淺論胰島素樣生長因子-I與糖尿病認知功能障礙

1、淺論胰島素樣生長因子-I與糖尿病認知功能障礙         【關(guān)鍵詞】  胰島素 生長因子-I 糖尿病 知功能障礙糖尿病認知功能障礙作為糖尿病的一種慢性并發(fā)癥，主要表現(xiàn)在學(xué)習(xí)能力的下降和記憶功能的損傷。1型糖尿病導(dǎo)致認知功能障礙主要是由于反復(fù)低血糖發(fā)作引起的，并且與糖尿病發(fā)病的年齡、病程、低血糖發(fā)作次數(shù)、代謝的控制情況等因素有關(guān)1,2；而2型糖尿病導(dǎo)致認知功能障礙是一個多因素、多環(huán)節(jié)的致病過程，與腦老化及阿爾茲海默病(Alzheimer disease,AD)均有密切關(guān)系3。   胰

2、島素樣生長因子-I(IGF-I)作為一種與胰島素同源性的多肽類神經(jīng)營養(yǎng)因子，既具有一定的胰島素樣的代謝作用，又具有一定的神經(jīng)營養(yǎng)因子樣的神經(jīng)營養(yǎng)作用。生理狀態(tài)下中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有廣泛的IGF-的表達4。有研究證明糖尿病時腦組織的IGF-I的含量發(fā)生改變。盛樹力5等研究發(fā)現(xiàn)糖尿病小鼠腦內(nèi)胰島素樣生長因子-I受體（IGF-IR）分布部位及含量均增加。因此已有一些學(xué)者認識到IGF-I與糖尿病認知功能障礙之間必然存在著一定的關(guān)系，并做了一些研究，目前研究結(jié)果主要體現(xiàn)在以下幾個方面    1  胰島素樣生長因子-I的神經(jīng)營養(yǎng)作用   糖尿病倉鼠皮

3、質(zhì)的超微結(jié)構(gòu)觀察顯示有腦血管損傷、神經(jīng)軸突的線粒體異常、軸突變性和神經(jīng)元缺失，電子顯微鏡下見到神經(jīng)元變性以及星形膠質(zhì)樣變。另外在對糖尿病病人的神經(jīng)病理學(xué)研究中發(fā)現(xiàn)，存在腦膜纖維變性、腦血管病變、假性鈣質(zhì)沉著以及嚴重的彌漫性白質(zhì)和灰質(zhì)變性。IGF-1作為一種神經(jīng)營養(yǎng)因子，不僅對胚胎神經(jīng)元的發(fā)生、發(fā)育和存活具有調(diào)節(jié)作用，而且對于發(fā)育成熟的神經(jīng)元正常功能的維持、各種腦損傷時神經(jīng)元的修復(fù)和挽救退行性變神經(jīng)元的死亡具有重要的作用。IGF-I是潛在的有絲分裂源，能夠在體外誘導(dǎo)神經(jīng)細胞，如神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細胞、少突膠質(zhì)細胞和血管內(nèi)皮細胞的增殖、分化及調(diào)節(jié)細胞的存活，在體內(nèi)也有類似的作用。 

4、0; 2  胰島素樣生長因子-I抑制神經(jīng)細胞凋亡   糖尿病時醛糖還原酶（AR）活性增高、山梨醇通路激活、氧化應(yīng)激、非酶性蛋白糖基化、腦組織缺血缺氧損傷、NO的神經(jīng)毒性作用、神經(jīng)營養(yǎng)因子缺乏等均可以導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)細胞的凋亡，導(dǎo)致認知功能障礙。大量實驗證實IGF-1能抑制多種因素導(dǎo)致的神經(jīng)細胞凋亡。一方面IGF-I參與抗凋亡信號的傳導(dǎo)，其涉及的抗凋亡信號傳導(dǎo)途徑主要有PI3-K/Art途徑和MAPK途徑（MAPK包括三條信號通路：ERK通路、JNK通路和P38通路）。Leinninger6等通過研究發(fā)現(xiàn)IGF-1通過激活PI3-K/Art途徑調(diào)節(jié)糖代謝起到抗細

