注射劑的制備工藝流程

1、注射劑的制備工藝流程配液應(yīng)在潔凈區(qū)內(nèi)進(jìn)行。配液方法通常有稀配法和濃配法兩種，根據(jù)產(chǎn)品的不同要求， 將原料參加溶劑中一次配成注射劑所規(guī)定的濃度， 或?qū)⑷吭蠀⒓泳植咳軇┲校?配成濃溶 液，加熱濾過(guò)后再加溶劑至全量。提高注射劑的澄明度和穩(wěn)定性的措施：1熱處理冷藏，即將配制的注射液加熱至950 C以上30分鐘后冷藏，使雜質(zhì)呈膠體分散狀態(tài)的沉淀而除去。2活性炭處理 使用0.1%1.0%的經(jīng)150C枯燥活化34h的針用活性炭與藥液同 煮至沸，稍冷后過(guò)濾；使用時(shí)應(yīng)注意活性炭對(duì)有效成分的影響。參加附加劑，如抗氧劑、止 痛劑和 pH 調(diào)節(jié)劑等。2. 濾過(guò) 1 初濾常用的濾材有濾紙、綢布、紙漿、濾板等。常用的

2、濾器有布氏漏斗、砂濾棒、 板框壓濾機(jī)等。 2精濾常用濾器有垂熔玻璃濾器球、棒 、微孔濾膜濾器及超濾器等。其中，G3、G4垂熔玻璃濾器一般用于加壓或減壓過(guò)濾，G6垂熔玻璃濾器可用于濾過(guò)除菌；0.22 ym以下的微孔濾膜可用于無(wú)菌過(guò)濾。 3常用的濾過(guò)方式有減壓過(guò)濾及加壓濾過(guò)。3. 灌封灌封包括藥液灌注和安瓿熔封， 這兩步應(yīng)在同一室中進(jìn)行。 灌封有手工和機(jī)械兩種灌封 操作，大生產(chǎn)常用自動(dòng)安瓿灌封機(jī)。1灌注 應(yīng)做到劑量準(zhǔn)確。 灌裝藥液盡量不要使灌注針頭與安瓿頸內(nèi)壁碰撞，以 免爆裂或產(chǎn)生焦頭。 接觸空氣易變質(zhì)的藥物，在灌裝過(guò)程中，應(yīng)排除容器內(nèi)空氣，可填充 二氧化碳或氮等氣體，并立即用適宜的方法熔封或嚴(yán)封

3、。 2熔封 安瓿的熔封應(yīng)嚴(yán)密，無(wú)縫隙，不漏氣，頸端應(yīng)圓整光滑，無(wú)尖頭及小泡。4. 滅菌和檢漏 1 滅菌 注射劑熔封或嚴(yán)封后， 一般應(yīng)根據(jù)藥物性質(zhì)選用適宜的方法和條件及時(shí)滅菌， 以保證制成品無(wú)菌。中藥注射劑多采用流通蒸汽或煮沸滅菌100C, 3045分鐘，容量較大的可酌情延長(zhǎng)滅菌時(shí)間。 2檢漏 注射劑在滅菌時(shí)或滅菌后，應(yīng)采用減壓法或其他適宜的方法進(jìn)行容器檢漏。 目的是將熔封不嚴(yán)的注射劑剔除。5. 印字與包裝注射劑經(jīng)質(zhì)量檢查各工程合格前方可印字、包裝。每支注射液均應(yīng)標(biāo)明品名、規(guī)格、批號(hào)等。包裝既要避光又要防止破損，常用紙盒。中藥注射劑原料的準(zhǔn)備配制原料的形式： 以中藥中提取的單體有效成分為原料 以

4、中藥中提取的有效部位為原料 中藥中提取的總提取物為原料現(xiàn)狀一中藥材的預(yù)處理藥材原料必須確定品種與來(lái)源，鑒定符合要求后，預(yù)處理挑選、洗滌、切制、枯燥、 粉碎、滅菌 。二中藥注射用原液的制備1、要求：最大限度地除去雜質(zhì)，保存有效成分。2、提取與純化路線選擇依據(jù)： 1根據(jù)處方組成中藥物所含成分的根本理化性質(zhì)； 2結(jié)合中醫(yī)藥理論確定的功能主治與現(xiàn)代藥理研究；3處方的傳統(tǒng)用法、劑量； 4制成注射劑后應(yīng)用的部位與作用時(shí)間。3、用途： 可供配制注射劑成品用的原液或相應(yīng)的枯燥品 。4、制備方法：1蒸餾法： 本法提取揮發(fā)性成分。如：柴胡、野 菊花 、魚(yú)腥草、艾葉、徐長(zhǎng)卿、防風(fēng)、細(xì)辛、大蒜、薄 荷、荊芥等均宜用蒸

