抗血小板藥物的遺傳藥理學(xué)研究進(jìn)展

1、講座與綜述抗血小板藥物的遺傳藥理學(xué)研究進(jìn)展范嵐，張偉，周宏灝（中南大學(xué)臨床藥理研究所，湖南長沙）收稿日期：，修回日期：基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（No ，）；重大新藥創(chuàng)制科技專項(xiàng)（No ZX ）；教育部博士點(diǎn)青年教師基金資助項(xiàng)目（No ）；國家新藥研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室開放課題（No SIMM KF ）；湖南省科技計(jì)劃資助項(xiàng)目（No SK ，JT ）作者簡介：范嵐（），女，博士，助理研究員，研究方向：遺傳藥理學(xué)和臨床藥理學(xué)，Tel ：，F(xiàn)ax ：，E mail ：fanlan com ；周宏灝（），男，中國工程院院士，教授，博士生導(dǎo)師，研究方向：遺傳藥理學(xué)和臨床藥理學(xué)，Tel ：，F(xiàn)ax ：，

2、E mail ：hhzhou com中國圖書分類號：R ；R ；R ；R 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A 文章編號：（）摘要：目前心腦血管疾病是導(dǎo)致人類死亡的主要病因，血小板的激活和聚集在其形成過程中起到核心作用。大量臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，不同個(gè)體對抗血小板藥物的反應(yīng)有著較大差異，有的患者甚至出現(xiàn)對這些藥物產(chǎn)生抵抗的現(xiàn)象。研究表明，遺傳因素是導(dǎo)致抗血小板藥物療效產(chǎn)生個(gè)體差異的重要原因之一。該綜述概述了國內(nèi)外對抗血小板藥物在遺傳藥理學(xué)方面的最新研究進(jìn)展。關(guān)鍵詞：抗血小板藥物；遺傳藥理學(xué)；單核苷酸多態(tài)性；阿司匹林；氯吡格雷；普拉格雷隨著人民生活水平的提高和壽命的延長，心腦血管疾病的發(fā)生率越來越高。抗血小板藥物能夠預(yù)防或者

3、逆反血小板聚集，有助于減少心腦血管不良事件的發(fā)生，在冠心病、栓塞性中風(fēng)、糖尿病等重大疾病中得到了越來越廣泛的應(yīng)用。在臨床上應(yīng)用較為廣泛的抗血小板藥物有阿司匹林（aspi rin ），噻吩吡啶類藥（thienopyridine ）：代表藥物有噻氯匹定（ticlopidine ）、氯吡格雷（clopidogrel ），血小板糖蛋白b a 受體拮抗藥：代表藥物有阿昔單抗（abciximab ）、替羅非班（tirofiban ）、依替巴肽（eptifibatide ）以及新一代強(qiáng)效噻吩吡啶類抗血小板藥普拉格雷（prasugel ）等。大量臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，患者對于這些抗血小板藥物的療效有著較大的差異，甚至

4、出現(xiàn)“阿司匹林抵抗”、“氯吡格雷抵抗”的現(xiàn)象。年齡、肝腎功能、吸煙、基礎(chǔ)疾病等許多因素的存在，可以導(dǎo)致不同個(gè)體對抗血小板藥物的反應(yīng)不一致，但是并不能完全解釋這種巨大的差異。眾多研究表明，遺傳因素在抗血小板藥物反應(yīng)的個(gè)體差異中起到了重要作用?？寡“逅幬锖喗榘⑺酒チ职⑺酒チ质亲钤绫粦?yīng)用于抗栓治療的抗血小板藥物，也是至今臨床上使用的最為廣泛的抗血小板藥物之一。阿司匹林產(chǎn)生抗血小板作用的機(jī)制是通過使環(huán)氧化酶（COX ）失活而抑制血小板激活劑血栓素A （TXA ）的合成。研究發(fā)現(xiàn)，阿司匹林抵抗的發(fā)生率為，增加阿司匹林的劑量也不能避免阿司匹林抵抗的發(fā)生。發(fā)生阿司匹林抵抗的機(jī)制尚未充分闡明，研究發(fā)現(xiàn)遺傳因

