分子靶向治療在食管癌中十年的進(jìn)步

1、腫瘤靶向藥物在食管癌治療的進(jìn)步作用腫瘤靶向藥物在食管癌治療的進(jìn)步作用流行病學(xué)特征流行病學(xué)特征男性發(fā)病率高男性發(fā)病率高于女性，東歐于女性，東歐國(guó)家男女發(fā)病國(guó)家男女發(fā)病率比為率比為7:17:1。中國(guó)高發(fā)區(qū)的發(fā)病率中國(guó)高發(fā)區(qū)的發(fā)病率比非洲西部低發(fā)區(qū)高比非洲西部低發(fā)區(qū)高出出2020倍。倍。早期診斷困難，早期診斷困難，5 5年生存年生存率在率在10%-25%10%-25% 。世界范圍。世界范圍內(nèi)食管癌發(fā)病率和死亡率內(nèi)食管癌發(fā)病率和死亡率分居第九、第八位；中國(guó)分居第九、第八位；中國(guó)分居第五、第四位。分居第五、第四位。組織學(xué)類(lèi)型也存在顯著組織學(xué)類(lèi)型也存在顯著差異。美國(guó)和西歐人群差異。美國(guó)和西歐人群以腺癌為主

2、，占以腺癌為主，占70%70%；中國(guó)以鱗癌居多，占中國(guó)以鱗癌居多，占90%90%以上以上 。食管癌概況1.Verschuur EM, Siersema PD. Diagnostics and treatment of esophageal cancers. Ned Tijdschr Tandheelkd. 2010Sep;117(9):427-4311.Verschuur EM, Siersema PD. Diagnostics and treatment of esophageal cancers. Ned Tijdschr Tandheelkd. 2010Sep;117(9):427-43

3、12. Parkin DM, Bray F, Ferlay J, Pisani P. Global cancer statistics, 2002. CA Cancer J Clin. 2005 Mar-Apr;55(2):74-1082. Parkin DM, Bray F, Ferlay J, Pisani P. Global cancer statistics, 2002. CA Cancer J Clin. 2005 Mar-Apr;55(2):74-1083. 20143. 2014年年NCCNNCCN食管癌診療指南食管癌診療指南4. 4. 中國(guó)食管癌規(guī)范化診療指南中國(guó)食管癌規(guī)范化診

4、療指南我國(guó)食管癌高發(fā)區(qū)發(fā)病率及死亡率References References 5. 5. 中國(guó)部分市縣中國(guó)部分市縣1998200219982002年食管癌發(fā)病與死亡。中國(guó)腫瘤年食管癌發(fā)病與死亡。中國(guó)腫瘤 20;16(3):142-14620;16(3):142-146我國(guó)食管癌高發(fā)地區(qū)的發(fā)病率和死亡率均是世界平均水平的10倍以上，男性高于女性5。 WHO統(tǒng)計(jì)資料顯示， 2014年全世界80億人口中新發(fā)食管癌病例48.2萬(wàn)例，發(fā)病率為7.0/10萬(wàn)；死亡40.7萬(wàn)例，死亡率5.8/10萬(wàn)。 我國(guó)食管癌發(fā)病地區(qū)差異很大，高發(fā)區(qū)主要分布在太行山地區(qū)的河南林州、河北磁縣和涉縣、山西陽(yáng)城等，此外四川鹽

5、亭、山東肥城、江蘇淮安等地區(qū)發(fā)病率也較高。 病病 理理 食管分段 (1).(1).解剖分段解剖分段 頸段（5cm ） 食管入口-胸骨切跡 胸段（18cm） 胸骨切跡-膈裂孔處 上胸段 胸骨切跡-主動(dòng)脈弓上緣 中胸段 主動(dòng)脈上緣-肺下靜脈 下胸段 肺下靜脈-膈裂孔 腹段（2cm） 膈裂孔-賁門(mén) 好發(fā)部位及發(fā)病率病理分型及發(fā)病率50-60%50-60%15-20%15-20%10%10%5-10%5-10%髓質(zhì)型髓質(zhì)型蕈傘型蕈傘型潰瘍型潰瘍型縮窄型縮窄型定義：針對(duì)腫瘤細(xì)胞的惡性表型分子，作用于促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)、定義：針對(duì)腫瘤細(xì)胞的惡性表型分子，作用于促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)、存活的特異性細(xì)胞受體、信號(hào)傳導(dǎo)等通道，

