心衰患者貧血管理：有所為,有所不為

1、心衰患者貧血管理:有所為,有所不為監(jiān)測(cè)血紅蛋白水平, 消除誘因, 啟動(dòng)治療血紅蛋白水平與靶目標(biāo)值尚需探索 關(guān)于心衰患者貧血的發(fā)病率,現(xiàn)有文獻(xiàn)從 7%50% 均有,之所以形 成這樣顯著差異的一個(gè)重要原因就是貧血的診斷標(biāo)準(zhǔn)不同。 WHO 對(duì) 貧血的定義為:成年男性血紅蛋白(Hb <130 g/L,絕經(jīng)前女性 Hb <120 g/L。而美國(guó)腎臟基金會(huì)對(duì)貧血的定義為:成年男性和絕 經(jīng)前女性的血紅蛋白<120 g/L。左室功能不全的研究數(shù)據(jù)分析顯 示,當(dāng)貧血定義為紅細(xì)胞比容<39%(相當(dāng)于 Hb 為 130 g/L時(shí), 貧血的患病率為 22%,而當(dāng)貧血定義為紅細(xì)胞比容<35

2、%(相當(dāng)于 Hb 為 120 g/L時(shí),貧血的患病率只有 4%。另外,患者的因素也會(huì)影響到貧血的患病率。心衰患者中 NYHA 分 級(jí)越高、 腎功能不全越嚴(yán)重的貧血患病率越高,且老年人、女性和非 洲裔美國(guó)人的貧血患病率更高。 但有報(bào)道指出收縮型和舒張型心功能 不全患者貧血的患病率相等。致病原因 復(fù)雜、多變促炎癥反應(yīng)狀態(tài)心衰的發(fā)生與大量促炎細(xì)胞因子增加有關(guān),包括腫瘤壞死因子 (TNF 、白介素 -1(IL-1和白介素 -6(IL-6。這種促炎癥反應(yīng) 狀態(tài)通過一系列機(jī)制引起貧血,包括抑制腎臟分泌促紅細(xì)胞生成素(EPO ,削弱骨髓對(duì) EPO 的反應(yīng)性,減少 Hb 生成時(shí)鐵的生物利 用度。 IL-6 可

3、以增加肝臟表達(dá)肝臟抗菌多肽,導(dǎo)致胃腸道鐵的吸收 減少, 進(jìn)一步減少鐵的生物利用度。 促炎細(xì)胞因子與 Hb 水平成反比 關(guān)系,進(jìn)一步證實(shí)了促炎癥反應(yīng)狀態(tài)在心衰患者中具有促貧血的作 用。造血原料缺乏維生素 B12 和硫胺素缺乏可導(dǎo)致貧血,但這只是少數(shù)心衰患者的貧 血原因。 由于營(yíng)養(yǎng)不良或胃腸道丟失,心衰患者容易出現(xiàn)鐵缺乏,特 別是那些因缺血性心臟病需長(zhǎng)期服用阿司匹林的患者。 心衰患者鐵缺 乏的發(fā)生率為4%21%。但是,詳細(xì)評(píng)估鐵動(dòng)態(tài)平衡的研究仍不多。盡管鐵在骨髓中的儲(chǔ)存量很低, 但是其正常的鐵蛋白水平仍可反映正 常的全身鐵含量。 這在部分慢性病致貧血的患者身上亦可看到類似的 情況。 原因可能和鐵從

4、骨髓轉(zhuǎn)移并存留于其他網(wǎng)狀內(nèi)皮組織有關(guān)。 直 接的機(jī)制是各種促炎細(xì)胞因子促進(jìn)鐵蛋白生成增加, 鐵吸收增加, 吞 噬紅細(xì)胞作用增加和巨噬細(xì)胞釋放鐵減少的結(jié)果。 營(yíng)養(yǎng)性鐵缺乏和胃 腸道鐵丟失在心衰伴貧血的患者中的作用仍需進(jìn)一步研究。藥物影響血管緊張素可減少腎血流量導(dǎo)致 EPO 水平增加。 對(duì)血管緊張素 及其受體起抑制作用的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI 和血管緊 張素受體拮抗劑(ARB 可減少 EPO 水平,導(dǎo)致 Hb 水平輕微下 降。 而且, ACEI 可阻止 N- 乙酰 - 絲氨酰 - 天冬氨酰 - 賴氨酰 - 脯氨 酸降解,后者為一種抑制造血干細(xì)胞增值的抑制劑,可導(dǎo)致貧 血。 ACEI 或

