氟損傷甲狀腺機(jī)理的研究進(jìn)展

1、氟損傷甲狀腺機(jī)理的研究進(jìn)展            關(guān)鍵詞： 甲狀腺  氟在自然界中廣泛存在，是人和動(dòng)物機(jī)體維持正常的生理活動(dòng)所必需的一種微量元素。但攝入過量的氟化物又可對機(jī)體造成損害，而且氟的毒性作用是廣泛性的，幾乎對機(jī)體所有的組織器官均產(chǎn)生損害作用1。研究最多、最深入的是氟對骨骼、牙齒的影響。近年來，氟對軟組織的損傷作用引起人們的廣泛關(guān)注。甲狀腺是動(dòng)物機(jī)體重要的內(nèi)分泌器官，具有較強(qiáng)的攝氟能力。有資料報(bào)道2：氟化物可明顯地影響甲狀腺的形態(tài)結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致甲狀腺腫

2、大。也有研究表明，氟化物能破壞甲狀腺的機(jī)能，嚴(yán)重地干擾甲狀腺正常功能的發(fā)揮3。氟對甲狀腺產(chǎn)生毒性作用的機(jī)理目前還不十分清楚，仍處于推理、假設(shè)階段。為便于了解和掌握氟損傷甲狀腺的毒理學(xué)方面的研究進(jìn)展情況，綜合近幾十年來國內(nèi)外研究的有關(guān)資料，現(xiàn)將有關(guān)此方面的理論和觀點(diǎn)歸納為以下幾點(diǎn)： 1氟與酪氨酸酚羥基成氫鍵理論 元素氟是強(qiáng)氧化劑，具有高度的破壞性4。氟離子（F）呈強(qiáng)電負(fù)性 ，生物學(xué)特性非常活潑，對動(dòng)物機(jī)體可產(chǎn)生多種作用。酪氨酸分子帶有酚羥基，參與構(gòu)成多種重要的蛋白質(zhì)，也是甲狀腺激素（T4）、三碘甲腺原氨酸（CT3）的基本組成單位。酪氨酸在機(jī)體內(nèi)充足與否以及是否發(fā)揮正常的生理功能，直接影

3、響著甲狀腺激素的合成與分泌，進(jìn)而影響甲狀腺的結(jié)構(gòu)和功能。 大量的實(shí)驗(yàn)和理論數(shù)據(jù)均證實(shí)了氟與氨基化合物之間能形成異常強(qiáng)的氫鍵，這是氟化物干擾動(dòng)物機(jī)體正常生理功能的一種機(jī)制5?，F(xiàn)已證明，氟易與酪氨酸酚羥基以氫鍵的形式發(fā)生專一性的結(jié)合，從而改變了相應(yīng)蛋白質(zhì)的分子構(gòu)像，同時(shí)也影響了酪氨酸分子的某些生物學(xué)特性6。酪氨酸是甲狀腺激素生物合成的主要原料，其酚羥基中的氧原子是以SP2雜化軌道參與成鍵的，該氧原子有一對未共享的電子在P軌道方向與苯環(huán)上的軌道平行，形成P-共軛。因此，氧原子上的部分電荷分散到整個(gè)共軛體系中，使苯環(huán)上富電子7。氟與酪氨酸酚羥基形成氫鍵后，由于氟的電負(fù)性大，吸電子能力強(qiáng)，其產(chǎn)生的效應(yīng)使

4、酪氨酸分子中的酚羥基氧和苯環(huán)上與酚羥基相鄰的兩個(gè)碳原子及與酚羥基相連的碳原子上的凈電荷減少，導(dǎo)致碘分子（I2）在與酚羥基相鄰的兩個(gè)碳原子上的親電取代反應(yīng)減弱，抑制了甲狀腺攝取和利用碘，并增加了機(jī)體對酪氨酸的清除，以至于干擾了T3、T4的合成。氟造成了甲狀腺激素合成障礙，從而引起甲狀腺的形態(tài)結(jié)構(gòu)和機(jī)能的異常改變。 2氟致抗氧化體系及自由基代謝紊亂理論 有資料報(bào)道8：氟能引起動(dòng)物機(jī)體抗氧化功能降低，使機(jī)體谷胱甘肽過氧化物酶、超氧化物歧化酶等抗氧化酶類活性降低，而脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物顯著增加。氟還能導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生過量的自由基，對組織器官的膜結(jié)構(gòu)造成損傷；還原型谷胱甘肽（GSH）是存在動(dòng)物細(xì)胞內(nèi)最重要的非蛋白

