固體制劑車間驗證重點

1、固體制劑車間驗證重點2014-09-16 中食藥監(jiān)管信息網(wǎng)固體制劑車間驗證重點1. 驗證文件類1.1. 質量風險管理文件1.1.1. 工藝驗證前的風險管理、工藝驗證后的風險回顧。1.1.1.1. 驗證的參數(shù)是否基于風險項目點。1.1.1.2. 物料存放、運轉是否具有防混淆措施。1.1.1.3. 固體制劑應對物料粒度 、制粒參數(shù) 、終混參數(shù)、壓片壓力速度、內包熱合溫度等進行風評。1.1.1.4. 相關測量儀器儀表的準確度確認，應在風評文件中體現(xiàn)。如溫度顯示或記錄的數(shù)值可信程度，檢查中可追蹤儀器儀表的計量確認文件。1.1.1.5. 中間產品分析方法是否經(jīng)過確認 ， 特別是驗證中新增加的檢

2、驗項目，其檢驗方法應經(jīng)過驗證。1.1.1.6. 產品批量與設備的適應性評估。1.1.1.7. 風險評估中應包括以前的偏差。1.1.2. 設備驗證的風險管理。1.1.2.1. 設備驗證應按 URS 、 DQ 、 IQ 、 OQ 、 PQ 進行。1.1.2.2. 設備的權限管理，保證控制人員級別不同權限不同。1.1.2.3. 設備四Q確認中應能與工藝過程參數(shù)相適應，對工藝參數(shù)中需要設備控制的項目均應確認。1.1.3. 清潔驗證的共線生產風險評估。1.1.3.1. 明確共線生產品種。1.1.3.2. 共線風險采取的措施。1.1.3.3. 除共線設備，還特別注意共用容器、工具的區(qū)別使用。1.1.3.4

3、. 相應的驗證方案。1.2. 工藝驗證文件1.2.1. 工藝驗證的目的應明確。1.2.2. 工藝驗證中應確認關聯(lián)的前期確認完成情況，如設備應完成OQ，公用系統(tǒng)（水、氣、空調）應完成驗證，潔凈區(qū)環(huán)境應定級完成。1.2.3. 儀表的確認應首先完成，計量器具臺帳、計量追蹤。1.2.4. 檢查上述文件之間的時間邏輯順序，不得出現(xiàn)時間沖突現(xiàn)象。1.2.5. 相應的工藝規(guī)程、 BPR 、 SOP 均應修訂完成。1.2.6. 對比工藝處方、工藝過程與注冊處方工藝過程的一致性。1.2.7. 相應的標準應完善，如成品標準、中間產品標準、原輔料標準。1.2.8. 相應的檢驗操作規(guī)程應均制定完畢。1.2.9. 工藝

4、驗證中取樣計劃應明確，取樣量、取樣點應明確。特別是終混取樣過程應具有可操作性。取樣工具應具備。1.2.10. 取樣后樣品的存放方式、存放地點、存放記錄均應明確。1.2.11. 驗證方案與驗證報告的一致性。1.2.12. 驗證報告中原始數(shù)據(jù)收集情況檢查。1.2.13. 驗證數(shù)據(jù)與方案中設定參數(shù)對比檢查，同時對比工藝規(guī)程、BPR 、SOP三者一致性。1.2.14. 驗證過程中是否存在與方案有偏離的過程，未達到驗證要求的數(shù)據(jù)是如何處理的。1.2.15. 對驗證方案的培訓是如何進行的，檢查培訓記錄或提問驗證過程一些細節(jié)問題。1.2.16. 工藝驗證過程中應注意以下方面：1.2.16.1. 處方的一致性

5、，法規(guī)符合性。1.2.16.2. 外加輔料是如何計算的。1.2.16.3. 包衣材料是如何計算的。1.2.16.4. 粘合劑的計算方式，特別是乙醇濃度計算。1.2.16.5. 有沒有單件鑒別取樣、檢測。1.2.16.6. 粉碎目數(shù)的控制、檢測方式。1.2.16.7. 稱量過程的復核手段，不應存在差錯風險。1.2.16.8. 稱量數(shù)據(jù)的記錄，最好有即時打印功能。1.2.16.9. 稱量前后物料的存放、保管如何控制。1.2.16.10. 濕法制粒過程中一次制粒量與生產設備的容量的確認。1.2.16.11. 濕法制粒粘合劑的溫度，是常溫還是固定溫度。1.2.16.12. 烘房干燥厚度控制，時間控制，