5、胞凋亡的作用。PI3-K/Art途徑可加速糖原分解，提高血糖濃度。如果沒有IGF-1時，糖原儲存量增加而血糖濃度下降，神經(jīng)元細胞因為沒有足夠的營養(yǎng)而死亡。Parrizas7證明IGF-I可以通過MAPK途徑中的多種信號通路抑制細胞凋亡。同時IGF-I還可以參與抗凋亡基因的激活。Baker8等和Offen9等均證明IGF-I可以增加Bcl-2的表達，進而抑制天門冬氨酸殘基特異性caspase,從而抑制細胞凋亡。    3  胰島素樣生長因子-I降低A蛋白的神經(jīng)毒性作用及抑制tau蛋白的過度磷酸化     關(guān)于糖尿病認

6、知功能障礙，現(xiàn)在學(xué)術(shù)界公認的觀點是：其與腦老化及AD有密切關(guān)系。在病理方面，AD有以下兩大特征：大腦皮層及海馬區(qū)的淀粉樣蛋白（Amyloid,A）在胞外積累并形成老年斑（senile plaque,SP）、腦神經(jīng)細胞內(nèi)tau蛋白異常聚集形成神經(jīng)原纖維纏結(jié)（neurofibrillary tangle,NFT）。有研究發(fā)現(xiàn)上訴改變也存在于糖尿病小鼠腦中。對鏈脲佐菌素(streptozotocin.STZ)-糖尿病模型小鼠的研究表明，其海馬神經(jīng)元在分子水平存在A表達過量；趙詠梅10等在糖尿病小鼠腦組織超磷酸化研究中發(fā)現(xiàn)，糖尿病小鼠腦內(nèi)出現(xiàn)tau蛋白的過度磷酸化。IGF-I可以降低A蛋白的神經(jīng)毒性作

7、用及抑制tau蛋白的過度磷酸化。實驗發(fā)現(xiàn)，祛除了IGF-1基因的小鼠腦內(nèi)A水平增高，提示腦內(nèi)A的水平與IGF-1的水平密切相關(guān)；老年大鼠給予皮下緩慢注射IGF-I之后，腦實質(zhì)中A水平能降低到成年大鼠水平，而腦脊液中A含量明顯增加。進一步研究發(fā)現(xiàn)IGF-I對腦內(nèi)A清除的機制是增加腦脊液中A與載體蛋白的結(jié)合，并將A運輸?shù)侥X外，從而降低腦實質(zhì)內(nèi)A的含量。其作用途徑是通過介導(dǎo)下游的PI3-K/蛋白激酶B(PKB)和有絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號途徑。Hong11等和刑長虹12等均發(fā)現(xiàn)IGF-I可以抑制tau蛋白的過度磷酸化。其作用機制是IGF-I通過介導(dǎo)PIK-3/PKB、MAPK、Wnt信號系

8、統(tǒng)，進而降低tau蛋白磷酸化的相應(yīng)蛋白激酶糖原合成激酶（GSK-3）的活性，從而抑制tau蛋白的過度磷酸化。   胰島素樣生長因子-I保護膽堿能神經(jīng)細胞系統(tǒng)   基底前腦的膽堿能細胞發(fā)出軸突廣泛的投射到腦皮質(zhì)和海馬組織，這一投射被認為與學(xué)習(xí)、記憶和認知功能密切相關(guān)。膽堿能突觸的異常和許多認知障礙疾病有關(guān)。AD的病理特征之一是基底前腦的膽堿能細胞出現(xiàn)嚴重變性，其潰變程度與認知功能成負相關(guān)。而有研究表明上述改變同樣存在于糖尿病小鼠腦中。王憲玲13等研究發(fā)現(xiàn)，自發(fā)性2型糖尿病小鼠在發(fā)病后12周，皮質(zhì)和海馬中ChAT活性明顯下降，膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)受損。近來研究發(fā)現(xiàn)

