.1)，和N*=274.339=N(1.2)。

19、這驗(yàn)證了上一節(jié)所述BCT與FCT的聯(lián)系。 例2 配對(duì)比較BCT的設(shè)計(jì)。設(shè)預(yù)試結(jié)果是：aN=11(對(duì))，bN=12，cN=5，d=6?？倢?duì)數(shù)是N=34，試藥服用比例在成功病例為p1=0.676；在失敗病例為p2=0.471；b估計(jì)為pb=0.353，c為pc=0.147，為=0.25，觀測(cè)的成功失敗差為X=0206。由(22)得Z=1.698,P>0.05，不拒絕H0。估計(jì)為R=2.4,95%的置信限為(0.846,6.812)，包含1。 正式試驗(yàn)取=0.05(雙側(cè))，=0.1，主設(shè)計(jì)參數(shù)按統(tǒng)計(jì)量pb,pc,X賦值。由(11)得所需總對(duì)數(shù)為N=115.409。設(shè)所得試藥服用比例不變，故有a

20、N=37338，bN=40733，cN=16972，d=20366。由此得Z=3128，P<0.01，拒絕H0。估計(jì)為R=2.4,95%的置信限為(1.362,4.228)，不包含1。由(12)得N=123.951。由于需要重新配對(duì)，該例不再作正向處理。 5工作實(shí)例 本所門(mén)診曾做過(guò)一些類似BCT的工作，上述BCT原理和方法就是在工作中形成的，這里簡(jiǎn)述部分結(jié)果。該門(mén)診屬衛(wèi)生部肝病臨床藥理基地，配備有肝病臨床病例數(shù)據(jù)庫(kù)。主要任務(wù)是實(shí)施衛(wèi)生部下達(dá)的新藥研究計(jì)劃，診斷和治療恪守衛(wèi)生部文件。在1997和1998年，主要用肝靈素(immulin)片劑和抗乙肝胎盤(pán)轉(zhuǎn)移因子(PSTF)注射劑治療慢性乙型

21、肝炎病人。肝靈素系澳大利亞太平洋藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，每片200iu，舌下含化，每日1片。療程為6個(gè)月?？垢翁ケP(pán)轉(zhuǎn)移因子系中國(guó)人民解放軍第八十八醫(yī)院研制，每安瓶2ml，每ml含0.8mg多肽。肌肉注射，每日4ml含3.2mg。療程為3個(gè)月。乙型肝炎e抗原(hepatitis B e antigen, HBeAg)由陽(yáng)性轉(zhuǎn)為陰性是主要臨床終點(diǎn)之一。在按BCT方式對(duì)這些資料處理時(shí)，曾將在進(jìn)入后6個(gè)月內(nèi)達(dá)此終點(diǎn)定義為成功，否則為失敗。因此，研究對(duì)象確定為在進(jìn)入時(shí)HBeAg為陽(yáng)性的病人。在6個(gè)月內(nèi)，有57人轉(zhuǎn)為陰性，被看作成功組。按上述方法建立可比的失敗組，最后確認(rèn)有112人。他們選自在療程結(jié)束時(shí)HBeA

22、g仍為陽(yáng)性的病人。這樣，總病例數(shù)為169人，樣本分?jǐn)?shù)依次為0337，0663。 兩組口服肝靈素者都是17例，成功組服用比例為0298，失敗組為0152，觀察的成功失敗差為0146。由(21)得Z=2.245,P<0.05，拒絕H0，有利于接受該藥有HBeAg轉(zhuǎn)陰作用的解釋。比值比估計(jì)為2375，其85%的置信限為(1103，5115)，不包含1，支持上述解釋。 成功組肌肉注射抗乙肝胎盤(pán)轉(zhuǎn)移因子者有11例，失敗組有19例，使用比例分別為0193和0170，觀測(cè)的成功失敗差為0023。由(21)得Z=0.375,P>0.05，不拒絕H0。比值比估計(jì)為117，其95%的置信限為(0514

23、，2664)，包含1。結(jié)果不定。 6 討論 在流行病學(xué)中，有隊(duì)列研究和病例對(duì)照研究10。在臨床醫(yī)學(xué)中，有正向的FCT，亦應(yīng)有一個(gè)與之相對(duì)的BCT，兩者為互補(bǔ)關(guān)系。如果說(shuō)FCT是隊(duì)列研究的延伸，那么BCT就是病例對(duì)照研究的延伸。這就是BCT的理論意義。 BCT在設(shè)計(jì)上與病例對(duì)照研究有對(duì)應(yīng)關(guān)系。成功組對(duì)應(yīng)于病例組；失敗組對(duì)應(yīng)于對(duì)照組；試藥服用比例對(duì)應(yīng)于危險(xiǎn)因素暴露比例；成功失敗差對(duì)應(yīng)于病例對(duì)照差。比值比的意義也有對(duì)應(yīng)關(guān)系：試藥服用比例之比對(duì)應(yīng)于暴露比例之比。因此，病例對(duì)照研究的原理與方法經(jīng)修改，多可用于BCT。 病例對(duì)照研究可在短時(shí)間內(nèi)收集大量病例資料，省時(shí)省工。BCT繼承了這一優(yōu)點(diǎn)。病例對(duì)照研究