6、溫度控制。1.2.16.13. 流化床干燥過程的進風量、進風溫度、物料溫度、干燥時間，終點水分控制。1.2.16.14. 全部干燥過程的水分應跟蹤記錄，最后一次水分應多點取樣，證明一致性。1.2.16.15. 濕整粒與干整粒過程孔徑與速度的控制。1.2.16.16. 終混時間與轉速應明確規(guī)定。1.2.16.17. 終混過程的梯度取樣 ，取樣點應多點分布，最不易混合點應明確，并作為取樣點。1.2.16.18. 考察終混均勻性（含量、水分、性狀 ） ，其中顆粒特性的檢測，如：粒度分布、松密度、緊密度、休止角。1.2.16.19. 根據(jù)松密度確認批量與設備的相適應性。1.2.16.20. 含量均勻度

7、的標準設定，應適當不能過松。1.2.16.21. 壓片機、充填機的模具與在工藝規(guī)程中明確規(guī)定，如壓片用多少毫米沖頭，膠囊充填用幾號模具。1.2.16.22. 壓片過程中應有檢測金屬粒子的能力，金檢機檢測能力應每班確認。1.2.16.23. 壓片與充填的速度應明確規(guī)定，同時應驗證壓片壓力與速度范圍和兩者之間的交叉關系，驗證范圍的合理性。每個階段所壓出的產品應檢測溶出度、硬度或脆碎度等項目。1.2.16.24. 壓片、充填過程對每個沖頭穩(wěn)定性驗證的取樣應有方法，應連續(xù)至少取一個壓片周期的素片檢測重量差異。1.2.16.25. 包衣過程包衣液的配制后應有存放時間規(guī)定。1.2.16.26. 包衣過程包

8、衣鍋轉速、片床溫度、進風溫度、進風量、出風量、蠕動泵轉速、筒內壓力、包衣時間均應有明確的規(guī)定。1.2.16.27. 內包裝過程中應驗證熱合溫度、上加熱板溫度、下加熱板溫度、壓縮空氣壓力、沖裁速度。1.2.16.28. 內包必須要確認密封性，通過密封性檢測儀確認。1.2.16.29. 首件復核過程的控制。1.2.16.30. 驗證應經(jīng)過培訓。1.3. 設備驗證文件1.3.1. 設備驗證應按四個階段開展。1.3.2. 設備資料應齊全 ， 其中包括設備合格證 、 說明書 、 URS 、 驗收記錄 、 操作規(guī)程 、維護規(guī)程等。1.3.3. 設備驗證應基于風險評估的基礎之上，設備驗證的項目與風險評估相一

9、致。1.3.4. 粉碎設備的粉碎方式與產品能否相適應，如熱敏物質應用氣流粉碎方式；粉碎設備的除塵方式應能保證粉塵盡可能受到控制。1.3.5. 粉碎的加料方式與除塵罩應相適應。1.3.6. 粉碎機應注意排風、除塵相關的評估，是否存在倒灌風險。建議廠房最低壓差點監(jiān)測與外界壓差，以防廠房相對大氣壓負壓。1.3.7. 稱量設備（稱量棚 ）的自凈能力應在驗證文件中體現(xiàn)。（同時注意同一時間段內稱量區(qū)里只能有一種物料）1.3.8. 稱量設備的流向測試應符合要求。1.3.9. 稱量設備的過濾單元的管理 ，初始壓差的情況，應根據(jù)壓差定期更換或使用時間定期更換，應注意初始風速與壓差的關系，設定初始壓差時應最好明確

10、風速。1.3.10. 濕法制粒中，主藥與輔藥加入方式或順序應有明確規(guī)定，特別是主藥含量小的產品。1.3.11. 濕法制粒應驗證制粒終點的判斷方式。1.3.12. 濕法機的保護氣、冷卻水可能與藥品接觸，是否存在風險。1.3.13. 整粒機可能產生的金屬粒子風險評估確認。1.3.14. 烘房干燥的均勻性驗證必須要確認，水分均勻性確認。1.3.15. 烘房溫度分布應進行確認，溫度顯示與實際應一致，溫度控制方式。1.3.16. 流化床的水分均勻確認、抖袋材質的確認。1.3.17. 流化床溫度控制、進風量控制、空氣過濾器管理（過濾器型號、壓差、更換記錄、現(xiàn)場標識 ） 。1.3.18. 終混機轉速的確認（

