羥基氧化方法

1、精選優(yōu)質(zhì)文檔-傾情為你奉上通過(guò)化學(xué)氧化與脫氫，可以合成諸如醇、醛、酮、醌、羧酸等含氧化合物以及不飽和結(jié)構(gòu)(如芳烴)，是實(shí)現(xiàn)官能團(tuán)轉(zhuǎn)化的重要方法，在藥物合成反應(yīng)中占有重要地位。其反應(yīng)對(duì)象涵蓋了從烷烴、烯烴到醇、醛等多種化合物，而氧化劑更是林林總總。本章內(nèi)容，以氧化對(duì)象為線索，討論藥物合成中氧化反應(yīng)。8.1 烷烴的氧化8.1.1 芳甲烷的氧化芳甲烷氧化可稱為側(cè)鏈氧化，在通常的氧化條件下，芳環(huán)一般是穩(wěn)定的。氧化芳甲烷可以獲得芐醇、芳甲醛和酯等化合物，是將芳烴上的相對(duì)惰性的烷基轉(zhuǎn)化為活性官能團(tuán)的有效方法。(1) 氧化為醇和酯芳甲烷氧化時(shí)易發(fā)生深度氧化，但使用硝酸酸鈰銨(NH4)2Ce(NO3)6,CA

2、N)或四乙酸鉛(Pb(OAc)4,LTA)及四三氟乙酸鉛(Pb(OCOCF3)4)一般可獲得滿意結(jié)果。在含水乙酸中，可生成醇，而醇將部分地被進(jìn)一步氧化為醛。LTA的氧化能力弱于CAN，且不夠穩(wěn)定。其反應(yīng)可能為自由基機(jī)理。對(duì)位供電子基取代的甲苯的反應(yīng)活性更高，這與自由基的穩(wěn)定性順序一致。如果是單取代的芳甲烷(芐位僅有一個(gè)氫原子)，可使用更強(qiáng)的氧化劑，如10-甲基蒽酮可被30%H2O2在堿性條件下迅速氧化，其反應(yīng)機(jī)理可能為：(2) 氧化為醛直接氧化芳甲烷為醛的適宜的氧化劑是CAN(+含水乙酸)、CrO3-Ac2O和CrO2Cl2(Etard反應(yīng))。CAN作氧化劑的機(jī)理可能為：水與CAN得到羥基自由

3、基，再與芐基自由基結(jié)合得到芐醇；然后再氧化下一個(gè)氫，得到雙羥基芐基化合物(水合醛)，最后脫水得到醛。Etard反應(yīng)的自由基機(jī)理與此類似(形成雙鉻酸酯然后水解得醛，略)，其離子歷程為：(2) 氧化為酮和酸直接氧化芐位亞甲基為酮的適宜的氧化劑是CAN(+硝酸)和Cr(VI)鹽催化的過(guò)氧化物。CAN(+硝酸)氧化的反應(yīng)機(jī)理可能與氧化芐甲基為醛的機(jī)理類似，也就是氧化得到水合酮，再脫水。Cr()鹽催化的過(guò)氧化物氧化的反應(yīng)機(jī)理可以是自由基機(jī)理，如CrO3催化下，BuOOH氧化烷基苯為酮的反應(yīng)過(guò)程。很多強(qiáng)氧化劑可以氧化甲苯衍生物為苯甲酸衍生物。常用的氧化劑有KMnO4、Na2Cr2O7、Cr2O3和稀硝酸等