5、巰基化合物，參與維持細(xì)胞的正常完整骨架，也可對細(xì)胞內(nèi)自發(fā)或酶促反應(yīng)所生成的活性中間產(chǎn)物進(jìn)行解毒，清除過量的自由基，在抗脂質(zhì)過氧化過程中發(fā)揮著重要的作用。Jeji等（1985）9通過測定氟病患者與非氟病患者血中GSH水平，探討了氟所致細(xì)胞結(jié)構(gòu)的變化。細(xì)胞內(nèi)的GSH作為一種氧化還原保護(hù)劑使細(xì)胞的膜結(jié)構(gòu)維持正常狀態(tài)。氟進(jìn)入細(xì)胞，可被GSH有效結(jié)合而清除，從而維持了脂膜的完整和正常功能。如果氟過多，刺激細(xì)胞內(nèi)GSH達(dá)到臨界水平，則引起細(xì)胞的膜結(jié)構(gòu)破壞和功能紊亂。因?yàn)槔野彼岬牡饣榜盥?lián)都是需要甲狀腺過氧化物酶以過氧化氫為底物催化完成的，所以甲狀腺是一個(gè)經(jīng)常暴露于自由基損傷下的腺體。氟過量，機(jī)體抗氧化能力

6、降低，自由基過量生成，細(xì)胞內(nèi)GSH代償性清除氟的能力下降，必然對甲狀腺的質(zhì)膜（細(xì)胞膜、細(xì)胞器膜）結(jié)構(gòu)造成損傷。甲狀腺濾泡上皮具有很強(qiáng)的聚碘能力，但甲狀腺聚碘的基礎(chǔ)是濾泡的膜結(jié)構(gòu)必須保持完整，而過量的氟破壞了濾泡的完整結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致甲狀腺攝碘功能障礙以及甲狀腺激素合成不足。 3氟影響甲狀腺功能酶系統(tǒng)的生物學(xué)活性理論 3.1氟對腺苷酸環(huán)化酶的影響Fassina等（1972）10研究報(bào)道，氟進(jìn)入機(jī)體后，可增加或抑制細(xì)胞膜上的腺苷酸環(huán)化酶（AC）的活性，使細(xì)胞內(nèi)環(huán)腺苷酸（cAMP）水平增高或降低，從而影響ATP的形成。cAMP作為甲狀腺激素的第二信使，對甲狀腺激素發(fā)揮正常功能起著重要的調(diào)節(jié)作用。cAMP升

7、高或降低，直接地影響著甲狀腺的功能。 3.2氟對Na,K-ATP的影響B(tài)allantyne等(1981)11報(bào)道，氟能抑制細(xì)胞膜上Na，K-ATP酶的活性。碘從血液中轉(zhuǎn)運(yùn)到甲狀腺上皮基膜，是一個(gè)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)過程，需消耗大量的能量。在甲狀腺濾泡細(xì)胞底部的細(xì)胞膜上有依賴于Na,K-ATP酶的碘泵，在碘的轉(zhuǎn)運(yùn)過程中起著關(guān)鍵性作用：其促進(jìn)碘進(jìn)入甲狀腺上皮濾泡內(nèi)，并阻止濾泡內(nèi)碘的流出，增強(qiáng)聚碘作用。氟過量，Na,K-ATP酶受抑制,阻礙了碘的正常轉(zhuǎn)運(yùn)，從而影響了甲狀腺激素的合成和分泌。另外，甲狀腺激素是通過直接刺激組織細(xì)胞膜的鈉泵來完成產(chǎn)熱作用的，此作用的正常發(fā)揮也與Na,K-ATP酶關(guān)系密切。氟抑制了Na

8、，K-ATP酶的活性，導(dǎo)致甲狀腺激素的產(chǎn)熱作用受抑制。 3.3氟對甲狀腺蛋白水解酶的影響甲狀腺球蛋白（TG）是一種巨大球狀的糖蛋白分子，肩負(fù)著雙重作用：一是作為碘化酪氨酸和甲狀腺激素合成的載體；二是貯存碘和合成的甲狀腺激素。合成的TG貯存在濾泡腔內(nèi)，利用時(shí)，TG則被重吸收進(jìn)入濾泡上皮細(xì)胞，形成膠質(zhì)小滴，膠質(zhì)此時(shí)被蛋白酶消化分解，釋放出T4、T3及二碘酪氨酸（DIT）和一碘酪氨酸（MIT）。Willems(1972)的研究表明，氟可抑制促進(jìn)TG分解為T3、T4的蛋白酶活性12，13。氟抑制水解TG的蛋白酶活性，致使TG分解減少，結(jié)合在TG上的T3、T4、DIT、MIT不能游離出來，從而影響了甲狀腺激素的釋放以及碘的再利用。 3.4氟對甲狀腺過氧化酶的影響有資料報(bào)道，過量的氟能抑制甲狀腺過氧化物酶（TPO）的活性14。TPO是一種含鐵卟啉的血紅蛋白類物質(zhì)，其主要的生物學(xué)作用是使碘活化，酪氨酸碘化和促進(jìn)碘化酪氨酸的耦聯(lián)，在甲狀腺激素合成過程中起著關(guān)鍵的作用。氟抑制TPO的活性，則甲狀腺激素合成的多個(gè)環(huán)節(jié)受抑制,從而引起甲狀腺激素合成障礙。 4氟干擾甲狀腺細(xì)胞糖類和脂類代謝理論 Shashi等（1988）用兔的實(shí)驗(yàn)研究表明15，實(shí)驗(yàn)性兔氟中毒時(shí)，兔甲狀腺中有大量脂肪蓄積，出現(xiàn)高脂血癥，甲狀腺中脂類，總脂及甘油三酯含量異常增加，而