第五章_糖尿病口服降糖治療

1、糖尿病的主要病理生理異常是慢性高血糖，治療的主要目的之一是將血糖控制到正常或接近正常水平，以防止和延緩并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展。飲食和運動是治療糖尿病基本措施，但臨床實踐證明,單純飲食和運動療法僅對少部分的T2DM患者發(fā)病初期有效，如患者有典型的癥狀或有嚴重的高血糖，飲食和生活方式改變很難使血糖控制達標，應(yīng)及時采用藥物治療，大部分（約占90%以上）的T2DM患者是需用藥物治療的；而T1DM胰島素分泌絕對不足，需要應(yīng)用胰島素維持治療。所以藥物治療是糖尿病治療的關(guān)鍵。降糖藥物包括口服降糖藥（oral hypoglycemic agent，OHA）、胰島素和胰島素類似物。糖尿病的問題有二，胰島素分泌缺陷和

2、胰島素抵抗。OHA就是為解決這兩個問題而設(shè)計的。以刺激胰島素分泌、解決胰島素不足問題的即促胰島素分泌劑，包括磺脲類和格列奈類兩類；主要用于減輕胰島素抵抗、減少糖分吸收的藥物稱為非促胰島素分泌劑，包括雙胍類、葡萄糖苷酶抑制劑、噻唑二酮類。OHA主要用于T2DM患者，絕大多數(shù)T2DM患者需要用OHA控制血糖水平。T1DM患者胰島素治療血糖波動大時也可用OHA輔助治療。因此，OHA物是糖尿病防治的重要組成部分。第一節(jié) 促胰島素分泌劑一、磺脲類降糖藥物（一）作用機制1胰腺內(nèi)作用機制 主要為刺激B細胞分泌和釋放胰島素。故降糖作用有賴于存在相當數(shù)量有功能的胰島B細胞。（1）刺激胰島B細胞分泌：ATP敏感鉀

3、通道（KATP通道）通過影響B(tài)胞的膜電位來調(diào)節(jié)胰島素釋放，磺脲類藥物（sulfonylureas，SU）和糖可刺激胰島素分泌，這些物質(zhì)都是通過抑制KATP通道而起作用的；而KATP通道開放劑，如二氮嗪，可抑制胰島素釋放。引起胰島B細胞合成和分泌胰島素的刺激因素是葡萄糖，細胞外葡萄糖通過細胞膜上葡萄糖轉(zhuǎn)運體2（GLUT2）進入B細胞內(nèi)，在細胞內(nèi)產(chǎn)生ATP，從而增加細胞內(nèi)ATP/ADP的比值，關(guān)閉KATP通道，開放電壓依賴性Ca+通道，致細胞外Ca+內(nèi)流誘發(fā)胰島素分泌。（2）不依賴胰島B細胞膜上SUR的作用促使B細胞胰島素顆粒釋放胰島素 抑制胰島素細胞分泌胰高糖素及抑制細胞分泌生長抑素拮抗胰島素作

4、用，促使胰島B細胞增生及新胰島形成。2胰腺外作用 可能通過以下機制發(fā)揮胰腺外作用：對胰腺外組織KATP通道的可能作用：KATP通道在病理生理學的一個重要作用則是對缺血/缺氧組織的保護作用，開放KATP通道可減輕缺血/再灌注對組織的損傷程度。有研究結(jié)果提示SU可能影響心血管系統(tǒng)的功能，尤其在缺血/缺氧等病理生理狀態(tài)下，但還不能明確SU治療是否最終增加T2D患者、尤其合并心血管疾病患者的死亡率，但目前尚不能肯定某一種SU具有獨特的心血管益處；改善胰島素受體和（或）受體后缺陷，增強靶組織(肝、骨骼肌、脂肪)細胞對胰島素的敏感性，可使外周葡萄糖利用增加10%52%（平均增加29%）。3改善糖負荷后第1

5、時相的胰島素分泌 現(xiàn)有的研究發(fā)現(xiàn)，SU可以刺激第2時相的胰島素分泌，第2代SU藥物中格列吡嗪、格列齊特能改善糖負荷后第1時相的胰島素分泌，可能與血葡萄糖濃度降低，對B細胞的葡萄糖毒性有所改善，B細胞功能恢復(fù)的間接影響有關(guān)。4其他 對血脂無明顯影響。（二）磺脲類藥物SU藥物自1955年始用于臨床，發(fā)展到今天已經(jīng)不斷更新，由第1代發(fā)展到現(xiàn)在的第3代SU藥物。決定各種SU藥物臨床效果的因素包括：與SUR結(jié)合的親和力；口服給藥后的生物利用度；藥物的血漿半衰期；代謝機制和代謝產(chǎn)物活性，排泄途徑，不良反應(yīng)，胰腺外作用等（見表2-5-1）。1藥物種類（1）第1代SU藥物 包括甲苯磺丁脲、氯磺丙脲等，第一代磺