5、餾法提取有效成分。方法： 系指將藥材粗粉或薄片放入蒸餾器內(nèi)， 加水適量， 待充分吸水膨脹后， 加熱蒸餾 或通水蒸氣蒸餾， 收集餾出液。 假設(shè)藥材中有效成分為揮發(fā)油或其他揮發(fā)性成分， 那么可存在 于餾出液內(nèi)。為提高蒸餾效率和防止有效成分被熱破壞，也可采用減壓蒸餾法。 影響蒸餾提取的主要因素：浸泡時(shí)間、加水倍量、蒸餾時(shí)間。注意： 揮發(fā)油飽和水溶液澄明度較差時(shí)， 加少量精制滑石粉或硅藻土吸附濾過(guò)， 還可加適 量增溶劑。蒸餾法制得的原液， 不含或少含電解質(zhì)， 滲透壓偏低， 直接配制需要加適量的氯化鈉調(diào)整 滲透壓。2水提醇沉法 本法適用于成分即溶于水又溶于醇，利用在水中不溶或乙醇中不同溶解度的特性。方法

6、：處方中藥材加水煎煮，提取出有效成分，如：生物堿鹽、苷類、有機(jī)酸類、氨基 酸、多糖類等；同時(shí)也提出一些水溶性雜質(zhì)，如：淀粉、蛋白質(zhì)、粘液質(zhì)、鞣質(zhì)、色素、無(wú) 機(jī)鹽等。假設(shè)往水煎液中參加適量乙醇，可以改變雜質(zhì)溶解性能而將雜質(zhì)局部或全部除去。 當(dāng)乙醇濃度到達(dá)60%70%時(shí)，除鞣質(zhì)、樹(shù)脂等外，其他雜質(zhì)已根本上沉淀而除去。如果分 23次參加乙醇，濃度又逐步提高，最終到達(dá)75%80%，那么除去雜質(zhì)的效果更好。藥液醇沉?xí)r， 一般放置 1224 小時(shí)或 24小時(shí)以上， 假設(shè)能低溫冷藏那么更有利于雜質(zhì)的 充分沉淀。水煎液往往還含有一些水不溶性雜質(zhì)， 醇沉也難以除去， 應(yīng)在醇沉、 濾過(guò)、回收乙醇后， 再加水混勻，

7、冷藏 24 小時(shí)，又可除去一些雜質(zhì)。如此醇、水交替處理，雜質(zhì)除得完全，有 利于提高注射液的澄明度。注意：鞣質(zhì)、水溶性色素、樹(shù)脂不能完全除去。3醇提水沉法 本法適用于成分即溶于醇又溶于水。方法：將中藥原料用一定濃度的乙醇用滲漉法、 回流法提取， 即可提取出生物堿及其鹽、 苷類、揮發(fā)油及有機(jī)酸類等；雖然多糖類、蛋白質(zhì)、淀粉等無(wú)效成分不易溶出，但樹(shù)脂、油 脂、色素等雜質(zhì)卻仍可提出。 為此， 醇提取液經(jīng)回收乙醇后， 再加水處理， 并冷藏一定時(shí)間， 可使雜質(zhì)沉淀而除去。40% 50%的乙醇可提取強(qiáng)心苷、鞣質(zhì)、蒽醌及其苷、苦味質(zhì)等；60% 70%乙醇可提取苷類；更高濃度乙醇那么可用于生物堿、揮發(fā)油、樹(shù)脂和