5、素在阿司匹林反應(yīng)的個(gè)體差異中起了重要作用。噻吩吡啶類藥噻吩吡啶類藥包括噻氯匹啶和氯吡格雷。由于噻氯匹啶更易于引起胃腸道不適、中性粒細(xì)胞減少、血栓性血小板減少性紫癜等不良反應(yīng)的發(fā)生，臨床上使用的主要是氯吡格雷。氯吡格雷是目前世界范圍內(nèi)使用最廣泛的噻吩吡啶類抗血小板藥，用于急性冠脈綜合征、冠脈支架術(shù)和冠心病的一級及二級預(yù)防。氯吡格雷的抗血小板療效具有明顯的個(gè)體差異，一些患者對氯吡格雷的療效不佳，在服用了氯吡格雷后仍然面臨支架內(nèi)血栓形成、中風(fēng)、心肌梗死等栓塞性心腦血管疾病。氯吡格雷是一個(gè)前體藥物，在肝臟經(jīng)細(xì)胞色素（CYP ）P 酶代謝轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物，通過二硫鍵不可逆地連接到血小板表面二磷酸腺苷（

6、ADP ）受體P Y 上，抑制ADP受體依賴性的血小板糖蛋白b a 復(fù)合物的形成來抑制血小板的聚集。CYP 酶廣泛參與人體內(nèi)外源性物質(zhì)的代謝，在激素合成、前致癌物活化、藥物轉(zhuǎn)化、解毒等方面起到重要作用。CYP A 、CYP A 和CYP C 是CYP 酶系的主要組成部分，也是參與了噻吩吡啶類口服抗血小板藥物人體內(nèi)代謝的重要酶類。普拉格雷是第代血小板ADP 受體阻滯劑，是新一代強(qiáng)效噻吩吡啶類抗血小板藥。與氯吡格雷類似，普拉格雷是一個(gè)前體藥物，經(jīng)肝臟CYP 酶代謝成活性產(chǎn)物后，然后不可逆地抑制P Y 受體。與氯吡格雷相比，它對血小板的抑制作用更強(qiáng)、更快速和更持久。血小板糖蛋白受體拮抗藥位于血小板表

7、面的血小板糖蛋白（GP ）b a 復(fù)合體在血小板的激活和聚集中起了重要作用，因此GP b a 受體拮抗劑成為強(qiáng)有效的抗血小板的方法之一。GP b a 受體拮抗劑可有效地抑制各種誘導(dǎo)劑誘發(fā)的血小板聚集，對防止血栓形成、溶栓治療和預(yù)防血管內(nèi)再閉塞等有明顯治療作用。目前臨床上應(yīng)用較多的血小板b a 受體拮抗劑有：單克隆重組鼠人嵌和抗體如阿昔單抗（abciximab ）；非肽類抑制劑有替羅非班（tirofiban ）、拉米非班（lamifiban ）和奧波非班（orbo fiban ）；合成肽類抑制劑如埃替非巴肽（eptifibatide ）等。中國藥理學(xué)通報(bào)Apr ；（）：抗血小板藥物的遺傳藥理學(xué)研

8、究年，“遺傳藥理學(xué)（pharmacogenetics）”概念首次由Vogel提出。許多藥物反應(yīng)的個(gè)體和種族間的差異是臨床用藥的普遍現(xiàn)象。遺傳藥理學(xué)研究揭示，遺傳因素是藥物反應(yīng)個(gè)體差異的決定性因素，包括藥物相關(guān)酶、轉(zhuǎn)運(yùn)體和受體的遺傳多態(tài)性。近幾十年來，遺傳藥理學(xué)的發(fā)展極為迅速，有的研究成果已引起臨床醫(yī)生的關(guān)注并在臨床指導(dǎo)合理用藥。許多涉及抗血小板藥物的吸收、代謝和轉(zhuǎn)運(yùn)以及血小板表面受體相關(guān)基因的遺傳多態(tài)不斷被發(fā)現(xiàn)并做了深入研究。這些相關(guān)基因的遺傳變異對抗血小板藥物的藥代和藥效的影響也做了廣泛而深入的研究。的遺傳多態(tài)與抗血小板藥物的個(gè)體化應(yīng)用有研究表明，血小板環(huán)氧化酶COX基因具有遺傳多態(tài)性，導(dǎo)致