6、新生血管形成和細(xì)胞存活的特異性細(xì)胞受體、信號(hào)傳導(dǎo)等通道，新生血管形成和細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)，實(shí)現(xiàn)抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)或促進(jìn)凋亡的抗腫瘤作用。周期的調(diào)節(jié)，實(shí)現(xiàn)抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)或促進(jìn)凋亡的抗腫瘤作用。特點(diǎn)：特異性強(qiáng)，毒副作用小。特點(diǎn)：特異性強(qiáng)，毒副作用小。 與放化療協(xié)同作用。與放化療協(xié)同作用。 可能對(duì)化療及放射治療失敗的病人有效?？赡軐?duì)化療及放射治療失敗的病人有效。 具有細(xì)胞調(diào)節(jié)和穩(wěn)定性作用。具有細(xì)胞調(diào)節(jié)和穩(wěn)定性作用。 不同靶點(diǎn)的新藥合用可產(chǎn)生抗癌協(xié)同作用。不同靶點(diǎn)的新藥合用可產(chǎn)生抗癌協(xié)同作用。 分子靶向治療食管癌靶向治療的分子基礎(chǔ)食管癌靶向治療的分子基礎(chǔ) K-RAS K-RAS野生型：野生型：909095

7、%95% EGFR EGFR過(guò)過(guò) 表達(dá)：表達(dá)：50%-80%50%-80% VEGF VEGF過(guò)過(guò) 表達(dá)：表達(dá)：30%-60%30%-60% COX-2 COX-2過(guò)表達(dá)：過(guò)表達(dá)：50%-80%50%-80% HER-2 HER-2過(guò)表達(dá)：過(guò)表達(dá)：10%-25%10%-25% BRAF BRAF 突變：突變：5%5% EGFR EGFR 突變：突變：5%5% CMET: 10% CMET: 10%食管癌的靶向藥物 EGFR EGFR 抑制劑抑制劑 抗EGFR 單抗 Cetuximab、Matuzumab、Panitumumab EGFR 酪氨酸激酶抑制劑 Gefitinib、Erlotinib

8、、 抗HER-2單抗/酪氨酸激酶抑制劑 Trastuzumab 、Lapatinib VEGFVEGF抑制劑抑制劑 抗VEGF單抗 Bevacizumab VEGF酪氨酸激酶抑制劑 Sunitinib、Sorafenib、 其它分子靶向藥物其它分子靶向藥物 mTOR激酶抑制劑 Everolimus Everolimus 、TemsirolimusTemsirolimus 環(huán)氧化酶-2抑制劑 celecoxibcelecoxib 泛素蛋白酶體抑制劑 BortezomibBortezomib； IGFR-1激酶抑制劑抗表皮生長(zhǎng)因子受體抗體的臨床試驗(yàn)匯總抗表皮生長(zhǎng)因子受體抗體的臨床試驗(yàn)匯總 臨床試驗(yàn)

9、的結(jié)果令人舞：臨床試驗(yàn)的結(jié)果令人舞： 有有 效效 率：率：404070%70%， 中位生存：中位生存：9 91717個(gè)月，個(gè)月， 毒副反應(yīng)：毒副反應(yīng)： 3 34 4級(jí)的中性粒細(xì)胞減少級(jí)的中性粒細(xì)胞減少6 646%46%， 腹瀉腹瀉4 433%33%， 皮膚毒性反應(yīng)皮膚毒性反應(yīng)6 624%24%， 西妥昔單抗的過(guò)敏反應(yīng)西妥昔單抗的過(guò)敏反應(yīng)5%5%。臨床試驗(yàn)結(jié)果提示：臨床試驗(yàn)結(jié)果提示：西妥昔單抗的療效與西妥昔單抗的療效與EGFREGFR陽(yáng)性表達(dá)之間關(guān)系仍然不清楚。而在陽(yáng)性表達(dá)之間關(guān)系仍然不清楚。而在FOLFIRI FOLFIRI 方案聯(lián)合西妥昔單抗入組條件是方案聯(lián)合西妥昔單抗入組條件是EGFREG