8、葉綠素的提取。注意：鞣質(zhì)、水溶性色素、樹(shù)脂不能完全除去。 脂溶性色素較多，溶液顏色較深。4雙提法蒸餾法與水醇法的結(jié)合。如果處方內(nèi)藥材既需要揮發(fā)性成分， 又需要不揮發(fā)性成分時(shí)， 可采用 “雙提法 。雙提法是先 將藥材用蒸餾法提出揮發(fā)性成分， 再以水提醇沉法或其他方法提取不揮發(fā)性成分， 最后將兩 局部合并，供配注射液用。5超濾法中藥水煎液中有效成分的分子量多在 1000 以下，而一般無(wú)效成分鞣質(zhì)、蛋白質(zhì)、 樹(shù)脂等 分子量較大，在常溫和一定壓力下外源氮?dú)鈮夯蛘婵毡脡?，將中藥提取液通過(guò)一種裝有 高分子多微孔膜的超濾器，可到達(dá)去除雜質(zhì)，保存有效成分的目的。常用的高分子膜有醋酸纖維膜 CA 膜、聚砜膜

9、PS 膜等。通常選用截留蛋白質(zhì)分子量為1000030000的膜孔范圍，用于 中藥注射劑 的制備。本法的特點(diǎn)是： 以水為溶劑，保持傳統(tǒng)的煎煮方法； 操作條件溫和， 不加熱， 不用有機(jī)溶劑， 有利于保持原藥材的生物活性和有效成分的穩(wěn)定 性； 易于除去鞣質(zhì)等雜質(zhì)，注射劑的澄明度和穩(wěn)定性較好。此外，尚有透析法、離子交換法、有機(jī)溶劑萃取法、樹(shù)脂吸附法、酸堿沉淀法、反滲透 法、石硫法、離子交換法可供選用。三除去注射劑原液中鞣質(zhì)的方法：1 、鞣質(zhì)性質(zhì)：鞣質(zhì)多元酚的衍生物， 中藥植物藥材中廣泛存在， 即溶解于水又溶解于醇， 有較強(qiáng)的復(fù)原性， 在酸、酶、強(qiáng)氧化劑存在或加熱時(shí)，可發(fā)生氧化、水解、縮合反響，生成不溶

10、性物質(zhì)。2、除鞣質(zhì)目的： 一般純化方法不容易除盡，經(jīng)滅菌會(huì)產(chǎn)生沉淀，影響澄明度，制劑的穩(wěn)定性差。 鞣質(zhì)與蛋白質(zhì)形成不溶性鞣酸蛋白，注射時(shí)刺激疼痛， 往往在注射部位結(jié)成硬塊。 除去鞣質(zhì)通常用以下幾種方法。3、除鞣質(zhì)方法： 1明膠沉淀法與改良明膠沉淀法明膠是一種蛋白質(zhì)， 與鞣質(zhì)在水溶液中能形成不溶性的鞣質(zhì)蛋白， 因而可除鞣質(zhì)， 該反 應(yīng)在 pH4.0 5.0時(shí)最靈敏。 明膠沉淀法：在中藥水煎濃縮液中，參加2%5%明膠溶液，至不產(chǎn)生沉淀為止，靜置、濾過(guò)除去沉淀，濾液濃縮后，加乙醇，使含量達(dá) 75%以上，以除去過(guò)量明膠。 改良明膠沉淀法： 水煎液濃縮， 參加 2%5%明膠后稍經(jīng)放置， 不須濾過(guò)即再參加

11、乙 醇至含酸量達(dá) 70%80%，靜置過(guò)夜， 濾過(guò)即得， 該法可降低明膠對(duì)中藥中黃酮類成分和蒽 醌類成分的吸附作用。2醇溶液調(diào) pH 值法堿性醇沉法 將中藥的水煎液濃縮參加乙醇，使其含酸量達(dá) 80%或更高，冷處放置，濾除沉淀后，用 40%氫氧化鈉調(diào)至 pH 為 8，此時(shí)鞣質(zhì)生成鈉鹽且不溶于乙醇而析出，經(jīng)放置，即可濾過(guò) 除去。注意：醇濃度與 PH 越高，除鞣越多。但有些酸性成分會(huì)被除掉。醇溶液調(diào)PH 不易超過(guò) 8。3聚酰胺除鞣質(zhì)法聚酰胺又稱錦綸、尼龍、卡普隆，是由酰胺聚合而成的高分子化合物。分子內(nèi)含有許多 酰胺鍵，可與酚類、酸類、醌類、硝基類化合物形成氨鍵而吸附這些物質(zhì)。鞣質(zhì)為多元酚的 衍生物，亦

