Her_2_基因與乳腺癌

1、Her 2 基因與乳腺癌基因與乳腺癌孫傳珍孫傳珍乳腺癌簡(jiǎn)介乳腺癌分型Her-2基因Her-2基因誘發(fā)腫瘤機(jī)制Her-2基因與乳腺癌治療乳腺癌（Breast Cancer）乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，據(jù)資料統(tǒng)計(jì)，發(fā)病率占全身各種惡性腫瘤的7-10%。它的發(fā)病常與遺傳有關(guān)，以4060歲之間的婦女發(fā)病率較高。是一種嚴(yán)重影響婦女身心健康甚至危及生命的腫瘤之一，男性乳腺癌罕見，僅約1-2%的乳腺患者是男性。 乳腺癌分型乳腺癌是一類高度異質(zhì)性的腫瘤，以往醫(yī)生常常只以腫瘤大小，淋巴結(jié)狀態(tài)和有無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移為分期標(biāo)準(zhǔn)。非浸潤(rùn)性癌非浸潤(rùn)性癌 早期浸潤(rùn)性癌早期浸潤(rùn)性癌 浸潤(rùn)性特殊型癌浸潤(rùn)性特殊型癌 浸潤(rùn)性非特殊

2、型癌浸潤(rùn)性非特殊型癌 然而，組織學(xué)類型、TNM分期都相同的腫瘤如采取相同的治療方案，患者對(duì)治療的反應(yīng)和預(yù)后并不一致，這種差異被認(rèn)為是由于腫瘤的分子差異所造成的。最近研究人員應(yīng)用基因芯片技術(shù)，通過對(duì)乳腺癌基因表達(dá)譜的檢測(cè)分析，對(duì)乳腺癌進(jìn)行分子分型。將乳腺癌分為：ER陽性、 HER2陽性、basal-like 3個(gè)基因亞型。ER-雌激素受體（estrogen receptor）PR-孕激素受體（progesterone receptor）乳腺癌分子分型ER陽性(ER+/PR+/HER-2-)的乳腺癌： 管狀A(yù)(Luminal A)和管狀B (Luminal B) ，此兩型適應(yīng)內(nèi)分泌治療HER2陽性

3、(ER-/PR-/HER-2+)的乳腺癌： 獲益于重組DNA衍生的人源化單克隆抗體 的治療Basal-like(ER-/PR-/HER-2-)： 三陰性乳腺癌，標(biāo)準(zhǔn)治療是單用化療初步研究顯示乳腺癌的基因分型與病人的預(yù)后、化療反應(yīng)等具有更好的相關(guān)性。在乳腺癌的分子分型中，Her-2被列為重要的危險(xiǎn)因素，只要是Her-2陽性，乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)度即升高為中?；蚋呶?，尤其是手術(shù)和化療后。研究證實(shí)，這類病人的五年復(fù)發(fā)率非常高。Menard et al; Oncogene(2003) 22, 6570Her-2基因表達(dá)與存活率基因表達(dá)與存活率Her2-Her2+Her-2基因擴(kuò)增及蛋白的過度表達(dá)基因擴(kuò)增及蛋白

4、的過度表達(dá)與乳腺癌的預(yù)后及治療有密切聯(lián)系與乳腺癌的預(yù)后及治療有密切聯(lián)系Her-2基因Her-2基因又稱為neu或c-erbB-2基因，是一種原癌基因，位于17號(hào)染色體長(zhǎng)臂上，編碼185KD跨膜蛋白，具有酪氨酸激酶活性，屬于人類表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）家族對(duì)Her-2癌基因及其蛋白產(chǎn)物(P185)的病理研究表明：在多種腫瘤中均有Her-2 /P185過度表達(dá)和擴(kuò)增，并多見于乳腺癌 EGFR家族：家族： Her-1， Her-2， Her-3， Her-4Her2 蛋白（蛋白（P185）在細(xì)胞膜上以無活性的單體形式存在可通過與小分子配體和其他EGFR受體結(jié)合而激活，形成穩(wěn)定的二聚體復(fù)合物，產(chǎn)生

5、活化信號(hào)哺乳動(dòng)物EGFR家族的配體有許多種。但至今未找到Her-2的配體。 但它可以在沒有特異性配體的情況下與其他的EGFR受體結(jié)合成異源二聚物，并參與信號(hào)傳導(dǎo)，使細(xì)胞生長(zhǎng)失控和惡性化Her-2基因誘發(fā)腫瘤機(jī)制Her-2的過度表達(dá)導(dǎo)致Her-2異源二聚體形成增多，最終引起細(xì)胞內(nèi)生長(zhǎng)信號(hào)增加 ，導(dǎo)致細(xì)胞無限增殖。Her-2/neu激活細(xì)胞內(nèi)絲裂原活化蛋白激酶路徑 （MAPK）使細(xì)胞周期縮短Her-2與Her-3形成的異源二聚體活化磷脂酰肌醇3激酶 途徑（ PI3K ），激活A(yù)KT/NFkB抗凋亡級(jí)聯(lián)反應(yīng)使癌細(xì)胞能抵抗凋亡Her 2基因與乳腺癌治療目前普遍認(rèn)為， Her-2蛋白產(chǎn)物的陽性表達(dá)可作為

6、判斷乳腺癌預(yù)后的一個(gè)獨(dú)立指標(biāo)。 Her用于乳腺癌免疫治療HerceptinHerceptin （赫賽?。┠壳耙呀?jīng)成功應(yīng)用于臨床，用于Her-2過度表達(dá)的乳腺癌治療。腫瘤抗原在一定條件下能夠激發(fā)機(jī)體的體液和細(xì)胞免疫產(chǎn)生抗腫瘤作用。這些抗原在腫瘤組織中的表達(dá)高于周圍正常組織，并具有被細(xì)胞毒性細(xì)胞（）識(shí)別的抗原簇。應(yīng)用基因工程技術(shù)，將編碼腫瘤相關(guān)抗原的基因修飾后，克隆到逆病毒載體，轉(zhuǎn)入體內(nèi)，誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生針對(duì)這些抗原的特異性抗體，或者在體外將這些抗原的不同抗原簇進(jìn)行克隆和表達(dá)，篩選出能夠抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的抗體。主要成分是Transtuzumab曲妥珠單抗針對(duì)乳腺癌細(xì)胞表面Her-2抗原決定簇的人工合成單克隆抗體。Herceptin作用機(jī)制Herceptin與Her-2受體結(jié)合，抑制細(xì)胞生長(zhǎng)信號(hào)傳遞通路；加速Her-2