項(xiàng)目名稱原發(fā)性小血管炎臨床表型和發(fā)病機(jī)制

1、項(xiàng)目名稱：原發(fā)性小血管炎臨床表型和發(fā)病機(jī)制推薦單位：北京大學(xué)項(xiàng)目簡(jiǎn)介：本項(xiàng)目屬腎臟病學(xué)，研究原發(fā)性小血管炎臨床表型和發(fā)病機(jī)制。（1）提出抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（ANCA）相關(guān)小血管炎靶抗原有別于西方的特點(diǎn)及其臨床應(yīng)用價(jià)值A(chǔ)NCA相關(guān)小血管炎是一組常見(jiàn)的自身免疫性疾病。申請(qǐng)者所在科室在國(guó)際上連續(xù)報(bào)道中國(guó)人ANCA相關(guān)小血管炎的臨床病理及人口學(xué)特點(diǎn)，總結(jié)了治療經(jīng)驗(yàn)和部分病例長(zhǎng)期隨訪的結(jié)果。發(fā)現(xiàn)我國(guó)ANCA相關(guān)小血管炎患者以顯微鏡下型多血管炎為主，其主要靶抗原為髓過(guò)氧化物酶；更為重要的是發(fā)現(xiàn)我國(guó)韋格納肉芽腫病患者中血清ANCA 的靶抗原與西方國(guó)家主要為蛋白酶3 的現(xiàn)象也存在明顯區(qū)別，超過(guò)一半的患者也識(shí)

2、別髓過(guò)氧化物酶，臨床和腎臟病理存在顯著差異。（2）利用藥物誘發(fā)的ANCA 陽(yáng)性小血管炎闡明抗髓過(guò)氧化物酶抗體在發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵作用，針對(duì)相關(guān)患者甲亢和小血管炎的治療方法提出了新見(jiàn)解。申請(qǐng)者利用藥物誘發(fā)的ANCA 陽(yáng)性小血管炎研究了抗髓過(guò)氧化物酶抗體及其靶抗原的免疫學(xué)特性與病情活動(dòng)的關(guān)系。在ANCA 產(chǎn)生的機(jī)制上，申請(qǐng)者證實(shí)丙基硫氧嘧啶（PTU）引起的ANCA 為多克隆B細(xì)胞活化所致，PTU 誘發(fā)的抗髓過(guò)氧化物酶抗體所識(shí)別的抗原決定簇較原發(fā)性小血管炎更為限局，成為臨床上與原發(fā)性小血管炎的鑒別要點(diǎn)。PTU 可以呈劑量依賴性抑制髓過(guò)氧化物酶的氧化活性，提示PTU 是通過(guò)改變髓過(guò)氧化物酶結(jié)構(gòu)而誘發(fā)自身

3、免疫。在臨床上發(fā)生血管炎的危險(xiǎn)因素研究中，發(fā)現(xiàn)PTU誘發(fā)的抗髓過(guò)氧化物酶抗體的滴度和親合力的提升，以及循環(huán)中抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體的出現(xiàn)是決定是否發(fā)生臨床小血管炎的關(guān)鍵因素。申請(qǐng)者根據(jù)PTU 可以抑制髓過(guò)氧化物酶的氧化活性，而另一種抗甲狀腺藥物-他巴唑則不能，提出該類患者可以繼續(xù)應(yīng)用他巴唑治療甲亢的建議并證實(shí)了其安全性。申請(qǐng)者提出針對(duì)此類患者血管炎的治療應(yīng)有別于原發(fā)性ANCA 相關(guān)小血管炎，除停用PTU 外，僅在重要臟器受累時(shí)才需要免疫抑制治療，一般不需要免疫抑制劑的維持治療，從而極大地減少了長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑帶來(lái)的毒副作用。(3)提出少免疫沉積性新月體腎炎由兩種不同疾病構(gòu)成的觀點(diǎn)通過(guò)分析