12、可被吸附，從而到達(dá)除去的目的。注意：硝基化合物、酸類成分、醌類成分也可成氫鍵吸附。4鉛鹽沉淀法醋酸鉛在水溶液或醇溶液中能沉淀有機(jī)酸、酸性皂苷、樹(shù)脂、鞣質(zhì)、色素、蛋白質(zhì)等。 堿式醋酸鉛還能沉淀出某些含有醇基、酮類、 醛基類物質(zhì)，以及黃酮類、中性皂苷和少數(shù)生 物堿。本法是利用此性質(zhì)用鉛鹽從提取液中沉淀出有效成分或別離除去雜質(zhì)。由于鉛鹽對(duì)人體有害， 溶液中過(guò)量的鉛必須除盡。 除鉛的常用方法有： 硫酸和硫酸鈉 法；硫化氫法。5其他方法 酸性水溶性沉淀法、超濾法等。三、注射劑的容器與處理 一注射劑容器的種類：按其質(zhì)地可分為玻璃容器和塑料容器兩類。 分裝劑量不同可分為單劑量裝小容器、 多劑量裝容器及大劑量

13、裝容器三種。目前， 單劑量裝小容器仍以安瓿為主。1、單劑量容器：安瓿2、多劑量容器3、大劑量容器二注射劑容器的質(zhì)量要求 應(yīng)無(wú)色透明需避光的注射劑可用棕色、潔凈、無(wú)污物附著。 具較高的化學(xué)穩(wěn)定性，不改變藥液的pH值，又不易被藥液腐蝕。 具有足夠的機(jī)械強(qiáng)度，抗沖擊強(qiáng)度，能耐受熱壓滅菌所產(chǎn)生的壓力差，減少生產(chǎn)、貯運(yùn)中的破損。 熔點(diǎn)較低，易于熔封。 不得有氣泡、麻點(diǎn)與砂粒。玻璃容器要到達(dá)以上要求， 關(guān)鍵決定于玻璃的理化性質(zhì)。 而玻璃的理化性質(zhì)又取決于其 化學(xué)組成及其熔合情況即玻璃的結(jié)構(gòu)。目前制造安瓿根據(jù)組成可分：中性玻璃、含鋇玻璃、 含鋯玻璃三種。中性玻璃化學(xué)穩(wěn)定性較好，可作為 pH 接近中性或弱酸性

14、注射劑的容器；含 鋇玻璃的耐堿性能好， 可用作堿性較強(qiáng)注射劑的容器； 含鋯玻璃系含少量鋯的中性玻璃， 具 有更高的化學(xué)穩(wěn)定性，耐酸、耐堿性均好。目前國(guó)內(nèi)推廣應(yīng)用，為今后開(kāi)展重點(diǎn)的是刻痕色 點(diǎn)曲頸易折安瓿。塑料容器，必須進(jìn)行相應(yīng)的穩(wěn)定性試驗(yàn)。三安瓿的質(zhì)量檢查 依據(jù)?中國(guó)藥典? ；1、物理檢查 外觀：安瓿的身長(zhǎng)、身粗、絲粗、絲全長(zhǎng)等符合規(guī)定；外觀無(wú)歪絲、歪底、色澤、麻 點(diǎn)、砂粒、疙瘩、細(xì)縫、油污及鐵銹粉色等。 清潔度：將潔凈烘干的安瓿，灌入合格的注射用水，封口。經(jīng)檢查合格者用121 C、30 分鐘熱壓滅菌，再檢查澄明度應(yīng)符合規(guī)定。 耐熱性：將洗凈的安瓿，灌注射用水，熔封，熱壓滅菌后檢查安瓿破損率，

15、12mL的安瓿不超過(guò)1% , 520mL安瓿不超過(guò)2%。2、化學(xué)檢查耐酸性：取安瓿110支，洗凈烘干，灌入 0.01mol/L鹽酸液至正常裝量，封口，剔除含玻璃屑、纖維及白點(diǎn)等異物的安瓿，置121 C熱壓滅菌30分鐘，取出檢查，全部安瓿均不得有易見(jiàn)的脫片。 耐堿性：取安瓿 220支洗凈，烘干，分別注入 0.004%氫氧化鈉溶液至正常裝量，熔封，剔除含有玻璃屑、纖維及白點(diǎn)等異物的安瓿，121 C熱壓滅菌30分鐘，取出檢查，全部安瓿均不得有易見(jiàn)到的脫片。 中性檢查：取安瓿11支，用煮沸過(guò)的冷蒸餾水洗凈。10支安瓿中注入甲基紅酸性溶液至正常裝量， 熔封。 另 1 支安瓿注入甲基紅酸性溶液 10mL