9、阿司匹林不能使位的絲氨酸殘基乙?；?，從而產(chǎn)生阿司匹林反應(yīng)性變異。COXAG突變在一般人群的突變率為，能夠影響COX的表達(dá)。健康人群服用阿司匹林前后，COXCT突變與血栓素B水平密切相關(guān)。在服用阿司匹林的患者中，COX的基因突變能夠?qū)ㄉ南┧嵴T導(dǎo)的血小板聚集和血栓形成產(chǎn)生影響。研究還發(fā)現(xiàn)，服用阿司匹林后，具有COXGC突變的患者，血栓素B水平的降低明顯減少。COX的突變GC與阿司匹林抵抗有關(guān)。酶的遺傳多態(tài)與抗血小板藥物的個(gè)體化應(yīng)用CYP酶家族有多個(gè)具有遺傳多態(tài)的亞型，酶的基因變異可能改變酶的活性，從而引起該酶代謝藥物的藥代動(dòng)力學(xué)的變化，甚至引起藥效的改變。CYPA代謝了臨床上約的藥物，酶活性在

10、人體中的個(gè)體差異較大。研究者們在CYPA的端側(cè)翼區(qū)、內(nèi)含子區(qū)和編碼區(qū)都發(fā)現(xiàn)了一些有功能意義的基因變異，但是大多數(shù)的單核苷酸多態(tài)性（SNP）發(fā)生頻率很低。其中位于第內(nèi)含子的CYPA倡B在亞洲人中具有較高的突變頻率，能夠增強(qiáng)CYPA酶活性，并且對一些藥物的代謝產(chǎn)生影響。CYPA活性的個(gè)體差異也主要是由SNP的多態(tài)性所致。位于第內(nèi)含子的CYPA倡和位于第外顯子的CYPA倡可導(dǎo)致mRNA 的剪接發(fā)生改變，使CYPA酶活性降低或缺失。在中國人中具有較高突變頻率的是CYPA倡，能夠使環(huán)孢霉素等藥物的藥代和藥效發(fā)生改變。CYPC的弱代謝者在高加索白種人中占，在亞洲人中占。至今已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了個(gè)CYPC的基因變異。

11、導(dǎo)致CYPC酶活性減弱最常見的基因突變是CYPC倡和CYPC倡。最近發(fā)現(xiàn)CYPC倡能夠增加CYPC的酶活性，能夠?qū)W美拉唑、伏立康唑等藥物的藥代和藥效產(chǎn)生影響。氯吡格雷發(fā)生反應(yīng)性變異的原因是多方面的。遺傳因素方面，有研究認(rèn)為氯吡格雷抗血小板強(qiáng)度與肝臟細(xì)胞CYPA活性相關(guān)，CYPA的突變SGA能夠降低患者對氯吡格雷的反應(yīng)，與氯吡格雷抵抗有關(guān)，。Suh 等報(bào)道，在冠狀動(dòng)脈成形術(shù)mon內(nèi)，用氯吡格雷治療時(shí)，CYPA倡的攜帶者出現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化事件的機(jī)率更大。但是其他研究者的實(shí)驗(yàn)尚未發(fā)現(xiàn)CYPA的遺傳多態(tài)與氯吡格雷療效之間存在密切聯(lián)系。對健康受試者和臨床病人的實(shí)驗(yàn)均表明，CYPC活性的減少或缺如可以明顯

12、降低人體對氯吡格雷的反應(yīng)性，。帶有CYPC倡的個(gè)體與野生型的個(gè)體相比，服用負(fù)荷劑量或是維持劑量的氯吡格雷后，氯吡格雷的血藥濃度升高，其活性代謝產(chǎn)物的濃度降低，血小板的反應(yīng)性增強(qiáng)，氯吡格雷的抗血小板療效降低。最近研究發(fā)現(xiàn)，在服用氯吡格雷的急性冠心病病人中，CYPC的活性缺陷與心肌梗死、支架內(nèi)血栓形成等反復(fù)發(fā)作的冠狀動(dòng)脈血栓性事件的高發(fā)生率密切相關(guān)。CYPC活性缺陷在亞洲人、高加索人和非洲人中的發(fā)生頻率分別是、和，提示我們氯吡格雷的療效具有種族性差異。研究還發(fā)現(xiàn)，CYPC倡對氯吡格雷藥代和藥效沒有影響，CYPC基因變異對普拉格雷的藥代和藥效沒有影響。糖蛋白的遺傳多態(tài)與抗血小板藥物的個(gè)體化應(yīng)用多藥耐