4、和總結(jié)少免疫沉積型新月體性腎炎患者的臨床病理特點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)在少免疫沉積性新月體腎炎中，約1/3 患者ANCA陰性；與傳統(tǒng)的ANCA陽(yáng)性少免疫沉積性新月體腎炎相比，在臨床、病理和預(yù)后等方面均更為嚴(yán)重，在中性粒細(xì)胞活化、抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體的抗原決定簇和補(bǔ)體活化途徑上存在顯著差異；因此提出了少免疫沉積性新月體腎炎可能由兩種不同疾病所構(gòu)成的觀點(diǎn)。(4)發(fā)現(xiàn)補(bǔ)體旁路活化是人類ANCA 相關(guān)小血管炎發(fā)病機(jī)制中被遺漏的重要環(huán)節(jié)對(duì)ANCA相關(guān)小血管炎腎臟組織標(biāo)本和血液標(biāo)本進(jìn)行研究，補(bǔ)體旁路途徑是人類ANCA相關(guān)小血管炎發(fā)病機(jī)制中的重要環(huán)節(jié),且補(bǔ)體旁路途徑活化的程度可以成為判斷疾病嚴(yán)重程度的生物標(biāo)志物。補(bǔ)體活化后形成的

5、C5a與中性粒細(xì)胞的相互作用是發(fā)病機(jī)制中的核心環(huán)節(jié)。主要完成人情況表（公示姓名、排名、技術(shù)職稱、工作單位、完成單位、對(duì)本項(xiàng)目技術(shù)創(chuàng)造性貢獻(xiàn)、曾獲國(guó)家科技獎(jiǎng)勵(lì)情況。）姓名：趙明輝；排名：1；技術(shù)職稱：教授；工作單位：北京大學(xué)；完成單位：北京大學(xué)；對(duì)本項(xiàng)目技術(shù)創(chuàng)造性貢獻(xiàn)：項(xiàng)目負(fù)責(zé)人、指導(dǎo)；代表性論著1-3,5-8的責(zé)任作者；主要貢獻(xiàn)是“重要科學(xué)發(fā)現(xiàn)”1-4。該課題占個(gè)人工作量40%。曾獲國(guó)家科技獎(jiǎng)勵(lì)情況：1999年獲得國(guó)家科技進(jìn)步獎(jiǎng)三等獎(jiǎng)“急性腎衰竭診斷與治療（15-8-028-02）”第2完成人；2001年獲得國(guó)家科技進(jìn)步獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)“原發(fā)性小血管炎和抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體靶抗原的系列研究（2002-

6、J-233-2-10-D01）”第1完成人。姓名：陳旻；排名：2；技術(shù)職稱：教授；工作單位：北京大學(xué)；完成單位：北京大學(xué)；對(duì)本項(xiàng)目技術(shù)創(chuàng)造性貢獻(xiàn)：主要研究ANCA相關(guān)小血管炎臨床表型和機(jī)制、少免疫沉積性新月體腎炎。提出了我國(guó)ANCA相關(guān)小血管炎靶抗原有別于西方的特點(diǎn)；提出少免疫沉積性新月體腎炎由兩種不同疾病構(gòu)成的觀點(diǎn)。代表性論著1,3,5,6，8的第一作者，代表性論著4的責(zé)任作者主要貢獻(xiàn)是“重要科學(xué)發(fā)現(xiàn)”1,3,4。該課題占個(gè)人工作量70%。曾獲國(guó)家科技獎(jiǎng)勵(lì)情況：無(wú)。姓名：高瑩；排名：3；技術(shù)職稱：正高級(jí)；工作單位：北京大學(xué)；完成單位：北京大學(xué)；對(duì)本項(xiàng)目技術(shù)創(chuàng)造性貢獻(xiàn)：研究藥物引起的ANCA相

7、關(guān)小血管炎；代表性論文2、6、7的作者；主要貢獻(xiàn)是“重要科學(xué)發(fā)現(xiàn)”2。該課題占個(gè)人工作量40%。曾獲國(guó)家科技獎(jiǎng)勵(lì)情況：無(wú)。姓名：于峰；排名：4；技術(shù)職稱：正高級(jí)；工作單位：北京大學(xué)；完成單位：北京大學(xué)；對(duì)本項(xiàng)目技術(shù)創(chuàng)造性貢獻(xiàn)：ANCA相關(guān)小血管炎臨床表型及藥物誘發(fā)的血管炎研究。發(fā)現(xiàn)在丙基硫氧嘧啶誘發(fā)的ANCA陽(yáng)性患者中，出現(xiàn)循環(huán)中抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體者易于發(fā)生臨床小血管炎；研究丙基硫氧嘧啶誘發(fā)小血管炎患者腎臟損害的特點(diǎn)。代表性論著的第一作者。主要貢獻(xiàn)是：“重要科學(xué)發(fā)現(xiàn)”1,3。該課題占個(gè)人工作量30%。曾獲國(guó)家科技獎(jiǎng)勵(lì)情況：無(wú)。姓名：郭曉蕙；排名：5；技術(shù)職稱：教授；工作單位：北京大學(xué)；完成單位：北