4、，其中KMnO4一般在堿性或中性介質(zhì)中使用，而Na2Cr2O7則是在酸性介質(zhì)中使用。8.1.2 羰基alpha位活性烷基的氧化氧化羰基a位活性烷基可得alpha-羥基酮或alpha-二酮。(1) 氧化為alpha-羥基酮LTA或Hg(OAc)2可氧化羰基alpha活性烷基，生成其乙酸酯，水解得到alpha-羥基酮。盡管甲基、亞甲基和次甲基都可被氧化，但BF3的存在可以提高氧化甲基得選擇性?？赡芤才c反應(yīng)溫度有關(guān)。其反應(yīng)機(jī)理為：形成烯醇式的烷基被氧化。三氟化硼催化的時(shí)候，氫加在羰基碳上，再脫氫得烯醇式。是不是脫甲基上脫氫容易？為什么容易？是因?yàn)榧谆系脷涠鄦幔?2) 氧化為alpha-二酮羰基al

5、pha位活性烷基可被SeO2(或H2SeO3)氧化為alpha-二酮。反應(yīng)可在二噁烷、乙腈和乙酐等溶劑中進(jìn)行。但SeO2氧化選擇性差，一般只在分子中只有一個(gè)可氧化位點(diǎn)或多個(gè)相似位點(diǎn)同時(shí)氧化時(shí)才有意義，而且的毒性比As2O3還大，這限制了它的應(yīng)用。此外，小心控制反應(yīng)條件，用KMnO4可將羰基a位活性甲基氧化為alpha-酮酸(劇烈的反應(yīng)條件可脫羧并深度氧化)，如苯乙酮的氧化。8.1.3 烯丙位烷基的氧化選擇合適的氧化劑，烯丙位烷基可被氧化為醇、酯、醛或酮，而雙鍵則得以保留，但由于反應(yīng)多以自由基或碳正離子機(jī)理進(jìn)行，所以經(jīng)常發(fā)生雙鍵重排。氧化烯丙位烷基常用的氧化劑有SeO2、CrO3-Py絡(luò)合物(C

6、ollins試劑)和過(guò)氧酸酯等。(1) SeO2作氧化劑SeO2可將烯丙位烷基氧化為醇，反應(yīng)機(jī)理與其氧化羰基alpha位活性烷基的機(jī)理類似：SeO2作氧化劑的選擇性、深度控制以及改進(jìn)方法等較復(fù)雜，可參閱參考書5, p297。(2) CrO3-Py絡(luò)合物(Collins試劑)作氧化劑過(guò)量的Collins試劑和PCC(吡啶鉻酰氯)可將烯丙位烷基氧化為酮。由于反應(yīng)按自由基機(jī)理進(jìn)行，有時(shí)伴有雙鍵的重排。8.2 醇的氧化氧化醇可以得到醛(酮)和酸等產(chǎn)物。其氧化劑的范圍也非常廣。8.2.1 氧化伯、仲醇為醛和酮氧化伯、仲醇為醛和酮的氧化劑可以是六價(jià)鉻化合物、二甲亞砜衍生物以及烷氧基鋁催化的酮(質(zhì)子受體)等

7、。(1) 鉻化合物作氧化劑主要為CrO3、重鉻酸鹽、Collins試劑、PCC和PDC(重鉻酸吡啶鹽)等。在酸性條件下，它們可將醇氧化為相應(yīng)的羰基化合物。其反應(yīng)可分為鉻酸酯的形成及分子內(nèi)5原子6電子環(huán)流消除(也可由外部親核試劑(比如水)去氫)兩個(gè)主要步驟，以PCC氧化為例：表8.1 鉻氧化劑的特點(diǎn)及應(yīng)用(2) 錳化合物作氧化劑高錳酸鉀活性很高，氧化伯醇可得到酸，氧化含alpha-H的仲醇常導(dǎo)致降解，但氧化不含alpha-H的仲醇可得到相應(yīng)的酮(反應(yīng)時(shí)加入酸或鎂鹽中和生成的堿，也可高收率地獲得酮)。該反應(yīng)可能也經(jīng)過(guò)分子內(nèi)5原子6電子環(huán)流消除過(guò)程?；钚远趸i選擇性氧化alpha,beta-不飽和