13、藥基因MDR產(chǎn)物P糖蛋白是一種能量依賴型藥物外排泵，主要在肝臟和腸道及腎臟中表達(dá)，在藥物的吸收、組織分布和排泄方面發(fā)揮重要的作用。MDR基因具有遺傳多態(tài)性，研究表明，MDRCT突變的個(gè)體對氯吡格雷的吸收明顯減少，因此氯吡格雷的活性產(chǎn)物生成減少。隨訪一年內(nèi)攜帶兩個(gè)MDR變異等位基因（TT）的患者比攜帶MDR野生型基因型（CC）患者的心血管事件發(fā)生率高。服用mg的氯吡格雷后，MDRCT不同基因型患者對氯吡格雷的療效有差別。和受體的遺傳多態(tài)與抗血小板藥物的個(gè)體化應(yīng)用與抗血小板藥物療效關(guān)系較為密切的ADP受體有PY和PY受體。我們實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)，具有PYCC 基因型的中國健康受試者服用阿司匹林后的抗血小板

14、療效降低。PY基因有個(gè)單倍型，H和H。與野生型相比，H單倍型的血小板反應(yīng)性明顯升高，患動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病和外周動(dòng)脈疾病的風(fēng)險(xiǎn)升高。ADP的PY受體是氯吡格雷活性代謝產(chǎn)物的作用靶點(diǎn)，但是至今還沒有發(fā)現(xiàn)PY的遺傳多態(tài)能夠?qū)β冗粮窭椎呐R床療效產(chǎn)生影響，。血小板受體的遺傳多態(tài)與抗血小板藥物的個(gè)體化應(yīng)用GPba受體具有較高的遺傳多態(tài)性，研究較多的是位于GPa的A突變造成ProLeu的氨基酸改變。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，A攜帶者的血小板反應(yīng)性增強(qiáng)，血小板的抑制效應(yīng)明顯減弱。當(dāng)用GPba受體拮抗劑進(jìn)行治療時(shí)，A攜帶者的臨床療效較差，支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生率較高。但是，也有研究并未證實(shí)A突變與血小板抑制的關(guān)系。研究還發(fā)現(xiàn)，A

15、攜帶者應(yīng)用奧波非班治療的療效較差。小結(jié)和展望各類抗血小板類藥物的臨床應(yīng)用明顯減少了心腦血管疾病及外周血管病變導(dǎo)致的嚴(yán)重后果，但抗血小板藥物的臨床療效具有一定的不可預(yù)知性以及存在個(gè)體差異的情況，其機(jī)制也未完全闡明。遺傳藥理學(xué)研究的目標(biāo)是量體裁衣，幫助具有不同藥物相關(guān)基因型的人選擇最合適的藥物和劑量，中國藥理學(xué)通報(bào)Apr；（）以期達(dá)到最佳療效和最大可能性的降低不良反應(yīng)的發(fā)生。我們將利用遺傳藥理學(xué)的工具進(jìn)一步探索抗血小板類藥物產(chǎn)生個(gè)體差異的機(jī)制，開展更大規(guī)模的臨床驗(yàn)證研究，完善抗血小板的個(gè)體化治療。參考文獻(xiàn)：Mega J L ，Close S L ，Wiviott S D ，et al Cytoch

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30、lopment of cerebrovascular diseases A lot of clinical applications have showed that there are great inter individual differences in the response to antiplatelet drugs ，and many patients have developed drug resistances Pharmacogenetic studies have revealed that genetics is one of the key factors re s

31、ulting in the interindividual differences of the response to anti platelet drugs In this overview ，the newest advancement in phar macogenetics is summarized with respect to the antiplatelet drugs ：antiplatelet drugs ；pharmacogenetics ；single nucleo tide polymorphism ；aspirin ；clopidogrel ；prasugel前列腺素受體與血壓調(diào)節(jié)苗一非，康繼宏，楊吉春，管又飛（北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生理與病理生理系，教育部、衛(wèi)生部分子心血管重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京大學(xué)糖尿病中心，北京）中國圖書分類號：R ；R ；R 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A 文章編號：（）摘要：前列腺素E （PGE ）是一種重要的花生四烯酸代謝產(chǎn)物，通過與種G 蛋白偶聯(lián)的受體（EP 、EP 、EP 、EP ）作用而廣泛參與多種生理和病理生理活動(dòng)。研究表明種EP受體在腎臟和血管系統(tǒng)中均有分布，PGE 通過作用于EP 受體而具有