保元排毒丸對順鉑腎損害的不同證型的臨床療效觀察

1、保元排毒丸對順鉑腎損害的不同證型的臨床療效觀察                 作者：葛信國 張福產(chǎn) 蔣小燕 王纓 曹杰 周儉【摘要】  目的觀察保元排毒丸對順鉑腎損害的不同證型的臨床療效及其影響因素。方法將順鉑化療的60例腫瘤患者分為脾虛濕盛、腎氣虧虛、肝腎陰虛、脾腎陽虛四型。分別于化療前、化療后第1天和化療后第10天，用免疫散射比濁法和化學(xué)比色法各檢查1次尿A1微球蛋白(a1-MG)。結(jié)果服用保元排毒丸后，脾虛濕盛型、腎氣虧虛型、肝

2、腎陰虛型、脾腎陽虛型的尿a1-MG均有不同程度的下降，但腎氣虧虛型下降最明顯，總有效率為88.24%，與其他證型相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P0.05）。結(jié)論保元排毒丸能治療順鉑引起的早期腎損害,且對腎氣虧虛型療效較好。 【關(guān)鍵詞】  順鉑 保元排毒丸 腎損害 中藥 辨證分型順鉑顯著的臨床療效為許多實(shí)體瘤的化療帶來了突破性進(jìn)展，成為臨床應(yīng)用最廣泛的化療藥物之一，但與治療相關(guān)的腎毒性是限制其加大劑量充分發(fā)揮療效的主要因素。迄今為止，除了水化，還沒有藥物和方法被推薦為預(yù)防大劑量順鉑腎毒性的常規(guī)，但水化需24 h內(nèi)輸入34 L液體，對病人尤其是老年人或有心肺功能不全者難以承受。因此尋找有效、安

3、全、低毒性的抗順鉑腎毒性藥物成為研究的熱點(diǎn)，而中醫(yī)藥正日益顯示出其減毒增效的優(yōu)勢。本研究觀察保元排毒丸對順鉑腎損害的不同證型的臨床療效?，F(xiàn)報(bào)道如下。1  臨床資料1.1  病例選擇納入課題研究的對象為20032007年常州市中醫(yī)醫(yī)院腫瘤科住院病人，樣本含量60例。納入標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)病理或影像學(xué)結(jié)合臨床明確診斷的惡性腫瘤患者： 年齡小于74歲，性別不限：治療方案含順鉑：未做過化療或距離上一次化療時(shí)間間隔4周以上：患者或家屬簽署知情同意書，志愿受試： 排除標(biāo)準(zhǔn)：具有嚴(yán)重的原發(fā)性心、肝、肺、腎、血液或影響其生存的嚴(yán)重疾病：各種原因已有腎功能損害者(肌酐、尿素氮超過正常值上限)：近4周

4、內(nèi)有應(yīng)用其他腎毒性藥物史者：過敏體質(zhì)，如對兩種或以上藥物或食物過敏史者；已知對順鉑或本藥成分過敏者：正在參加其他藥物臨床試驗(yàn)的患者。1.2  一般資料60例惡性腫瘤患者中肺癌22例，乳腺癌9例，食管癌5例，胃、賁門癌3例，肝癌12例，卵巢癌4例，惡性淋巴瘤5例；男性29例,女性31例；最大年齡74歲，最小年齡18歲，平均年齡58.67歲。所有患者化療前測血肌酐、尿素氮均正常。1.3  辨證分型根據(jù)我科協(xié)定標(biāo)準(zhǔn)，分為脾虛濕盛證：癥見腹脹納少，食后脹甚，大便溏薄，肢體倦怠，神疲乏力，舌苔白膩，脈細(xì)或滑。腎氣虧虛證：癥見腰膝酸軟，神疲乏力，耳鳴失聰，小便頻數(shù)而清，或夜尿頻多，舌淡