10、FR陽(yáng)性，陽(yáng)性程度與療效無(wú)關(guān)。陽(yáng)性，陽(yáng)性程度與療效無(wú)關(guān)。 西妥昔單抗聯(lián)合西妥昔單抗聯(lián)合FOLFOXFOLFOX方案也沒(méi)有顯示方案也沒(méi)有顯示EGFREGFR陽(yáng)性與應(yīng)用西妥昔單抗的獲益有陽(yáng)性與應(yīng)用西妥昔單抗的獲益有關(guān)。關(guān)。轉(zhuǎn)移性食管鱗狀癌的隨機(jī)對(duì)照轉(zhuǎn)移性食管鱗狀癌的隨機(jī)對(duì)照IIII期臨床試驗(yàn)（德國(guó)）期臨床試驗(yàn)（德國(guó)）方案：方案：5-FU/cisplatin +/_ cetuximab5-FU/cisplatin +/_ cetuximab Pts: 62 Pts: 62例病人，例病人，結(jié)果結(jié)果: : CR M OS OS CR M OS OSFu/DDp/cetuxi 19 5.7 mo 9.5

11、moFu/DDp/cetuxi 19 5.7 mo 9.5 mo Fu/DDp 13 3.6 mo 5.5 mo Fu/DDp 13 3.6 mo 5.5 mo結(jié)論：化療聯(lián)合西妥昔單抗至少在食管鱗狀細(xì)胞癌中結(jié)論：化療聯(lián)合西妥昔單抗至少在食管鱗狀細(xì)胞癌中 可能獲益?？赡塬@益。 EGFR EGFR 酪氨酸激酶抑制劑的臨床試驗(yàn)酪氨酸激酶抑制劑的臨床試驗(yàn)一項(xiàng)一項(xiàng)吉非替尼聯(lián)合放化療治療局部晚期食管癌吉非替尼聯(lián)合放化療治療局部晚期食管癌的臨床的臨床 研究取得了鼓舞人心的結(jié)果，研究取得了鼓舞人心的結(jié)果，3 3年生存率提高到年生存率提高到40%40%，而，而原放化療方案的毒性并沒(méi)有增加。原放化療方案的毒性并沒(méi)

12、有增加。 二項(xiàng)二項(xiàng)吉非替尼、厄洛替尼在一線或二線治療轉(zhuǎn)移性食管癌吉非替尼、厄洛替尼在一線或二線治療轉(zhuǎn)移性食管癌臨床試驗(yàn)并沒(méi)有顯示良好療效，但似乎在鱗癌、臨床試驗(yàn)并沒(méi)有顯示良好療效，但似乎在鱗癌、EGFREGFR過(guò)過(guò)表達(dá)的病例的治療效果有較明顯的優(yōu)勢(shì)。表達(dá)的病例的治療效果有較明顯的優(yōu)勢(shì)。 毒副反應(yīng)主要是毒副反應(yīng)主要是1 12 2及皮疹、腹瀉。及皮疹、腹瀉。曲妥珠單抗臨床試驗(yàn)多中心隨機(jī)對(duì)照多中心隨機(jī)對(duì)照期臨床研究（期臨床研究（TOGA)TOGA) Pts: Pts: 從從38073807例患者中篩選入組了例患者中篩選入組了594594例例HER-2HER-2免疫組化免疫組化 + +或或FISHFI

