人類(lèi)疾病發(fā)生的表觀遺傳機(jī)制及治療研究進(jìn)展

1、人類(lèi)疾病發(fā)生的表觀遺傳機(jī)制及治療研究進(jìn)展         10-10-28 11:17:00     作者：趙方允，劉侃     編輯：studa20【關(guān)鍵詞】  表觀遺傳學(xué);環(huán)境;治療;人類(lèi)疾病在Watson和Crick發(fā)現(xiàn)DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)后的50多年里，基因工程藥物在治療人類(lèi)疾病中逐漸占據(jù)一席之地，人類(lèi)基因組計(jì)劃的完成為基因治療開(kāi)辟了更廣闊的空間。近年來(lái)隨著遺傳學(xué)的新興學(xué)科表觀遺傳學(xué)在人類(lèi)疾病治療方面獲得了越來(lái)越多的證據(jù)1

2、。它從分子水平上揭示復(fù)雜的臨床現(xiàn)象，為解開(kāi)生命奧秘及征服疾病帶來(lái)新希望。表觀遺傳學(xué)是研究沒(méi)有DNA序列變化的情況下，生物的表型發(fā)生了可遺傳改變的一門(mén)學(xué)科2。表觀遺傳學(xué)即可遺傳的基因組表觀修飾，表觀修飾包括：DNA甲基化、組蛋白修飾、染色質(zhì)重塑、X染色體失活、基因組印記、非編碼RNA調(diào)控等3,任何一方面的異常都可能導(dǎo)致疾病,包括癌癥、染色體不穩(wěn)定綜合征和智力遲鈍4等。表觀遺傳的改變是可逆的,這就為治療人類(lèi)疾病提供了樂(lè)觀的前景。本文從表觀遺傳學(xué)與人類(lèi)疾病、環(huán)境與表觀遺傳學(xué)的關(guān)系以及表觀遺傳治療3個(gè)方面進(jìn)行綜述。1 表觀遺傳學(xué)修飾與人類(lèi)疾病1.1 DNA甲基化相關(guān)疾病DNA甲基化是指在DNA甲基轉(zhuǎn)移

3、酶(DNMTs)的催化下,將甲基基團(tuán)轉(zhuǎn)移到胞嘧啶堿基上的一種修飾方式。它主要發(fā)生在富含雙核苷酸CpG島的區(qū)域,在人類(lèi)基因組中有近5萬(wàn)個(gè)CpG島5。正常情況下CpG島是以非甲基化形式(活躍形式)存在的，DNA甲基化可導(dǎo)致基因表達(dá)沉默。DNMTs的活性異常與疾病有密切的關(guān)系,例如位于染色體上的DNMT3B基因突變可導(dǎo)致ICF綜合征。有報(bào)道6表明，重度女性侵襲性牙周炎的發(fā)生與2條X染色體上TMP1基因去甲基化比例增高有關(guān)。DNMT基因的過(guò)量表達(dá)與精神分裂癥和情緒障礙等精神疾病的發(fā)生也密切相關(guān)。風(fēng)濕性疾病等自身免疫性疾病特別是系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)與DNA甲基化之間關(guān)系已經(jīng)確定7，在SLE病人的T細(xì)

4、胞發(fā)現(xiàn)DNMTs活性降低導(dǎo)致的異常低甲基化。啟動(dòng)子區(qū)的CpG島過(guò)度甲基化使抑癌基因沉默,基因組總體甲基化水平降低導(dǎo)致一些在正常情況下受到抑制的基因如癌基因被激活8,都會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞癌變。1.2 組蛋白修飾相關(guān)疾病組蛋白的修飾包括乙?；?、甲基化、磷酸化、泛素化、糖基化、ADP核糖基化、羰基化等,組成各種組蛋白密碼。其中,研究最多的是乙?；?、甲基化。一般來(lái)說(shuō)，組蛋白乙酰化標(biāo)志著其處于轉(zhuǎn)錄活性狀態(tài);反之，組蛋白低乙酰化或去乙?；砻魈幱诜寝D(zhuǎn)錄活性的常染色質(zhì)區(qū)域或異染色質(zhì)區(qū)域。乙?；揎椥枰阴；D(zhuǎn)移酶(HATs)和去乙酰化酶(HDACs)參與。組蛋白修飾酶異常可導(dǎo)致包括癌癥在內(nèi)的各種疾病，例如，H4K2

5、0的三甲基化是癌癥中的一個(gè)普遍現(xiàn)象。甲基化CpG2結(jié)合蛋白2(MeCP2)可使組蛋白去乙酰化導(dǎo)致染色質(zhì)濃縮而失活,其中Rett綜合征就是MeCP2的突變所致。1.3 染色質(zhì)重塑相關(guān)疾病染色質(zhì)重塑是DNA甲基化、組蛋白修飾、染色質(zhì)重塑復(fù)合物的共同作用。它通過(guò)影響核小體結(jié)構(gòu),為其他蛋白提供和DNA的結(jié)合位點(diǎn)9。其中染色質(zhì)重塑因子復(fù)合物主要包括SWI/SNF復(fù)合物和ISW復(fù)合物。染色質(zhì)重塑復(fù)合物如果發(fā)生突變,可導(dǎo)致染色質(zhì)不能重塑,影響基因的正常表達(dá)，導(dǎo)致人類(lèi)疾病。如果突變引起抑癌基因出現(xiàn)異常將導(dǎo)致癌癥，例如：小兒科癌癥中檢測(cè)到SNF5的丟失。編碼SWI/SNF復(fù)合物相關(guān)的ATP酶的基因ATRX、ER