11、顯示轉速與實際轉速應一致 ） ，設備計時確認。1.3.19. 終混機安全保護措施。1.3.20. 終混產量與設備相適應性。1.3.21. 終混機轉速與實際轉速一致性確認。1.3.22. 壓片、充填機速度確認、裝量差異的控制手段。1.3.23. 應對壓片或顆粒灌裝前進行金屬粒子檢測機檢測能力的確認。1.3.24. 包衣機的鍋內負壓、轉速、進風溫度、片床溫度、進風量控制及空氣過濾器管理。1.3.25. 內包裝的密封性檢測手段。1.3.26. 驗證應經(jīng)過培訓。1.4. 清潔驗證文件1.4.1. 清潔驗證文件，應基于清潔驗證評價及設備共線風險評估的基礎之上。1.4.2. 驗證文件中應明確驗證原因，驗證

12、目的。1.4.3. 驗證前應明確大清場與小清場關系。1.4.4. 清潔規(guī)程中應明確清潔方式，清潔溶劑，清潔評價方法。1.4.5. 清潔驗證取樣點應為最難清潔部位。1.4.6. 清潔驗證中應對不同材質的產品的取樣回收率進行確認，應請化驗室協(xié)助驗證。1.4.7. 取樣點的編號應具有唯一性。1.4.8. 殘留限度檢測方法應經(jīng)過確認 。 （分析方法與取樣方法均應需要確認 。 ）1.4.9. 清潔驗證需要做待清場周期驗證，設備清潔存放周期驗證。1.4.10. 驗證應經(jīng)過培訓。1.5. 中間產品貯存期驗證1.5.1. 主要驗證目的是確認中間產品儲存時間。1.5.2. 取樣的中間產品存放方式應與大生產存放方

13、式一樣。1.5.3. 主要考察微生物、中間產品水分及正常檢查指標。1.6. 工作服清潔驗證1.6.1. 驗證工作服清潔后存放時間、存放方式、運轉方式、清洗周期。1.7. 傳遞窗自凈效果驗證1.7.1. 驗證傳遞窗自凈效果，確認風淋時間。2. 操作規(guī)程類2.1. 崗位類操作規(guī)程分為設備操作規(guī)程 、 設備維護規(guī)程、崗位操作規(guī)程（設備清潔規(guī)程可包含在崗位劉炳順撰寫版權所有固體制劑車間驗證重點操作規(guī)程中）2.2. 車間內部應有公用操作規(guī)程 ，確保公司未詳細規(guī)定的操作在車間內部有明確規(guī)定，如車間物品的編號，公司未有明確規(guī)定，但是車間應有規(guī)程規(guī)定。2.3. 對于每個崗位的多個操作規(guī)程之間的參數(shù)統(tǒng)一應作為一

14、項檢查重點。如設備操作規(guī)程中規(guī)定溫度范圍，崗位操作規(guī)程中應為同樣的范圍。2.4. 規(guī)程規(guī)定的操作要求，應有記錄，記錄應與規(guī)程規(guī)定的頻次一致。2.5. 清潔規(guī)程中應明確規(guī)定清潔后的物品應干燥存放。2.6. 清潔后的管道兩端應用潔凈塑料袋扎口存放。2.7. 操作人員或管理人員對規(guī)程規(guī)定內容應熟悉，能明確表達出來。2.8. 最全面的應將所有物品制定管理規(guī)程。2.9. 規(guī)程、記錄、現(xiàn)場、人員回答應一致，四位一體的概念。2.10. 規(guī)程的制定應能符合實際情況，應能實施。不能出現(xiàn)邏輯錯誤。2.11. 規(guī)程制定后或變更后應得到培訓，有相應培訓記錄。2.12. 現(xiàn)場規(guī)程及記錄應是最新版本。3. 批生產記錄3.

15、1. 批記錄的制定應參照制定好的工藝規(guī)程，要保證相關參數(shù)與工藝規(guī)程一致與崗位操作 SOP 一致 。3.2. 產品生產操作的全過程均應在批記錄中體現(xiàn)。3.3. 所有生產過程中收集的數(shù)據(jù)均應記錄在批生產記錄（包括批包裝記錄）中。3.4. 所有的檢測數(shù)據(jù)，以設備自動打印為優(yōu)先。并應將打印記錄附在批記錄中。3.5. 對于熱敏打印的憑條應減少使用，如附記錄應復印后，原件、復印件一并附入。3.6. 批記錄印刷、保管、領用、發(fā)放均應受控。4. 現(xiàn)場4.1. 原輔料暫存間4.1.1. 原輔料應上鎖管理4.1.2. 原輔料存放間溫度應受控，最好濕度也受控。4.1.3. 原輔料帳物卡要一致。4.1.4. 原輔料的