8、醇的較好的氧化劑，反應(yīng)條件溫和，叔胺不被氧化，可用于生物堿、甾體等天然化合物的合成與分析。當(dāng)烯丙醇與其它醇共存時(shí)，活性二氧化錳可選擇性氧化烯丙醇。(3) 碳酸銀作氧化劑碳酸銀(硝酸銀/碳酸鈉)氧化條件溫和，可氧化伯醇和仲醇。優(yōu)先氧化烯丙位羥基，然后是仲醇，位阻大的醇不被氧化。1,4-、1,5-和1,6-二元伯醇氧化時(shí)得內(nèi)酯?？纱虻难趸浩浞磻?yīng)機(jī)理?yè)?jù)認(rèn)為是自由基過(guò)程。(4) 二甲基亞砜(DMSO)作氧化劑將DMSO分子中的氧負(fù)離子衍生為更好的離去基團(tuán)后，再與待氧化的醇發(fā)生親核取代反應(yīng)得到烷氧锍鹽。該锍鹽經(jīng)消除反應(yīng)可得醛(酮)。衍生的方法主要是使之與酸酐或酰氯等反應(yīng)，如Ac2O、(CF3CO)2

9、O、SOCl2、(COCl)2和DCC等，其中以三氟乙酸酐和草酰氯為優(yōu)。此法反應(yīng)條件溫和，收率較好，應(yīng)用廣泛。 DMSO-DCC法(Pfitznor-Moffat法)溶DCC于DMSO中，加入待氧化的醇和給質(zhì)子體，常溫下即可反應(yīng), 而且體系為中性。重鍵、酯、酰胺、疊氮和糖苷鍵等不受影響。適用于空間障礙小的伯仲醇的氧化。反應(yīng)示例：反應(yīng)機(jī)理： DMSO-Ac2O法(Albright-Goldman法)用Ac2O代替DCC，可避免使用DCC時(shí)難于后處理的缺點(diǎn)，也不需要加給質(zhì)子體，缺點(diǎn)是對(duì)于位阻小的羥基，可發(fā)生乙?；吧杉琢蚣酌?Pummerer反應(yīng))的副反應(yīng)。此法用于位阻大的醇的氧化可獲滿意結(jié)果。

10、副反應(yīng)：甲硫甲醚的生成(Pummerer反應(yīng))。 DMSO-(COCl)2法(Swern氧化)此法可用于氧化伯醇基仲醇，反應(yīng)快，可在低溫進(jìn)行。 附：DMS/NCS法(Corey-Kim氧化)由二甲硫醚和N-氯-丁二酰亞胺反應(yīng)生成氯代二甲锍醚，后者可把伯、仲醇分別氧化為醛和酮。(5) Oppenauer氧化在醇鋁或醇鉀催化下，在負(fù)氫受體(一般為丙酮或環(huán)己酮)存在下，氧化仲醇為酮的方法。常用于甾醇的氧化，其它基團(tuán)不受影響。如Finasteride中間體的合成。在氧化仲醇為酮的同時(shí)可完成雙鍵在5,4位之間的轉(zhuǎn)位，在甾醇氧化中應(yīng)用十分廣泛。反應(yīng)機(jī)理：醇鋁中介的負(fù)氫轉(zhuǎn)移。8.2.2 氧化醇為羧酸伯醇深度

