他克莫司國內首例換臉術患者的個體化用藥

1、    他克莫司國內首例換臉術患者的個體化用藥            作者：時間：2007-11-22 11:37:00                           

2、60;                           作者：賈艷艷，文愛東，畢琳琳，郭樹忠，韓巖，張旭東【摘要】  目的： 研究他克莫司（FK506）在換臉術患者體內藥動學特征及規(guī)律，并以此為依據(jù)制定個體化給藥方案，確保免疫抑制劑FK506用藥的安全有效. 方法： 口服FK506達穩(wěn)態(tài)后，給藥前和給藥后0.25, 0.5,

3、 0.75, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 6, 8 和12 h 抽取全血樣品，采用MEIA法進行全血藥物濃度測定，以DAS2.0藥動學軟件程序擬合求算FK506在體內藥動學參數(shù)；基于此臨床藥動學特征，結合該患者臨床療效和不良反應制定合理安全的給藥方案，總結出適合該患者的治療窗. 結果： 口服FK506達穩(wěn)態(tài)時，其主要的藥動學參數(shù)：達峰時間Tmax為1.5 h，最大全血濃度Cmax為51.4 ng/mL，消除半衰期T1/2為13.4 h,曲線下面積AUC0-12為600.58 ng/(mL·h)；治療窗谷濃度范圍控制在1520 ng/mL , 活檢檢驗和實驗室檢查結果顯

4、示FK506的劑量控制在安全的治療窗內，移植術后未出現(xiàn)嚴重的排異反應和明顯的免疫抑制劑的毒副作用. 結論： FK506治療窗谷濃度范圍1520 ng/mL具有良好的免疫抑制效果，此濃度范圍既可滿足此患者免疫抑制作用，又可減少FK506的毒副作用. 【關鍵詞】  換臉術；他克莫司；個體化用藥；藥代動力學0引言2004年全球首例換臉術1-2在法國取得成功. 我院于2006041材料和方法1.1材料患者，男性，30歲，體質量70 kg，面部被熊抓毀損傷約2/3面部組織包括：右眼眼瞼；鼻的全組織，左鼻孔被遮住約1/2；上唇右2/3完全缺損；牙齒及牙齦外漏；右額部可見4 cm 萎縮性瘢痕，右面

5、至下頜可見長約14 cm的不規(guī)則線性萎縮性瘢痕，色略紅；左額部至左上臉可見“工”字形線性萎縮性瘢痕，總長約20 cm，嚴重影響其外觀和功能，需要換臉術再修復. 患者自愿簽署了同意顏面部復合組合異體移植術的“知情同意書”（2005102.2FK506的個體化用藥方案該患者術后4 mo共測定FK506濃度44次，1520 ng/mL為顏面部異體移植后12 wk的合適濃度，既滿足免疫抑制作用，又減少其腎毒性. 以濃度（ng/mL）/劑量（mg/kg）表示FK506口服劑量與濃度的關系(圖2，3). 將不同時間點給藥劑量和濃度谷值進行統(tǒng)計，探索出合適的給藥劑量，合適的治療窗范圍，為個體化用藥提供依據(jù)（

6、圖4）.圖1FK506全血濃度時間曲線（略）圖2術后4 mo FK506用量與谷濃度的關系（略）圖3術后4 mo FK506的用量及相應谷濃度值（略）圖4術后4 mo FK506谷濃度/劑量比值的變化趨勢（略）2.3有效性和安全性評價術后12 d血清細菌培養(yǎng)出現(xiàn)陽性，經專家組反復論證后給予左氧氟沙星和萬古霉素及時控制感染的發(fā)生；術后1 mo被移植面部組織病理活檢：真皮內血管周圍有較多以淋巴細胞為主的炎細胞浸潤，皮脂腺和汗腺周圍有少許單核細胞浸潤；免疫組化染色進行淋巴細胞分群（CD3，CD45RO，CD20和CD79a）4輔助診斷，經有關專家會診得出可能有輕度的排斥反應，對FK506的劑量進行調

7、整. 術后2，3，4 mo，患者無明顯排斥反應. 用藥期間未見嚴重不良反應.3討論3.1免疫排斥顏面部組織均來源于中胚葉和外胚葉，免疫排斥機制遠較實質性同類組織內臟復雜的多. 因此顏面部復合組織異體移植必須采用高劑量水平上的聯(lián)合用藥，而高劑量水平的免疫抑制劑聯(lián)合應用給異體顏面部患者可能帶來巨大的風險，故對顏面部復合組織實施個體化用藥，探索出合適的治療窗是決定手術后患者被移植的顏面部復合組織能否長期存活和功能及時恢復的關鍵.3.3劑量與濃度的相關性FK506在該患者體內用藥劑量和谷濃度成正相關，但是相關性系數(shù)與文獻報道的心臟移植10-11，肝臟移植患者13，小腸移植12相比低3倍左右. 針對此情

8、況，我們進行了濃度與劑量比值的變化趨勢的研究，發(fā)現(xiàn)自術后1025 d FK506谷濃度/用藥劑量的變化趨勢較大，給與低劑量的FK506,而其體內血藥濃度卻出現(xiàn)上升趨勢. 我們對患者用藥情況和相關情況的病程記錄進行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)患者在這階段有腹瀉癥狀，服用了奧美拉唑、法莫替丁、環(huán)丙沙星等藥物；血清細菌培養(yǎng)呈陽性，經專家組會診，停環(huán)丙沙星，改用了萬古霉素、左氧氟沙星，癥狀得    到了有效的控制. 據(jù)文獻報道14-17，所用上述藥物可使FK506在體內代謝速度減慢，要進行血藥濃度監(jiān)測，及時調整給藥劑量和間隔.3.4有效性和安全性換臉術后患者情況良好，實驗室

9、各項檢查指標均在正常范圍內，病理檢查報告結果顯示未出現(xiàn)嚴重的排異反應和免疫抑制劑用量過多引起的不良反應. 免疫抑制劑用量控制在安全有效范圍內.【參考文獻】  1Devauchelle B, Badet L, Lengele B, et al. First human face allograft: early reportJ.The Lancet, 2006, 36 (9531): 203-209.2Morris PJ, Bradley JA, Doyal L, et al. Facial transplantation: a working party report from th

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