16、與 0.1mol/L 氫氧化鈉液 0.1mL 混合液至正常裝量，熔封。將上述10支安瓿121 C熱壓滅菌30分鐘，放冷，取出與未經(jīng)熱壓的安瓿內(nèi)溶液比擬，其色不得相同或更深。3、裝藥試驗(yàn)：進(jìn)一步考察容器與藥物有無(wú)相互作用。四安瓿的處理安瓿一般須經(jīng)切割t圓口t灌水蒸煮t洗滌t枯燥或滅菌等工序。1、安瓿的切割與圓口： 空安瓿帶有細(xì)長(zhǎng)的頸絲，必須切割至適當(dāng)?shù)耐婚L(zhǎng)度，瓶口整齊、無(wú)缺口、裂口、雙線，才 可應(yīng)用。既可手工切割小批量生產(chǎn) ，也能用機(jī)器切割安瓿自動(dòng)切割機(jī) 。在安瓿切割后， 頸口截面粗糙， 留有細(xì)小玻璃屑，為了使安瓿頸截面光滑，防止灌注藥 液時(shí)玻璃屑落入， 用強(qiáng)烈火焰噴烤安瓿割頸的截面， 使截面

17、玻璃熔融光滑， 該操作稱為圓口。 國(guó)內(nèi)生產(chǎn)時(shí)安瓿瓶口已做處理，不需切割與圓口。2、安瓿的洗滌：將已圓口的安瓿中灌滿蒸餾水、去離子水或0.1%0.5%的鹽酸溶液，于100 C蒸煮30分鐘，使玻璃外表的硅酸鹽水解，除去微量的堿和金屬離子，此過(guò)程稱為“灌水蒸煮 。蒸煮后的安瓿再行洗滌。大量生產(chǎn)時(shí)多采用甩水法或氣水加壓噴射法。5mL 以下的安瓿。甩水法用安瓿灌水機(jī)將安瓿灌滿濾清的蒸餾水， 然后用甩水機(jī)將水甩出， 如此反復(fù)數(shù)次 即可洗凈。氣水加壓噴射法系將加壓濾過(guò)的去離子水或蒸餾水與經(jīng)過(guò)處理已潔凈的壓縮空氣，由針頭交替倒噴入安瓿內(nèi)， 借助洗滌水與壓縮空氣交替數(shù)次的強(qiáng)烈沖洗， 以洗凈安瓿。 此法效果 頗佳

18、，更適用于 5mL 以上的安瓿或其他玻璃容器。3、安瓿的枯燥與滅菌：將洗凈的安瓿倒置在鋁盤中，送入烘箱于100C以上枯燥。用于無(wú)菌操作下灌封的安瓿需在200C以上干熱滅菌45分鐘，以殺滅微生物和破壞安瓿中可能污染的熱原。常用的滅菌烘箱有： 隧道式紅外線烘箱、 電熱紅外線隧道式自動(dòng)枯燥滅菌機(jī)、 電熱遠(yuǎn)紅 外線隧道式自動(dòng)枯燥滅菌機(jī)等。安瓿枯燥滅菌后，應(yīng)密閉保存， 并及時(shí)應(yīng)用。 存放空間應(yīng)有潔凈空氣保護(hù)，時(shí)間不得超 過(guò) 24 個(gè)小時(shí)。此外， 有些有條件廠家， 將安瓿制造與灌封結(jié)合起來(lái)， 新制成的安瓿在密封狀態(tài)下立即 或在短時(shí)間內(nèi)提供給注射劑車間灌封，這樣可免除割、圓、水洗操作，只采用潔凈空氣吹洗 即