6、CC6、SMARCAL1的突變可導(dǎo)致B型Cockayne綜合征、Schimke綜合征甚至腫瘤。ATRX突變可引起DNA甲基化異常，從而導(dǎo)致數(shù)種遺傳性的智力遲鈍疾病如:X連鎖2地中海貧血綜合征和SmithFinemanMyers綜合征,這些疾病與核小體重新定位的異常引起的基因表達(dá)抑制有關(guān)10。1.4 X染色體失活相關(guān)疾病哺乳動(dòng)物雌性個(gè)體不論有多少條X染色體,最終只能隨機(jī)保留一條的活性。X染色體失活由X失活中心(Xic)調(diào)控,Xic調(diào)控X染色體失活特異性轉(zhuǎn)錄基因(Xist)的表達(dá)。X染色體的不對(duì)稱(chēng)失活可導(dǎo)致多種疾病，例如男性發(fā)病率較高的WiskottAldrich綜合征是由于WASP基因突變所致。

7、X染色體的PLP基因突變失活常導(dǎo)致PelizaeusMerzbacher病;X染色體的MeCP2基因突變失活導(dǎo)致Rett綜合征11。在失活的X染色體中，有一部分基因因逃避失活而存在2個(gè)有活性的等位基因,使一些抑癌基因喪失功能,這是引發(fā)女性癌癥的一個(gè)重要原因12。1.5 基因組印記相關(guān)疾病基因組印記是指二倍體細(xì)胞的一對(duì)等位基因(父本和母本)只有一個(gè)可以表達(dá)，另一個(gè)因表觀遺傳修飾而沉默。已知在人體中有80多種印記基因。印記丟失導(dǎo)致等位基因同時(shí)表達(dá)或有活性的等位基因突變，均可引起人類(lèi)疾病。一些環(huán)境因素,如食物中的葉酸也會(huì)破壞印記。印記丟失不僅影響胚胎發(fā)育，并可誘發(fā)出生后的發(fā)育異常。如果抑癌基因中有活

8、性的等位基因失活可導(dǎo)致癌癥的發(fā)生,如IGF2基因印記丟失導(dǎo)致的Wilms瘤13。15號(hào)染色體的表觀遺傳異?？蓪?dǎo)致PraderWilli綜合征(PWS)和Angelman綜合征(AS)，PWS是由于突變導(dǎo)致父本表達(dá)的基因簇沉默，印記基因(如SNURF/SNRPN)在大腦中高表達(dá)所致;AS是由于母本表達(dá)的UBE3A或ATP10C基因的缺失或受到抑制所致。Beckwithweideman綜合征(BWS)是11號(hào)染色體表觀遺傳突變引起印跡控制區(qū)域甲基化的丟失，導(dǎo)致基因印記丟失引起14。1.6 非編碼RNA介導(dǎo)相關(guān)疾病功能性非編碼RNA分為長(zhǎng)鏈非編碼RNA和短鏈非編碼RNA。長(zhǎng)鏈RNA對(duì)染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的改變

9、起著重要的作用。短鏈RNA對(duì)外源的核酸序列有降解作用以保護(hù)自身的基因組。小干涉RNA(siRNA)和微小RNA(miRNA)都屬于短鏈RNA，在人類(lèi)細(xì)胞中小片段的siRNA也可以誘導(dǎo)基因沉默。miRNA能夠促使與其序列同源的靶基因mRNA的降解或者抑制翻譯，在發(fā)育的過(guò)程中起著關(guān)鍵性作用。轉(zhuǎn)錄的反義RNA可以導(dǎo)致基因的沉寂，引起多種疾病，如使地中海貧血病人的正常球蛋白基因發(fā)生甲基化。由于miRNA在腫瘤細(xì)胞中的表達(dá)顯著下調(diào)，P53基因可通過(guò)調(diào)控miRNA34ac的表達(dá)治療腫瘤。在細(xì)胞分裂時(shí),短鏈RNA異常將導(dǎo)致細(xì)胞分裂異常,如果干細(xì)胞發(fā)生這種情況也可能導(dǎo)致癌癥。2 環(huán)境表觀遺傳學(xué)對(duì)多基因復(fù)雜癥狀

10、性疾病來(lái)說(shuō)，單一的蛋白質(zhì)編碼基因研究遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能解釋疾病的發(fā)生機(jī)理，需要環(huán)境與外界因素的作用才會(huì)發(fā)病。疾病是外界因素與遺傳因素共同作用的結(jié)果。流行病學(xué)研究已經(jīng)證實(shí)，人類(lèi)疾病與環(huán)境有明確的關(guān)系，高血壓、中風(fēng)、2型糖尿病、骨質(zhì)疏松癥等疾病的發(fā)病率與環(huán)境有著密切的關(guān)系15。特別是在發(fā)育初期，不利的環(huán)境、 營(yíng)養(yǎng)的缺乏都有可能導(dǎo)致出生低體重、早產(chǎn)、胎兒發(fā)育不成熟等16。環(huán)境與DNA甲基化的關(guān)系一旦建立，將為環(huán)境射線暴露與癌癥發(fā)生提供依據(jù)17。環(huán)境污染等不利因素均有可能增加基因的不穩(wěn)定性，每個(gè)人對(duì)環(huán)境和飲食的敏感性可因先天遺傳不同而不同，環(huán)境因素與個(gè)體遺傳共同作用，決定潛在表觀遺傳疾病的危險(xiǎn)性。有人推測(cè)上述因素肯定