8、京大學(xué)；對(duì)本項(xiàng)目技術(shù)創(chuàng)造性貢獻(xiàn)：研究藥物引起的ANCA相關(guān)小血管炎；代表性論文6的作者，主要貢獻(xiàn)是“重要科學(xué)發(fā)現(xiàn)”2.該課題占個(gè)人工作量20%。曾獲國(guó)家科技獎(jiǎng)勵(lì)情況：無(wú)。姓名：鄒萬(wàn)忠；排名：6；技術(shù)職稱：教授；工作單位：北京大學(xué)；完成單位：北京大學(xué)；對(duì)本項(xiàng)目技術(shù)創(chuàng)造性貢獻(xiàn)：代表論文1,3的作者，主要貢獻(xiàn)是“重要科學(xué)發(fā)現(xiàn)”1,3。該課題占個(gè)人工作量20%。曾獲國(guó)家科技獎(jiǎng)勵(lì)情況：無(wú)。姓名：王素霞；排名：7；技術(shù)職稱：正高級(jí)；工作單位：北京大學(xué)；完成單位：北京大學(xué)；對(duì)本項(xiàng)目技術(shù)創(chuàng)造性貢獻(xiàn)：腎臟組織病理學(xué)研究，代表性論文1的作者，主要貢獻(xiàn)是“重要科學(xué)發(fā)現(xiàn)1”。該課題占個(gè)人工作量20%。曾獲國(guó)家科技獎(jiǎng)勵(lì)

9、情況：無(wú)。代表性論文專著目錄序號(hào)論文專著名稱/刊名/ 作者影響因子年卷頁(yè)碼（xx年xx卷xx頁(yè)）發(fā)表時(shí)間年 月 日通訊作者第一作者國(guó)內(nèi)作者SCI他引次數(shù)他引總次數(shù)是否國(guó)內(nèi)完成1名稱 Antineutrophil cytoplasmic autoantibody-negative Pauci-immune crescentic glomerulonephritis刊名 J Am Soc Nephrol作者 Chen M, Yu F, Wang SX, Zou WZ, Zhao MH, Wang HY.9.3432007; 18(2): 599-6052007-02趙明輝陳旻全部2424是2名稱P

10、ropylthiouracil-induced anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis刊名 Kidney Int作者 Zhao MH, Chen M, Gao Y, Wang HY8.5632006; 69(8): 1477-812006-04趙明輝趙明輝全部88是3名稱 Characteristics of Chinese patients with Wegeners granulomatosis with anti-myeloperoxidase autoantibodies. 刊名 Kidney Int.作者

11、Chen M, Yu F, Zhang Y, Zou WZ, Zhao MH, Wang HY.8.5632005; 68(5): 2225-9.2005-11趙明輝陳旻全部2323是4名稱Circulating complement activation in patients with anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis. 刊名Kidney Int. 作者Gou SJ, Yuan J, Chen M, Yu F, Zhao MH.8.5632013; 83(1): 129-372013-08陳旻茍慎菊全部26

12、26是15名稱ANCA-negative pauci-immune crescentic glomerulonephritis.刊名 Nat Rev Nephrol. 作者Chen M, Kallenberg CG, Zhao MH.8.5422009; 5(6): 313-82009-06趙明輝陳旻2/31515是16名稱Propylthiouracil-induced antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis. 刊名Nat Rev Nephrol. 作者Chen M, Gao Y, Guo XH, Zhao MH.8.542 2012; 8(8):476-832012-08趙明輝陳旻全部55是17名稱Clinical and pathological features of renal involvement in propylthiouracil-associated ANCA-positive vasculitis. 刊名Am J Kidney Dis. 作者Yu F, Chen M, Gao Y, Wang SX, Zou WZ, Zhao MH, Wang HY. 5.9002007; 49(5): 607-14.2007-05趙明輝于峰