5、，苔白，脈弱。肝腎陰虛證：癥見頭暈?zāi)垦?耳鳴健忘，口燥咽干，失眠多夢，脅痛，腰膝酸軟，五心煩熱，盜汗顴紅，舌紅少苔，脈細(xì)而數(shù)。脾腎陽虛證：癥見面色白，形寒肢冷，腰膝或下腹冷痛，久泄久痢不止，或五更泄瀉，完谷不化，糞質(zhì)清冷，或面浮身腫，小便不利，甚則腹脹如鼓，舌質(zhì)淡胖，舌苔白滑，脈沉遲無力。2  方法2.1  藥品、儀器和試劑保元排毒丸由常州中醫(yī)醫(yī)院藥劑科提供，批號：050520、050701，處方組成：冬蟲夏草3.5 g，生大黃21 g，生黃芪70 g，生木靈芝70 g等。10粒保元排毒丸重1.4 g，相當(dāng)于生藥含量3.8 g。尿A1微球蛋白用免疫散射比濁法測定，由美國產(chǎn)貝

6、克曼Array360機(jī)完成，美國貝克曼公司提供試劑盒,正常值范圍：06 mg/L。2.2  治療方法含順鉑100 mg/m2（療程總量）聯(lián)合化療，化療結(jié)束后第1天開始服用保元排毒丸10粒，3次/d，連續(xù)10 d。在臨床觀察期間，停用其他一切中藥及有腎毒性的藥物?；熐俺Ｒ?guī)使用止吐藥，對癥治療，維持水、電解質(zhì)平衡。2.3  觀察指標(biāo)分別于化療前、化療后第1天和化療后第10天各檢查1次尿A1微球蛋白(a1-MG)。2.4  腎毒性保護(hù)效率評定標(biāo)準(zhǔn) 參照解放軍總后衛(wèi)生部臨床疾病診斷依據(jù)治愈好轉(zhuǎn)標(biāo)準(zhǔn)制訂。   腎毒性保護(hù)效率（%）(治療后第1天尿a1-

7、MG數(shù)值治療后第10天尿a1-MG數(shù)值)÷（治療后第1天尿a1-MG數(shù)值）×100%。腎毒性保護(hù)效率超過80%為顯效；腎毒性保護(hù)效率在50%80%之間為有效；腎毒性保護(hù)效率在20%50%之間為穩(wěn)定；腎毒性保護(hù)效率小于20%或治療后第10天尿a1-MG數(shù)值大于治療后第1天尿a1-MG數(shù)值為無效。總有效率顯效率有效率。         2.5  統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 所有資料采用醫(yī)用PEMS3.1統(tǒng)計(jì)軟件處理。均數(shù)比較用t檢驗(yàn)，方差不齊時(shí)用t檢驗(yàn)。不符合正態(tài)分布用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。假設(shè)檢驗(yàn)統(tǒng)

8、一使用雙側(cè)檢驗(yàn)，給出檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量及其對應(yīng)的P值。以P0.05作為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，以P0.01作為有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。3  結(jié)果   服用保元排毒丸后，脾虛濕盛型、腎氣虧虛型、肝腎陰虛型、脾腎陽虛型的尿a1-MG均有不同程度的下降，但腎氣虧虛型下降最明顯，總有效率為88.24%，與其他證型相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P0.05）。見表12。表1  不同證型的腎毒性保護(hù)效率比較（略）表2  樣本間兩兩比較Wilcoxon 秩和檢驗(yàn)（略）4  討論   祖國醫(yī)學(xué)認(rèn)為，順鉑所致腎損害屬于“藥毒”“腎虛”的范疇。順鉑之毒壅積于腎，留聚

9、膀胱，治不及時(shí)或治未得法，則必耗傷腎氣，“精氣奪則虛”，腎氣不固，腎精失藏，開合失司，乃至陰精外泄，濁邪內(nèi)聚。順鉑腎損害的本質(zhì)是腎的精氣不足，腎氣不固。在內(nèi)經(jīng)“虛則補(bǔ)之、損則益之”和“精不足者，補(bǔ)之以味”的原則下，難經(jīng)明確提出：“損其腎者，益其精”。這句話有兩方面的涵義：其一是腎損害的實(shí)質(zhì)是精；其二治腎損害的根本是補(bǔ)其精之不足。中醫(yī)理論認(rèn)為，腎為先天之本，脾為后天之本，脾陽根于腎陽，腎精不足，腎氣受損，導(dǎo)致脾氣脾陽兩虛；脾陽不足，精微化生減少，不能補(bǔ)助腎精，則腎精不能化氣，亦致腎氣虛弱。兩者相互影響，導(dǎo)致脾腎兩虛，運(yùn)化失常，氣不化水，陽不化濁，濕濁內(nèi)生，水濕中阻，氣機(jī)不暢，脾胃升降失常，濕濁上