5、ARB 的應(yīng)用可能導(dǎo)致或加重貧血。腎功能受損腎功能不全患者貧血的主要原因?yàn)?EPO 的生成減少。 中重度腎功能 不全患者 (腎小球?yàn)V過率 <60 ml/min常發(fā)生貧血, 20%40% 的心 衰患者合并中重度腎功能不全。 與無貧血的心衰患者相比, 貧血的心 衰患者 EPO 水平較高,但是通過校正得 / 失 EPO 比值后,心衰患 者顯示出不相稱的低 EPO 水平, 提示貧血的心衰患者腎臟產(chǎn)生 EPO 減少。血液稀釋血液稀釋對(duì)心衰患者的貧血加重起了一定作用。 有較多的研究提示血 液稀釋是作為近半數(shù)心衰患者的病因。治療收益 尚需更多循證醫(yī)學(xué)證實(shí)<< 鐵劑治療Bolger 等對(duì) 1

6、6 例心衰伴貧血的患者進(jìn)行了 1217d的靜脈注射鐵 劑治療,并隨訪了 92±6d ?；颊叩?Hb 平均水平上升, NYHA 分級(jí)、 明尼蘇達(dá)心衰生活質(zhì)量問卷(MLHFQ 評(píng)分和 6 min 步行試驗(yàn)均得 到改善。Toblli 等對(duì) 40 例心衰伴貧血患者進(jìn)行了隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研 究。 患者接受靜脈注射鐵劑或生理鹽水治療了 5周。 6 個(gè)月后, 鐵劑 治療組 Hb 水平顯著增加,肌酐清除率和 MLHFQ 評(píng)分均有改善, C 反應(yīng)蛋白和 N 端腦利鈉肽前體下降, LVEF 和 6 min 步行距離均增 加。心衰患者的蔗糖鐵試驗(yàn)是隨機(jī)、 開放、單盲研究,入組貧血和非 貧血 35 例

7、患者,全部患者都有鐵劑缺乏?；颊唠S機(jī)以 2 :1 的比 例分配到蔗糖鐵治療組(靜脈注射蔗糖鐵 16周或?qū)φ战M。跟前兩 個(gè)研究結(jié)果不同, 蔗糖鐵治療并沒有使 Hb 水平增加, 但最大攝氧量 (VO2max 和踏車試驗(yàn)均有改善的趨勢(shì), NYHA 分級(jí)和患者整體 評(píng)價(jià)也明顯改善。這一系列小型研究,雖然欠缺權(quán)威性,但研究結(jié)果很矚目。即將完成 的心衰合并貧血患者補(bǔ)鐵試驗(yàn)(Irond-HF 或許能提供更多信息。 << 促紅細(xì)胞生成藥補(bǔ)充 EPO 可改善癥狀與功能 第一個(gè)研究是非盲、無對(duì)照研究,在 26 例患嚴(yán)重持續(xù)心衰并貧血的患者中進(jìn)行。 患者接受皮下注射 EPO和鐵劑連續(xù) 7.2±

8、5.5 個(gè)月。 結(jié)果顯示, 與治療前相比, 患者的 Hb 由 102 g/L 增至 121 g/L, NYHA 分級(jí)和 LVEF 均得到提高,同時(shí)利尿 劑的使用劑量和住院時(shí)間均減少。 接著研究者又開展了一個(gè)隨機(jī)、 開 放性標(biāo)記的研究,入選了 32例伴有貧血且 NYHA 級(jí)的心衰 患者?；颊呓邮芷は伦⑸?EPO 和靜脈注射鐵劑或者常規(guī)護(hù)理。 接受 EPO 和鐵劑治療的患者 Hb 水平從 103 g/L 增至 129 g/L, 同時(shí) NYHA 分級(jí)和 LVEF 得到均得到提高,并且利尿劑的使用劑量也減 少。Mancini 等開展的單盲研究入組 26 例心衰伴貧血的患者, NYHA 級(jí), 接受 EP

9、O 和口服鐵劑與葉酸治療或接受安慰劑治療。治 療組的患者 Hb 從 110 g/L 增至 143 g/L, 并且 VO2max 、 6 min 步 行試驗(yàn)和 MLHFQ 均得到改善。在這些非對(duì)照的小型研究之后,一系列隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的研 究也已經(jīng)完成。 Palazzuoli 等進(jìn)行 EPO 和鐵劑或者安慰劑和鐵劑的 雙盲研究,入組了 51 例心衰伴貧血的患者。 12 個(gè)月后,治療組的 Hb 水平和 LVEF 值均更加 , 左室大小、左室容積、左室最大容量、 肺動(dòng)脈壓力和 BNP 水平均下降。Ponikowski 等把 41 例患者隨機(jī)分為 EPO 和安慰劑組,治療 26 周。 所有入組患