16、包裝應為原包裝，如沒有原包裝，應確保有相應標簽及相關要求的內容如批號、名稱等。4.1.5. 原輔料物料不能直接放在地方。4.1.6. 物料要分類存放，液體原輔料與固體原輔料最好分開存放。4.1.7. 存放間的衛(wèi)生要符合要求。4.2. 一般區(qū)潔具間4.2.1. 潔具應標識存放。4.2.2. 潔具與現(xiàn)場用途應相適應。4.2.3. 潔具間上水、下水應有標識。4.3. 物流通道4.3.1. 一般區(qū)物流道與人流道應分開。4.3.2. 原輔包材進入最好與成品出分開。4.3.3. 一般區(qū)物流道進出處應有防蟲、防老鼠措施。4.3.4. 一般區(qū)物流道最少應有兩道門，能互鎖。4.3.5. 一般區(qū)物流道如有可能應安

17、裝攝像頭。4.3.6. 一般區(qū)物流道應上鎖或從外面不能打開。4.3.7. 進入潔凈區(qū)的物流道應能互鎖。4.3.8. 物料進入潔凈區(qū)應受控，有凈化措施。劉炳順 撰寫版權所有 固體制劑車間驗證重點4.3.9. 進入潔凈區(qū)的物流應有明確指示或物理間隔，保證人員不能從外界進入。4.3.10. 潔凈區(qū)緩沖間應有互鎖裝置。4.4. 人流4.4.1. 應有外來人員指導。4.4.2. 應有消防逃生圖。4.4.3. 應有外來人員物品存放柜。4.4.4. 人員凈化設施如洗手池、水龍頭數(shù)量應足夠。4.4.5. 人員進入潔凈區(qū)應受控，有明確的規(guī)程規(guī)定人員凈化程序。4.4.6. 人流通道應有人員凈化更衣指導圖。4.4.

18、7. 更鞋處應有明確的物理隔離措施。4.4.8. 潔凈區(qū)更衣室應有明確的使用前與使用后工作服的存放區(qū)。4.4.9. 手消毒時間應明確可行。4.4.10. 人員應能清楚洗手步驟。4.5. 粉碎4.5.1. 粉碎現(xiàn)場應有防止噪聲的防護用品。4.5.2. 除塵裝置應有效，布局合理。4.5.3. 粉碎上料最好用真空上料。4.6. 稱量4.6.1. 稱量現(xiàn)場應只存在一種物料。4.6.2. 臺稱有校驗合格證書，日常有監(jiān)測程序，砝碼對應該臺稱的原始值應明確，臺稱應水平。4.6.3. 物料標簽應牢靠，不應有脫落的風險，否則會造成物料混淆，最好用全貼式標簽。4.6.4. 稱量時應區(qū)分工器具， API 物料應單獨

19、使用稱量器具。4.6.5. 稱量最好在稱量棚中進行，如果沒有應有相應的捕塵措施。4.6.6. 稱量棚應有過濾器更換標識，初始壓差。如果能標明初始壓差時的風速最佳。4.6.7. 稱量過程應有攝像監(jiān)控。4.6.8. 稱量棚應有明確的風速規(guī)定。4.6.9. 稱量棚應有流形測試標明安全區(qū)與非安全區(qū)。4.6.10. 稱量好的物料，同一批應存放在同一區(qū)域，并有標識。4.7. 制粒4.7.1. 制粒現(xiàn)場所用到的壓縮空氣應經(jīng)過過濾，有過濾器更換卡。4.7.2. 制?，F(xiàn)場應有捕塵措施。4.7.3. 制粒投料前應有復核過程。4.7.4. 涉及有機溶劑作為粘合劑的制粒應在防爆區(qū)進行。4.7.5. 制粒終點控制方式應

20、明確，是憑經(jīng)驗、固定時間、還是按扭矩電流作為終點。4.7.6. 制粒設備內部、底部的衛(wèi)生應作為重點檢查。4.7.7. 制粒間與外界相連的線管、水管、氣管的密封好，不泄漏點。4.7.8. 粘合劑的溫度應有明確規(guī)定，是常溫還是在某一溫度范圍內，現(xiàn)場操作人員應明確。4.7.9. 現(xiàn)場操作人員應知道主藥與輔藥加入順序。4.7.10. 制粒相應的其它參數(shù)，是干混合時間、制粒攪拌時間、切碎時間是人為控制還是程序控制，應有明確，應記載。4.7.11. 濕整粒所用的篩網(wǎng)的管理，篩網(wǎng)目數(shù)，篩網(wǎng)斷裂檢查應有措施。4.8. 干燥4.8.1. 烘房干燥與流化床干燥均應保證與物料接觸的空氣是潔凈的，從外界進風的應保證三