19、可。還有一種密封安瓿，使用時(shí)在凈化空氣下用火焰開(kāi)口，直接灌封，這樣可免去洗瓶、 枯燥、滅菌等工序。四、注射劑的配液與濾過(guò)：一注射液的配制1、配液室的潔凈要求配液室的環(huán)境、設(shè)計(jì)要求、通風(fēng)降溫及空氣滅菌等均應(yīng)符合?藥品生產(chǎn)管理標(biāo)準(zhǔn)?。室內(nèi)用具應(yīng)力求簡(jiǎn)單， 工作臺(tái)面要求便于清潔和滅菌。地面要平整， 工作時(shí)保持潮濕，防止塵 土飛揚(yáng)；工作后保持枯燥，防止霉菌滋生。2、原料投料量的計(jì)算： 1按有效成分或有效部位投料，可按百分濃度表示：適用于有效成分已明確，并已提取 出單體者， 可注明每毫升注射液內(nèi)含單體多少克、 毫克或微克。 例如丹皮酚注射液每毫升含 丹皮酚 5mg。2按總提取物的百分濃度或每毫升含總浸出

20、物的量表示：適用于枯燥提取物未制成單 體的配制的注射液，例如毛冬青注射液每毫升中含毛冬青提取物1822mg。3 按每毫升注射液相當(dāng)于多少克中藥材來(lái)表示：適用于有效成分不明確的中藥注射液， 例如用200g中藥材經(jīng)提取精制后，配成 100ml注射液，即Iml注射液相當(dāng)于2g中藥材。3、配液用具的選擇與處理：配液用具應(yīng)采用由中性硬質(zhì)玻璃、 搪瓷、 耐酸耐堿的陶瓷及無(wú)毒聚氯乙烯、 聚乙烯等塑料制 成的。不宜用鋁制品。玻璃器皿和容器可用清潔液處理后，再以自來(lái)水刷洗，最后用注射用水蕩洗干凈。 塑料容器及管道可先用較稀的清潔液處理后，再以自來(lái)水刷洗，然后用注射用水抽洗數(shù)次。 乳膠管一般先用蒸餾水煮沸 20

21、30 分鐘， 再用注射用水反復(fù)抽洗； 亦可用 1%NaOH 溶液浸 泡 10 分鐘，用自來(lái)水搓揉沖洗，再用注射用水抽洗至干凈。使用后的管道應(yīng)立即洗凈，如 暫時(shí)不用，可浸泡在 1 % 1 .5%苯酚溶液中，以防止微生物生長(zhǎng)。4、配液方法：1 稀配法： 將原料參加所需的溶劑中一次配成注射劑所需濃度。 本法適用于原料質(zhì)量好， 小劑量注射劑 的配制。2濃配法： 將原料先參加局部溶劑配成濃溶液， 加熱溶解過(guò)濾后， 再將全部溶劑參加濾液中， 使其到達(dá) 規(guī)定濃度。本法適用于原料質(zhì)量一般，大劑量注射劑的配制。 配成濃溶液可用熱處理與冷藏法保證質(zhì)量，亦稱變溫法， 注射液中的某些高分子雜質(zhì)， 如樹(shù)脂、鞣質(zhì)等如未除

22、盡，在水中呈膠體狀態(tài)，不易凝聚和沉淀，但經(jīng)加熱處理，煮沸30 分鐘或115C加熱1520分鐘，能破壞其膠體狀態(tài)而使之凝聚，再在 0 C4 C冷藏24小時(shí)， 又能降低其動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性，使沉淀析出，即可濾過(guò)除去雜質(zhì)。 幾種原料的性質(zhì)不同，溶解要求有差異， 配液時(shí)可分別溶解， 在混合， 最后加溶劑至全量。5、改善色澤與澄明度用吸附法吸附劑，如：活性炭、滑石粉等在水溶液中既能吸附樹(shù)脂、鞣質(zhì)、色素等雜質(zhì)，又能改善注 射劑的澄明度，還有助濾作用。活性炭在應(yīng)用前應(yīng)于150C干烤45小時(shí)，可除去炭中的氣體使之活化，也能破壞熱原質(zhì)。應(yīng)用時(shí)溶液加熱至80 C左右，能增強(qiáng)其吸附作用?；钚蕴客瑫r(shí)吸附一些有效成分，如：生