24、中的危險(xiǎn)因素暴露史靠回憶，有時(shí)形成回憶偏倚，對(duì)照的選擇有時(shí)形成選擇偏倚；而B(niǎo)CT中試藥服用史有病歷記錄可查，其對(duì)照是失敗病例，故無(wú)類似的偏倚。與病例對(duì)照研究相似，BCT無(wú)法實(shí)行隨機(jī)化，不能獲得FCT那樣的比較組。然而，建立成功組與失敗組的可比性要比建立病例組與對(duì)照組的可比性容易得多。為保證兩組有關(guān)社會(huì)、生物學(xué)和臨床變量分布的一致性，在設(shè)計(jì)和執(zhí)行階段，可考慮分層抽樣；在分析階段，可作均衡性測(cè)定，必要時(shí)用多元分析。也正因如此，BCT簡(jiǎn)便易行，且可同時(shí)研究數(shù)種藥物。因此，BCT可作為藥物臨床評(píng)價(jià)的方法之一，特別適于藥物上市后評(píng)價(jià)。 BCT的優(yōu)點(diǎn)如下：倫理學(xué)疑慮較少；對(duì)臨床工作秩序影響較??；無(wú)需隨機(jī)雙

25、盲；不存在因中途退出致使數(shù)據(jù)缺失的問(wèn)題。BCT的應(yīng)用場(chǎng)合如下：藥物上市后評(píng)價(jià)；對(duì)于已用BCT評(píng)價(jià)過(guò)的藥物，可用BCT再評(píng)價(jià)，以相互印證。對(duì)于那些在隨機(jī)、雙盲、對(duì)照或樣本量等方面不夠滿意的FCT，這種印證尤為必要；不宜或不便實(shí)行FCT的疾病。主要是病情嚴(yán)重或病死率高的疾病，如急性白血病、肝癌等；不宜或不便實(shí)行FCT的藥物或療法；當(dāng)FCT有倫理學(xué)疑慮時(shí)。由此可見(jiàn)，對(duì)于FCT而言，BCT是一個(gè)必要補(bǔ)充，有時(shí)可以取代。隨著改革開(kāi)放進(jìn)程，中醫(yī)中藥走出國(guó)門(mén)。但中藥難以實(shí)現(xiàn)雙盲雙模擬，故難以用FCT進(jìn)行評(píng)價(jià)。這時(shí)，代之以精心設(shè)計(jì)的BCT不失為一個(gè)選擇。 BCT具有實(shí)踐價(jià)值。FCT提供試藥療效是否優(yōu)于安慰劑或

26、標(biāo)準(zhǔn)療法的信息，BCT提供成功病例試藥服用比例是否高于失敗病例的信息。兩種信息反映同一事實(shí)的兩個(gè)側(cè)面，結(jié)果相互印證。這有助于完善對(duì)療效的認(rèn)識(shí)。BCT可融入臨床工作。盡管以往尚未提到BCT理論和方法，而類似BCT的工作卻在無(wú)形地進(jìn)行。這成為藥物在臨床上生存或淘汰的因素之一。然而，這些工作是無(wú)序的和經(jīng)驗(yàn)性的，急需加以組織化和量化。這就需要就BCT從理論、方法到應(yīng)用進(jìn)行研究。 BCT亦可為多中心的；試藥亦可有多種劑量療程；成功亦可為多水平的，如完全應(yīng)答、部分應(yīng)答、無(wú)應(yīng)答。配對(duì)比較BCT中配對(duì)比例亦可為1:m,m4。BCT中也有混雜因素、各種偏倚等問(wèn)題。這些將另行報(bào)告。 (致謝：工作實(shí)例中的臨床資料系

27、由本所王和平、許光輝和劉欣醫(yī)師整理，在此表示感謝。) 參考文獻(xiàn) 1 Fletcher HR, Fletcher SW, Wagner EH. Clinical Epidemiology: the Essentials 3rd. Baltimore: Williams & Wilkins, 1996 2 Halperin M, Rogot E, Gurian J, Ederer F. Sample sizes for medical trials with special reference to longterm therapy. J Chron Dis, 1968,21:1324 3 Cochran WG, Cox GM. Experimental Design. New York: Wiley, 1957 4 Sahai H, Khurshid A. Formulae and tables for the determination of sam