6、脲類藥物目前臨床已基本不用。（2）第2代SU藥物 為1966年用于臨床，是目前臨床應(yīng)用最廣泛的。第2代SU特點是均經(jīng)肝代謝，再經(jīng)膽汁、腎雙通道排泄，只是每種經(jīng)雙通道排泄的比例不同。從表2-5-1可以看出：格列苯脲價格便宜，降糖作用最強，但半衰期長，容易導(dǎo)致低血糖反應(yīng)，格列苯脲由于高峰時出現(xiàn)較晚，持續(xù)作用時間最長，用量最小，所以是降糖作用最強的SU藥物；格列吡嗪作用溫和，起效快，半衰期短，而格列吡嗪達峰時間最短，持續(xù)作用時間也較長，所以對餐后高血糖的控制優(yōu)于格列苯脲；格列齊特作用緩和，對糖尿病微血管并發(fā)癥有一定預(yù)防作用；格列喹酮由于半衰期最短，達峰時間時間也較短，故降糖作用最溫和，主要從膽汁排泄

7、，較少引起低血糖。（3）第3代SU藥物 主要是一個列美脲為代表的新型長效SU。包括：1）格列美脲：Glimepiride-亞莫利，法國賽偌菲-安萬特公司生產(chǎn)，國產(chǎn)藥名有格列美脲、瑞彤、迪比、萬蘇平等。它雖然與其它磺脲類藥物一樣通過和胰島細胞膜上的SUR結(jié)合，調(diào)節(jié)KATP通道活性，促進胰島素分泌，但它們結(jié)合SUR膜受體蛋白不同，與SUR結(jié)合和分離的速度分別比格列苯脲快2.53倍和89倍，而親和力卻比格列苯脲低23倍，因此與SUR的作用時間較短。格列美脲降糖作用持久，在治療劑量18mg/d給藥一次就能良好地控制24h的血糖濃度。所以具有半衰期短、持續(xù)作用時間均較長、服后吸收快、生物利用度高（97%

8、）等特點。格列美脲與格列苯脲相比刺激胰島素分泌較少，所以較少引起低血糖，但仍然具有后者的降糖療效（18mg格列美脲=2.520mg格列苯脲）。該藥可用于早餐時或第一次主餐時服藥。2）格列吡嗪控釋片：Glipizede-GITs-瑞易寧、國產(chǎn)藥名有秦蘇。在第二代磺脲藥物中作用迅速半衰期最短，在所有OHA物中僅短于那格列奈。在相等劑量下降糖作用弱于格列苯脲，連續(xù)1/d格列吡嗪控釋片，在24h的劑量間隔中格列吡嗪維持了有效的血藥濃度，峰谷波動明顯低。3）微粒型格列苯脲：Glyburidemicronized-格列赫素，作用同優(yōu)降糖，吸收更快，口服后2h達高峰（普通優(yōu)降糖為34h），生物利用度為優(yōu)降糖

9、的1.7倍，適于普通格列苯脲有效或效果不佳者。4）格列齊特緩釋片：DIAMICRON®MR-格列齊特緩釋片，國產(chǎn)藥名適美康，30mg/片，每日劑量30120mg，1/d，早餐時服。對老年人、腎功能不全者均具有很好的安全性。這些新型的第3代SU，或控釋或緩釋劑型的長效SU藥口服后在腸道內(nèi)緩慢勻速釋放，血藥濃度平穩(wěn)，服用方便，口服1/d可平穩(wěn)地控制全天血糖，使糖尿病患者對它們的依從性更好。但肝腎功能不全仍可能影響給藥物的動力學，有胃腸道疾病如腹瀉，可因影響藥物充分吸收而影響降糖效果。目前國內(nèi)常用的短效類磺脲類藥物包括格列喹酮、格列吡嗪，屬于中長效類磺脲類藥物有格列本脲、格列吡嗪控釋片、格