23、物堿、苷類、有機(jī)酸等，故用量應(yīng)適當(dāng)。滑石粉雖吸附力較小，但對(duì)膠體有良好的分散作用。臨用前應(yīng)在115C活化1小時(shí)。紙漿與藥液混合、濾過(guò)，有較好的助濾和脫色作用。配好注射劑，進(jìn)行質(zhì)檢。二注射液的濾過(guò) 濾過(guò)是保證注射液澄明的重要操作， 一般分為初濾和精濾。 如藥液中沉淀物較多時(shí)， 特別加 活性炭處理的藥液須初濾前方可精濾。以免沉淀堵塞濾孔。常用于初濾的濾材有：濾紙、長(zhǎng)纖維脫脂棉、綢布、絨布、尼龍布等。常用的濾器有： 三角玻璃漏斗、布氏漏斗、濾棒。精濾常用濾器有：垂熔玻璃漏斗、微孔濾膜及濾器等。砂濾棒適用于大生產(chǎn)初濾粗濾；垂熔玻璃濾器 G3 常壓過(guò)濾， G4 加壓或減壓過(guò)濾， G6 滅菌過(guò)濾，此類濾器

24、可熱壓滅菌，用后要用水抽洗，并以清潔液或1%2%硝酸鈉硫酸液浸泡處理； 板框壓濾機(jī)用于大生產(chǎn)預(yù)濾； 微孔濾膜用于精濾0.450.8 m或無(wú)菌過(guò)濾0.220.3卩血。濾過(guò)方式有三種： 1自然濾過(guò)：通常采用高位靜壓濾過(guò)裝置。該裝置適用于樓房，配液間和儲(chǔ)液罐在 樓上，待濾藥液通過(guò)管道自然流入濾器， 濾液流入樓下的貯液瓶或直接灌入容器。 利用液位 差形成的靜壓，促使經(jīng)過(guò)濾器的濾材自然濾過(guò)。此法簡(jiǎn)便、壓力穩(wěn)定、質(zhì)量好，但濾速慢。 2減壓濾過(guò)裝置：是在濾液貯存器上不斷抽去空氣，形成一種負(fù)壓，促使在濾器上 方的藥液經(jīng)濾材流入濾液貯存器內(nèi)。 3加壓濾過(guò)裝置：系用離心泵輸送藥液通過(guò)濾器進(jìn)行濾過(guò)。其特點(diǎn)是：壓力穩(wěn)

25、定、 濾速快、質(zhì)量好、產(chǎn)量高。 由于全部裝置保持正壓， 空氣中的微生物和微粒不易侵入濾過(guò)系 統(tǒng)，同時(shí)濾層不易松動(dòng)，因此濾過(guò)質(zhì)量比擬穩(wěn)定。 適用于配液、濾過(guò)、灌封在同一平面工作。 不管采用何種濾過(guò)方式和裝置， 由于濾材的孔徑不可能完全一致， 故最初的濾液不一定 澄明，需將初濾液回濾，直至濾液澄明度完全合格后，方可正式濾過(guò)，供灌封。五、注射劑的灌封： 灌封包括藥液的灌注和容器的封口。 灌封間是無(wú)菌制劑生產(chǎn)的關(guān)鍵區(qū)域， 其潔凈度要求特別 嚴(yán)格，應(yīng)到達(dá) 100 級(jí)。一注射液的灌裝為了保證注射劑使用時(shí)有足夠的劑量， 以補(bǔ)償在給藥時(shí)由于瓶壁粘附和注射器及針頭在 吸液時(shí)造成的損失，安瓿中注射液的實(shí)際灌注量應(yīng)

26、等于標(biāo)示量加上附加量。?中國(guó)藥典?對(duì)注射劑附加量的規(guī)定見(jiàn)表 10-5 P259。灌注時(shí)要求做到： 1 裝量準(zhǔn)確，每次灌注前必須先校正灌注器容量，試灌假設(shè)干支，按照? 中國(guó)藥典?規(guī) 定的“注射劑的裝量檢查法 進(jìn)行檢查，符合規(guī)定后再行灌注； 2 灌注時(shí)應(yīng)注意盡量不使灌注針頭與安瓿頸內(nèi)壁碰撞，以免玻屑落入安瓿； 3藥液不可粘附在安瓿頸壁上，以免產(chǎn)生焦頭或爆裂。灌裝方法：手工灌裝與機(jī)器灌裝。 常用的灌注器有：手工豎式灌注器、手工橫式灌注器、雙針或多針灌注器、電動(dòng)灌封機(jī)等。假設(shè)需充入惰性氣體以防藥液氧化時(shí)， 要讓惰性氣體完全置換掉安瓿中的空氣， 一般認(rèn) 為 2 次充氣比 1 次充氣的效果好。二注射液的熔