10、者均符合心衰伴貧血且 VO2max 峰<16ml/kg/min。 結(jié)果, EPO 組平均 Hb 水平明顯增高(從 118 g/L增至 139 g/L,但是 VO2max 峰、運(yùn)動(dòng)耐量、堪薩斯市心肌病變問卷（KCCQ）評(píng) 分或 MLHFQ 評(píng)分無明顯的改變。 Van Veldhuisen 等把患者隨機(jī)分為 3 組， 第一組按體重劑量每 2 周 給予 EPO， 第二組按混合劑量每 2 周給予 EPO， 第三組給予安慰劑， 各組持續(xù) 26 周。 給予 EPO 治療的患者 Hb 水平均有增高且 KCCQ 評(píng) 分均有改善，但 LVEF、NYHA 分級(jí)、MLHFQ 評(píng)分、6 min 步行試 驗(yàn)或 P

11、GA 評(píng)分未見明顯改善。 目前，評(píng)估 EPO 在心衰中作用的最大研究是 STAMINAHeFT。該研 究入組患者滿足 NYHA 級(jí)、LVEF 40%、血清肌酐 3 mg/dl 和 Hb90125 g/L?；颊弑浑S機(jī)分為 EPO 組或安慰劑組。27 周后，EPO 組的患者 Hb 有所增高，但是踏車試驗(yàn)、NYHA 分級(jí)或 MLHFQ 評(píng)分均未見改善。 慢性腎臟病患者補(bǔ)充 EPO 需謹(jǐn)慎 有研究提到使用 EPO 治療會(huì)增加 慢性腎功能不全患者的潛在風(fēng)險(xiǎn)，但入組的這些患者均不是心衰患 者。 重組人腎 EPO 治療早期貧血降低。 CREATE 研究中，603 例腎功能不全合并貧血的患者被隨機(jī)分為兩 組，

12、一組為使用 重組人腎 EPO 治療至 Hb 正常（從 130 g/L 增 至 150 g/L）， 另一組為 Hb 降至 105 g/L。在試圖使 Hb 水平正 常化的治療組里死亡率的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)增加了 35%。在 CHOIR 研究中， 1432 例合并慢性腎功能不全和貧血的患者被隨機(jī)分為兩組，一組接 受一定劑量的 重組人腎 EPO 使 Hb 水平達(dá)到 135 g/L，另一組接 受一定劑量的 重組人腎 EPO 使 Hb 水平達(dá)到 113 g/L。 結(jié)果顯示， Hb 水平更高組死亡終點(diǎn)增加了 34%，包括心肌梗死、心衰和卒中的 住院。 基于此，2007 年 11 月，F(xiàn)DA 對(duì)所有 EPO 在慢性腎病

13、并貧血患者 的應(yīng)用的處方信息中發(fā)出“黑框警告”。 這個(gè)警告推薦了可緩慢增加 Hb 濃度至不需輸血的最低水平的最低合理劑量， 從而預(yù)防嚴(yán)重的心血管 和動(dòng)靜脈血栓栓塞事件。 最近熱點(diǎn)是關(guān)于 EPO 在慢性腎病患者中的風(fēng)險(xiǎn)。但是，應(yīng)注意在 CREATE 和 CHOIR 研究中，只有少部分入組患者 有心衰。這些結(jié)果是否可以延伸到心衰患者仍不明確。在心衰患者中 應(yīng)用 促紅血球生成素降低不良事件試驗(yàn)是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)研究， 入組 3400 例心衰合并貧血的患者，期待該研究的早日公布。 指南推薦 抗貧血并非常規(guī)治療 “2008 年 ESC 心衰指南”指出，貧血可能通過對(duì)心肌功能的不利影 響、對(duì)神經(jīng)激素系統(tǒng)的激活、對(duì)腎功能的危害和促進(jìn)循環(huán)衰竭使心衰 的病理生理情況加重。但是，該指南指出，糾正貧血尚未確定為心衰 的常規(guī)治療。不推薦單純的輸血去治療心衰患者的慢性貧血。在可能 的治療中， 推薦使用 EPO，通常合并鐵劑來增加紅細(xì)胞生成的療法 尚未被證實(shí)。 2009 年“ACC/AHA 心衰指南”指出，一些研究證實(shí)心衰合并貧血的 患者預(yù)后不良， 但尚不清楚貧血究竟是導(dǎo)致生存率下降的直接原因還 是更多嚴(yán)重疾病所致的共同結(jié)果。 一些小型