21、級過濾分別為 G4 、 F9 、 H13 級別。從潔凈區(qū)進風的應有高效過濾器 H13 。劉炳順 撰寫版權所有 固體制劑車間驗證重點4.8.2. 現(xiàn)場應有過濾器更換卡，應標明初始值與風速關系。4.8.3. 烘房應有明確的清潔方式，特別是布風板、換熱器、烘房頂部的清潔方法。4.8.4. 烘房與流化床的溫度探頭應經(jīng)過校驗，烘房應做過溫度分布驗證。4.8.5. 烘盤應無卷邊，無衛(wèi)生死角。4.8.6. 流化床干燥所用的過濾袋應單品種專用。4.8.7. 流化床的排風應有止回裝置或有中效過濾袋并有管理規(guī)程。4.8.8. 應檢查流化床進風口的衛(wèi)生狀況、清潔方法，此處為難清潔部位。4.8.9. 產品水分的檢測方

22、法，水分儀的檢測方式應一致。4.8.10. 烘房與流化床的防爆要求與產品要求相適應。4.8.11. 流化床的在線清洗，操作人員能熟練掌握?，F(xiàn)場應有相關的流程圖指導操作人員進行在線清洗操作。4.9. 終混4.9.1. 混合的物料體積應為混合容積的 1/3-2/3 。4.9.2. 混合時間應明確，混合轉速應明確。4.9.3. 混合時桶的密封性應良好，不應出現(xiàn)物料泄漏現(xiàn)場。4.9.4. 現(xiàn)場應有安全控制措施。防止混合桶在旋轉時人到現(xiàn)場受到傷害。4.9.5. 現(xiàn)場的管線應與外界密封，壓差應合格，如有可能應有與外界有壓差表。4.9.6. 如果現(xiàn)場下料的方式應有防止粉塵擴散的措施。4.9.7. 終混桶的清

23、潔方法，現(xiàn)場操作人員應明確。4.9.8. 外加輔料的加入方式，加入控制應明確。4.10. 壓片4.10.1. 操作人員應明確了解片重范圍與計算方式，片重調節(jié)方法。4.10.2. 壓片現(xiàn)場應有金屬檢測裝置，金檢機應有挑戰(zhàn)性檢測手段。4.10.3. 壓片所用的壓縮空氣應過濾。4.10.4. 壓片間與外界的管線應密封良好。4.10.5. 壓片過程的上料建議用真空上料，可解決粉塵擴散。4.10.6. 壓片過程的不合格應有明確存放地點。4.10.7. 壓片過程中檢測的產品不應回收。4.10.8. 壓片過程使用的檢測儀器應經(jīng)過校驗，天平應放置在天平臺上，應水平，天平應日常監(jiān)測。4.10.9. 壓片間的壓差

24、應與潔凈走廊呈負壓。4.10.10. 壓片機所用的模具應有管理規(guī)程，模具應放置在食用級別的油中保存，應有臺賬和進出庫使用記錄。4.10.11. 模具應上鎖管理。4.11. 包衣4.11.1. 包衣間應設計為防爆型，所有的電器應防爆。4.11.2. 包衣間進風系統(tǒng)應有三級過濾，不應從潔凈區(qū)取風，初效不應在潔凈區(qū)更換。4.11.3. 包衣所用的壓縮空氣應過濾。4.11.4. 包衣機頂部的衛(wèi)生與包衣鍋輪轂外的衛(wèi)生應作為檢查重點。4.11.5. 包衣機排風除塵應進行確認，確保粉塵后到控制。4.11.6. 排風系統(tǒng)應有防止倒灌的措施。4.11.7. 包衣液的配制應有專門場所，包衣液配制后存放時間應控制。4.12. 膠囊充填4.12.1. 膠囊充填間應與潔凈走廊呈負壓。劉炳順 撰寫版權所有 固體制劑車間驗證重點4.12.2. 膠囊充填所用的壓縮空氣應經(jīng)過過濾。4.12.3. 膠囊充填間的除塵系統(tǒng)應與操作間分開，除塵管道不應對操作間的環(huán)境形成干擾。4.12.4. 膠囊殼存放間應有溫濕度控制，膠囊充填最好有單獨的濕度控制措施。4.12.5. 膠囊充填過程顆粒加料方式最好用真空上料，可避免粉塵擴散。4.12.6. 膠囊充填過程應有吹空套裝置，生產過程液體石蠟應在控制規(guī)程中明確規(guī)定，并與申報處方一致。4.12.7. 膠囊充填過程裝量控制方式是手工還是自動。從生產線上取出的