10、升而惡心嘔吐。從臨床表現(xiàn)來看，順鉑化療常伴惡心嘔吐，食欲不振，肢困乏力，舌質(zhì)淡黯，苔白或厚膩，脈細(xì)或滑數(shù)等瘀毒內(nèi)結(jié)，濕濁中阻之象，故濕濁中阻是順鉑腎損害的重要病理環(huán)節(jié)。   因此作者確立了扶正祛邪的治療原則和益腎排毒的治療大法，研制了順鉑腎毒性的中藥保護(hù)劑保元排毒丸。保元排毒丸由冬蟲夏草、生大黃、 黃芪、木靈芝等藥物組成。方中以冬蟲夏草為君藥，旨在益腎補(bǔ)精保元，消除腎虛病理的存在，藥性考中言冬蟲夏草能“秘精益氣，專補(bǔ)命門”。以大黃和黃芪共為臣藥，大黃通下瀉濁，化淤解毒，本經(jīng)言大黃：“能破癥瘕積聚，留飲宿食，蕩滌胃腸，推陳致新，通利水谷，調(diào)中化食，安和五臟”；黃芪能益氣健脾，

11、利濕升清，本草備藥言：黃芪“灸用補(bǔ)中，益元?dú)?，溫三焦，壯脾胃”；一補(bǔ)一瀉，一升一降，使氣機(jī)通順，三焦暢達(dá)，清得以升，濁得以降。靈芝能益精補(bǔ)虛保神，既佐蟲草益腎之功，又助消化，療虛勞，抗腫瘤。整個組方三補(bǔ)一瀉,補(bǔ)倍于瀉,補(bǔ)瀉結(jié)合,補(bǔ)虛瀉濁, 保元排毒。   前期的實(shí)驗(yàn)研究1顯示，保元排毒丸對腎小管上皮細(xì)胞的增殖具有促進(jìn)作用，能夠保護(hù)順鉑引起的腎小管上皮細(xì)胞損傷。臨床研究2也證實(shí)保元排毒丸能防治順鉑的早期腎損害且不影響其抗腫瘤活性，從而使腫瘤患者耐受順鉑的多療程化療，提高有效率，延長生存期，是較理想的腎保護(hù)劑。   那么，保元排毒丸又對哪一證型組的腎毒性保護(hù)

12、效率最高呢？筆者選擇了尿a1-MG作為評價(jià)指標(biāo)3，4。本研究顯示，化療后第1天，試驗(yàn)組和對照組各證型間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)；而服用保元排毒丸后，脾虛濕盛型、腎氣虧虛型、肝腎陰虛型、脾腎陽虛型的尿a1-MG都有不同程度的下降，且腎氣虧虛型下降最明顯，總有效率為88.24%，與其他證型相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05）。這與順鉑所致腎毒性的病機(jī)密不可分。順鉑腎損害的本質(zhì)是腎的精氣不足，腎氣不固，其重要的病理環(huán)節(jié)是濕濁中阻。腎精不足，腎氣受損，導(dǎo)致脾氣脾陽兩虛，即所謂脾陽根于腎陽；脾陽不足，精微化生減少，不能補(bǔ)助腎陽精，則腎精不能化氣，亦致腎氣虛弱，兩者互相影響，導(dǎo)致脾腎兩虛，運(yùn)化失常，濕濁內(nèi)生。故應(yīng)用保元排毒丸益腎補(bǔ)精，通瘀瀉濁，補(bǔ)瀉結(jié)合，補(bǔ)倍于瀉，可得良效，且對腎氣虧虛型效果最好。但臨床觀察發(fā)現(xiàn)，服用保元排毒丸后，脾虛濕盛型患者的癥狀也有顯著改善，而結(jié)果顯示試驗(yàn)組和對照組的脾虛濕盛型之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)，這可能與每組的病例數(shù)偏少有關(guān)，有待以后進(jìn)一步觀察積累?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】  1 葛信國，陸平成，耿 潔，等.保元排毒丸對順鉑致腎小管上皮細(xì)胞凋