13、SH陽(yáng)性患者，包括：胃食管連接部和胃腺陽(yáng)性患者，包括：胃食管連接部和胃腺 癌患者。癌患者。試驗(yàn)：聯(lián)合治療組（曲妥珠單抗試驗(yàn)：聯(lián)合治療組（曲妥珠單抗+ +順鉑順鉑+5-FU/+5-FU/卡培他濱）卡培他濱） 單純化療組共進(jìn)行單純化療組共進(jìn)行6 6周期治療，曲妥珠單抗持續(xù)應(yīng)周期治療，曲妥珠單抗持續(xù)應(yīng) 用至疾病進(jìn)展。用至疾病進(jìn)展。 中位隨訪時(shí)間：中位隨訪時(shí)間：17.117.1個(gè)月。個(gè)月。結(jié)果結(jié)果: : M OS OS M OS OS 聯(lián)合治療組聯(lián)合治療組 13.5 mo 47.3%13.5 mo 47.3% 單純治療組單純治療組 11.1 mo 34.5%11.1 mo 34.5% 統(tǒng)統(tǒng) 計(jì)計(jì) 學(xué)學(xué)

14、 0.0048 0.00170.0048 0.0017討論：在個(gè)體化治療層面開(kāi)啟了食管及胃癌靶向治療的討論：在個(gè)體化治療層面開(kāi)啟了食管及胃癌靶向治療的 新篇章。新篇章。 這一結(jié)果將使部分這一結(jié)果將使部分HER-2HER-2高表達(dá)的患者有了更佳高表達(dá)的患者有了更佳 的選擇。的選擇。 目前拉帕替尼進(jìn)行的目前拉帕替尼進(jìn)行的 3 3個(gè)臨床試驗(yàn)顯示了令人沮喪的結(jié)個(gè)臨床試驗(yàn)顯示了令人沮喪的結(jié)果，無(wú)論是一線還是二線治療晚期食管癌，有效率果，無(wú)論是一線還是二線治療晚期食管癌，有效率10%10%。 LOGICLOGIC三期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行：針對(duì)三期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行：針對(duì)Her-2Her-2過(guò)表達(dá)的食管過(guò)表達(dá)的食

15、管胃結(jié)合部癌的一線治療，方案采用卡培他濱胃結(jié)合部癌的一線治療，方案采用卡培他濱/ /奧沙利鉑奧沙利鉑+/-+/-拉拉帕替尼，結(jié)果令人期待。帕替尼，結(jié)果令人期待。靶向治療 Bevacizumab 貝伐單抗貝伐單抗(Avastin)(Avastin)為基因工程重組人源化抗為基因工程重組人源化抗VFGFVFGF單克隆抗體，主要通過(guò)抑制單克隆抗體，主要通過(guò)抑制VEGFVEGF發(fā)揮作用。發(fā)揮作用。 20042004年本品在美國(guó)獲準(zhǔn)上市，是第一種抗腫瘤血年本品在美國(guó)獲準(zhǔn)上市，是第一種抗腫瘤血管生成作用的抗癌新藥，在轉(zhuǎn)移性結(jié)腸、直腸癌管生成作用的抗癌新藥，在轉(zhuǎn)移性結(jié)腸、直腸癌中聯(lián)合化療作為一線藥物。中聯(lián)合化

16、療作為一線藥物。貝伐單抗臨床試驗(yàn) 貝伐單抗(Bevacizumab，Avastin)是重組的人源化單克隆抗體。2004年獲得FDA的批準(zhǔn)，是美國(guó)第一個(gè)獲得批準(zhǔn)上市的抑制腫瘤血管生成的藥。 術(shù)前放化療+貝伐單抗并沒(méi)有增加手術(shù)出血的風(fēng)險(xiǎn)，但同時(shí)也沒(méi)有提高療效。 貝伐單抗聯(lián)合化療一線治療轉(zhuǎn)移性食管癌結(jié)果令人鼓舞，有效率59%67%，而二線治療有效率僅有24%。 舒尼替尼作為二線治療晚期食管癌的一項(xiàng)多中心舒尼替尼作為二線治療晚期食管癌的一項(xiàng)多中心期臨期臨床試驗(yàn)，共入組床試驗(yàn)，共入組4242例，例，PR 2PR 2例，例，SD 15SD 15例例, ,中位生存期中位生存期12.712.7月，毒性主要為皮疹、腹瀉、手足綜合癥。月，毒性主要為皮疹、腹瀉、手足綜合癥。 索拉非尼聯(lián)合化療作為一線治療晚期食管癌近期療效明索拉非尼聯(lián)合化療作為一