27、封1 、要求：安瓿的熔封應(yīng)嚴(yán)密，無(wú)縫隙、不漏氣；安瓿封口應(yīng)長(zhǎng)短一致，頸端應(yīng)圓整光 滑，無(wú)鋒利易斷的尖頭及易破碎的球狀小泡。2、方法：1手工熔封：?jiǎn)位鹧娣ㄅc雙火焰法，屬攔腰封口 ，小量生產(chǎn)。 2機(jī)器熔封：多采用自動(dòng)安瓿灌封機(jī)，為頂端自然熔封。但目前多采用拉封法，大量生 產(chǎn)時(shí)，操作方便，生產(chǎn)效率高。灌裝與封口時(shí)，一些主藥遇空氣易氧化的產(chǎn)品， 要通入惰性氣體置換安瓿中的空氣。 常用的 有氮?dú)馀c二氧化碳。封口不佳常見(jiàn)原因。六、注射劑的滅菌與檢漏1 、滅菌 熔封后的安瓿應(yīng)立即滅菌，不可久置。一般注射劑的配制到滅菌，應(yīng)在12 小時(shí)之內(nèi)完成。滅菌方法主要根據(jù)主藥性質(zhì)來(lái)選擇， 既要保證滅菌效果，又不破壞主藥的

28、有效成分。具 體方法見(jiàn)?藥劑衛(wèi)生?章中有關(guān)內(nèi)容。一般小容量的 中藥注射劑，大多采用濕熱滅菌，100 C 30分鐘45分鐘；容量較大的安 瓿可酌情延長(zhǎng)滅菌時(shí)間。對(duì)熱穩(wěn)定的產(chǎn)品，可用熱壓滅菌。每批滅菌后的注射液，均需進(jìn)行 “無(wú)菌檢查 ，合格前方可移交下一工序。2、漏氣檢查安瓿熔封時(shí)， 有時(shí)由于熔封工具或操作等原因， 少數(shù)安瓿頂端留有毛細(xì)孔或微隙而造成 漏氣。漏氣安瓿那么易污染微生物而藥液變質(zhì)， 不得應(yīng)用， 因此必須查出漏氣安瓿， 予以剔除。 檢查方法有以下兩種：I將安瓿浸入有色溶液如：0. 05%曙紅、酸性大紅 G或亞甲藍(lán)等中，再置滅菌器內(nèi)滅菌；或?qū)缇蟮陌碴吵脽峤胗猩芤褐校?當(dāng)冷卻時(shí)， 因

29、安瓿內(nèi)壓力降低， 有色溶液 借助負(fù)壓由漏孔進(jìn)入安瓿內(nèi)，而使藥液染色，即可檢出。 2將安瓿置于密閉容器內(nèi)，抽去容器內(nèi)空氣后再放入有色溶液，由于漏氣安瓿內(nèi)空氣 也被抽出， 當(dāng)放入空氣時(shí)， 有色溶液借助大氣壓力進(jìn)入漏氣安瓿而被檢出。 假設(shè)藥液色澤較 深，可在減壓后灌入常水，如藥液色澤變淺，即表示漏氣。 3將安瓿倒置或橫放于滅菌器內(nèi)，升溫滅菌時(shí)，安瓿內(nèi)部空氣受熱膨脹形成正壓，藥液 從漏氣處壓出，滅菌后變成空安瓿，挑出。方法簡(jiǎn)便實(shí)用。3、燈檢七、注射劑的質(zhì)量要求成品 ：1 、裝量檢查注射液的標(biāo)示量為 2mI 或 2mI 以下者取供試品 5 支， 2mI 以上至 10mI 者取供試品 3 支， 10mI 以上者取供試品 2 支。開(kāi)啟時(shí)防止藥液損失，將內(nèi)容物分別用枯燥的注射器預(yù)經(jīng)標(biāo) 化抽盡，在室溫下檢視。測(cè)定油溶液或混懸液的裝量時(shí)，應(yīng)先加溫?fù)u勻，再用枯燥注射器 抽盡后，放冷至室溫檢視。每支注射液的裝量均不得少于其標(biāo)示量。2、澄明度檢查澄明度檢查實(shí)質(zhì)上是異物檢查， 對(duì)確保用藥平安和改良生產(chǎn)工藝都相當(dāng)重要。 注射液中 的異物包括：炭黑、碳酸鈣、氧化鋅、纖維、紙屑