11、氧化可得羧酸。鉻酸較為常用，也可在堿性條件下使用高錳酸鉀。丙醇氧化為丙酸：異丁醇氧化為異丁酸：仲醇氧化時(shí)得到的酮可轉(zhuǎn)化為烯醇式，可在劇烈氧化時(shí)得降解的羧酸。鉻酸還能把芐醇酯直接氧化為羧酸：8.2.3 二元醇的氧化(1) 1,2-二醇的氧化氧化鄰二醇的氧化劑常用高碘酸鈉或四乙酸鉛，結(jié)果是碳碳鍵斷裂，生成兩個(gè)羰基化合物。氧化叔鄰二醇也可用鉻酸作催化劑，結(jié)果是也碳碳鍵斷裂，生成兩個(gè)酮。以上反應(yīng)的機(jī)理被認(rèn)為是經(jīng)過(guò)環(huán)內(nèi)酯的消除過(guò)程。用高碘酸鈉氧化高碘酸鈉是氧化鄰二醇溫和的氧化劑，由于順式鄰二醇的反應(yīng)速率大于其反式異構(gòu)體(剛性環(huán)上的反式鄰二醇不反應(yīng))，所以一般認(rèn)為該反應(yīng)經(jīng)過(guò)環(huán)內(nèi)酯過(guò)程。alpha-氨基醇和

12、alpha-羥基酮類化合物也可發(fā)生類似反應(yīng)。反應(yīng)示例：Finasteride中間體的合成。用四乙酸鉛氧化(Criegee反應(yīng))四乙酸鉛可氧化鄰二醇為羰基化合物，而且盡管順式的鄰二醇反應(yīng)速率大, 但反式的仍可反應(yīng)，如反式-9,10-二羥基十氫萘的氧化。氧化順式鄰二醇經(jīng)過(guò)環(huán)狀中間體過(guò)程。氧化反應(yīng)式鄰二醇可能為消除過(guò)程。alpha-氨基醇、alpha-羥基酸、alpha-氨基酸、alpha-酮酸和乙二胺等也可發(fā)生類似反應(yīng)。用鉻酸氧化鄰二叔醇鉻酸可將鄰二叔醇氧化為二酮。也是通過(guò)環(huán)狀中間體完成的(順式異構(gòu)體反應(yīng)速率大)。鉻酸氧化伯仲鄰二醇時(shí)，得相應(yīng)的鄰二酮，而不發(fā)生碳碳鍵斷裂。(2) 1,3-二醇的氧化

13、1,3-二醇可被碳酸銀氧化為beta-醇酮，即僅氧化仲羥基(這應(yīng)與自由基的穩(wěn)定性有關(guān)，可參考碳酸銀氧化醇的內(nèi)容)。其氧化產(chǎn)物有時(shí)可進(jìn)一步脫水生成alpha,beta-不飽和酮。(3) 1,n-二醇的氧化(n4)至少含一個(gè)伯羥基的1,n-二醇可被碳酸銀或鉻酸銅氧化為內(nèi)酯。其過(guò)程為先氧化1,n-醇醛(酮)，再閉環(huán)形成半縮醛(酮)，最后氧化為酯。8.3 醛和酮的氧化8.3.1 醛的氧化醛易被氧化為酸，鉻酸、高錳酸鹽、氧化銀和過(guò)氧酸是常用的氧化劑。重鉻酸鉀的稀硫酸溶液可氧化糠醛為糠酸。高錳酸鉀的酸性、中性和堿性溶液都可氧化脂肪醛和芳香醛為酸。上述醛基的氧化可能包括醛的水合和羥基氧化為羰基兩步。氧化銀可氧化醛為酸。工業(yè)應(yīng)用時(shí)一般用含氧化銅的氧化銀作催化劑，用空氣作氧化劑實(shí)現(xiàn)醛的大規(guī)模氧化。氧化銀氧化醛為酸，被還原為銀，氧化銅氧化銀為氧化銀，被還原為氧化亞銅，空氣氧化氧化亞銅為氧化銅。過(guò)氧酸可氧化芳環(huán)上鄰、對(duì)位吸電基取代的或未取代的以及間位供電基取代的芳醛為相應(yīng)的酸(Baeyer-Villiger重排的氫遷移情況)。而鄰、對(duì)位供電基取代的芳醛則得酚的甲酸酯(Dakin反應(yīng)產(chǎn)物，即Baeyer-Villiger重排的芳基遷移情況,鄰、對(duì)位供電基取代可提