9、IGF-I是一種能調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)乙酰膽堿合成和釋放的調(diào)節(jié)因子。石廣濱14等研究發(fā)現(xiàn)向癡呆大鼠側(cè)腦室注射IGF-1后，其與對照組相比，腦內(nèi)ChAT表達明顯增多，且其行為學(xué)明顯改善。    5  胰島素樣生長因子-I修復(fù)腦組織缺氧缺血損傷     慢性高血糖和晚期糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）可損傷2型糖尿病患者腦血管內(nèi)皮功能，導(dǎo)致腦動脈粥樣硬化，使腦血流量減少。并且高血糖可加重缺血性腦損傷，而將血糖控制在正常底線水平可以減輕腦缺血造成的損傷。趙晉華15等發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者存在不同程度的額、顳、頂葉血流灌注減低，并且額

10、顳葉的血流灌注與記憶力、判斷力、概括力、思維的靈活性有相關(guān)關(guān)系。由此可見糖尿病時，高血糖可以導(dǎo)致腦組織缺氧缺血損傷，進而引起認知功能障礙。IGF-I可以修復(fù)腦組織缺氧缺血造成的損傷。Gluckman16等發(fā)現(xiàn)，向缺血缺氧大鼠模型一側(cè)腦室單次注入IGF-I后，神經(jīng)元缺失可明顯減少。同時許多研究表明腦缺氧缺血后腦組織IGF-I的表達明顯增加，且IGF-I的表達與腦損傷呈正相關(guān)。這些都直接或間接提示腦缺血缺氧后IGF-I可以降低神經(jīng)元損傷的嚴重程度，并阻止神經(jīng)元進一步死亡。有研究揭示其機制是：IGF-I不僅可以通過降低血糖增加腦血流（CBF），而且可以顯著抑制腦缺血再灌注后神經(jīng)元的調(diào)亡。 

11、  6  胰島素樣生長因子-I降低NO的神經(jīng)毒性作用   NO被認為是糖尿病神經(jīng)病變血管學(xué)說和代謝學(xué)說的橋梁。糖尿病長期代謝異常導(dǎo)致的微血管病變、能量代謝異常引起突觸前神經(jīng)元釋放谷氨酸增加，從而過度激活N-甲基-D-天門冬氨酸（NMDA）受體，使受體調(diào)控的Ca2+通道病理性開放，造成細胞內(nèi)Ca2+超載，進而可刺激Ca2+/CaM依賴性一氧化氮合酶（nNOS）活性增高。誘導(dǎo)性一氧化氮合酶（iNOS）在通常情況下并不表達，但糖尿病長期代謝異常所導(dǎo)致的腦組織缺血缺氧也可以誘導(dǎo)其生成。NO作為一種逆向信息傳遞物質(zhì)參與LTP的產(chǎn)生和維持，從而形成學(xué)習(xí)記憶的神經(jīng)基礎(chǔ)

12、和分子機制。Greet17研究發(fā)現(xiàn)糖尿病大鼠海馬NOS活性及含量與學(xué)習(xí)及記憶能力呈負相關(guān)，而正常大鼠海馬NOS活性及含量與學(xué)習(xí)及記憶能力呈正相關(guān)，說明適量NO是維持學(xué)習(xí)記憶功能所必需的，但過量的NO則會產(chǎn)生神經(jīng)毒性作用，誘發(fā)神經(jīng)元損傷，從而降低LTP。研究發(fā)現(xiàn)IGF-I能通過抑制NO誘導(dǎo)的毒性損傷發(fā)揮腦保護作用。Matsuzaki18等證明其作用機制是通過PI3-K/Art途徑抑制NO誘導(dǎo)的細胞凋亡，并能調(diào)節(jié)NO誘導(dǎo)的Bcl-2和Bax的表達。    7  胰島素樣生長因子-I抑制鈣穩(wěn)態(tài)破壞   糖尿病可以通過損害神經(jīng)元Ca2+的穩(wěn)態(tài)

13、，使神經(jīng)發(fā)生退行性改變，最終導(dǎo)致神經(jīng)元功能障礙和細胞死亡，從而出現(xiàn)認知功能障礙。其機制是糖尿病既可導(dǎo)致G蛋白活性下降，從而使G蛋白對鈣通道的調(diào)節(jié)作用減弱，又可導(dǎo)致Ca2+-Mg2+-ATP酶活性顯著異常，從而使其對Ca2+濃度的調(diào)節(jié)發(fā)生異常。這兩方面異?？蓪?dǎo)致Ca2+穩(wěn)態(tài)的破壞。Ca2+穩(wěn)態(tài)的破壞可以通過自由基的釋放形成線粒體通透性轉(zhuǎn)運（MPT）孔，從而使線粒體底物蛋白如細胞色素C和凋亡誘導(dǎo)因子（AIF）進入細胞液，激活caspases，導(dǎo)致細胞死亡。近年來很多研究發(fā)現(xiàn)IGF-I可以通過抑制鈣穩(wěn)態(tài)的破壞從而促進神經(jīng)元存活。其作用機制目前存在爭議，有學(xué)者認為是通過增強L型鈣離子通道而促進神經(jīng)元存

14、活19,20，有學(xué)者認為是通過增強N型和P/Q鈣離子通道來維持神經(jīng)細胞功能的21，也有作者認為IGF-I是通過直接調(diào)節(jié)鈣結(jié)合蛋白來穩(wěn)定鈣通道和防止細胞內(nèi)鈣超載從而發(fā)揮神經(jīng)保護作用的。盡管大家闡述的機制不同，但IGF-I可以抑制鈣離子穩(wěn)態(tài)的破壞從而維持細胞的存活作用是肯定。    8  胰島素樣生長因子-I改善胰島素抵抗及高胰島素血癥     多項糖尿病認知功能障礙流行病學(xué)研究顯示，胰島素抵抗及高胰島素血癥與糖尿病認知功能障礙呈正相關(guān)。人群研究發(fā)現(xiàn)，具有胰島素抵抗的慢性高胰島素血癥患者，以及空腹及餐后血胰島素水平增高

15、的正常人，其認知功能減退甚至癡呆發(fā)生的危險性均顯著增高22。其作用機制尚不明確，有研究揭示可能是胰島素抵抗時，通過胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑和胰島素降解酶（胰島素降解的底物是胰島素和A，胰島素作為A的競爭性結(jié)合底物，可抑制A的降解，從而加重中樞神經(jīng)細胞A沉積）的作用，引起某些神經(jīng)退行性病變，從而影響中樞神經(jīng)功能。目前有許多研究集中在IGF-I與胰島素敏感性的關(guān)系上。研究發(fā)現(xiàn)，IGF-I獨立的與胰島素敏感性相關(guān)，當IGF-I濃度低時，胰島素敏感性下降，產(chǎn)生胰島素抵抗23，但其機制尚不明確。反之，用重組人IGF-I治療胰島素敏感性下降的老鼠，其胰島素敏感性恢復(fù)24。因此IGF-I可能通過提高胰島素敏感性來

16、改善認知功能障礙。             9  胰島素樣生長因子-I改善血腦屏障改變   已有大量研究證明血腦屏障的改變是糖尿病認知功能障礙的發(fā)病機制之一。糖尿病患者腦微血管病變普遍存在，而血腦屏障（BBB）是腦微血管獨特的生理功能，其從結(jié)構(gòu)到功能發(fā)生了一系列的改變，其中包括轉(zhuǎn)運功能的改變葡萄糖BBB轉(zhuǎn)運減少（這可能是CNS對長期高血糖毒性作用的一種適應(yīng)）。其機制是葡萄糖轉(zhuǎn)運子（GLU-I）的表達減少，從而引起腦組織對葡萄糖的攝入減低，導(dǎo)致認知功能障礙2

17、5。而近來有研究證明IGF-I可以提高GLU-I轉(zhuǎn)運葡萄糖的能力。因此IGF-I可以通過改善BBB葡萄糖的轉(zhuǎn)運來改善認知功能。   綜上所述，IGF-I與糖尿病認知功能障礙之間存在著密切的聯(lián)系，IGF-I可從很多機制上改善糖尿病認知功能障礙。但糖尿病認知功能障礙的發(fā)病機制十分復(fù)雜，IGF-I參與糖尿病認知功能障礙的機制還不十分明確，在這方面我們尚有大量工作要做。且目前尚無IGF-I用于改善糖尿病認知功能障礙的臨床實驗研究。期待有一天IGF-I可以在臨床上應(yīng)用來改善糖尿病患者的認知功能，為提高其生活質(zhì)量作出貢獻?！緟⒖嘉墨I】  1 Rovet JF,Ehrlich

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