10、列齊特緩釋片等。短效類磺脲類藥物常需要口服3/d。以上3代磺脲類中格列苯脲、格列美脲、格列吡嗪控釋片、格列奇特緩釋片均為中長效制劑，降糖作用較強；格列喹酮和格列吡嗪普通劑型屬短中效制劑，作用時間較短。短效類磺脲類藥物常需要口服3/d，中長效類磺脲類藥物需要口服2/d，而緩釋或控釋類的磺脲類藥物則只需1/d。大部分SU均經(jīng)肝臟代謝后從腎臟排出，僅格列喹酮主要經(jīng)膽道排出，大約只有5%從腎排出，故適用于輕中度腎功能不全的患者，格列苯脲由于它們的一些代謝產(chǎn)物仍具有降糖活性，故肝功能不全者服用應(yīng)從小劑量開始，根據(jù)血糖調(diào)整劑量。（三）SU治療的有效性 1各種SU類藥物降糖作用強弱不等 磺基與SUR的親和力

11、決定降糖強度，在常用劑量時，臨床應(yīng)用經(jīng)驗顯示，按每片藥物作用強弱比較，人們在評價各類藥物的降糖強度時，常常與甲磺丁脲（860）作比較，按1mg860的效果計算以甲苯磺丁脲作用強度為1，格列苯脲1mg降糖強度約為150200倍，格列吡嗪約為120，格列齊特大約為4080，而格列喹酮作用強度1。為了臨床使用方便，人們將各藥制成含量不等但降糖效力相近的片劑，例如格列苯脲每片2.5mg，格列吡嗪每片5 mg，格列奇特每片80mg，格列喹酮每片30mg，它們的降糖效力均相當。 2葡萄糖依賴的降糖作用 SU類對胰島B細胞的刺激作用在一定程度上受血液中葡萄糖濃度的影響。即葡萄糖依賴作用。SU類藥物每日劑量范

12、圍較大，在一定范圍內(nèi)SU類藥物作用呈劑量依賴性，其療效取決于患者體內(nèi)B細胞尚存的功能，超過最大劑量后SU有效作用并不增加，而不良反應(yīng)卻增加。對于空腹血糖14mmol/L；有較好的胰島功能；新診斷的糖尿病患者；ICA，GADA陰性的糖尿病患者，SU類藥物常有較好的治療反應(yīng)。3.SU藥物的失效 大量研究資料顯示，在T2DM患者的自然病程中胰島B細胞功能進行性下降，意味著大多數(shù)患者最終均出現(xiàn)對該類藥物治療無效的結(jié)果。近年研究顯示，高葡萄糖的毒性作用或SU藥物的持續(xù)刺激可導(dǎo)致B細胞SUR水平的下調(diào)，造成SU藥物的失效。有大約5%10%的糖尿病患者在開始OHA物后的6個月內(nèi)，最大劑量的磺脲類藥物治療不能

13、使空腹血糖控制在13.9mmol/L以下或使空腹血糖下降1.1mmol/L，此現(xiàn)象稱為SU原發(fā)性失效，發(fā)生原因目前尚不清楚，其中某些患者可能為LADA；如果開始OHA物時有效，但是經(jīng)過數(shù)月(>6個月)、數(shù)年的磺脲類藥物治療后，最大劑量的磺脲類藥物仍不能使空腹血糖13.9mmolL稱為繼發(fā)性SU類藥物失效，發(fā)生率約5%30%，年發(fā)生率約為5%10%，發(fā)生原因復(fù)雜，目前尚不清楚，可能與胰島B細胞功能衰竭有一定關(guān)系。一般糖尿病病程10年以后絕大多數(shù)用SU治療的患者需要再聯(lián)合另一種降糖藥或胰島素，才能使血糖保持平穩(wěn)，所以絕大多數(shù)SU單藥治療的糖尿病患者均會面臨療效越來越差的情況。實際上，OHA繼

14、發(fā)性失效的問題不僅發(fā)生在SU藥物，雙胍類藥物每年大約也有5%10%的發(fā)生失效。（四）SU用藥原則與用法1用藥原則 可作為非肥胖T2DM患者的一線用藥；對以PBG升高為主的老年糖尿病患者宜選用短效類如格列喹酮；輕中度腎功能不全的患者可選用格列喹酮；SU類繼發(fā)性失效的易發(fā)人群是消瘦的或肥胖的（BMI30kg/m2）以及糖尿病診斷時年齡45歲的糖尿病患者，因此對這樣的患者采用早期聯(lián)合多種藥物、小劑量治療的方法；病程較長，空腹血糖較高的患者可選用中-長制劑如格列苯脲、格列美脲、格列奇特控釋片、格列吡嗪、格列吡嗪控釋片；聯(lián)合用藥：SU類藥物可以和雙胍類、噻唑烷二酮、-糖苷酶抑制藥、胰島素。但是，同一患者

15、不應(yīng)同時聯(lián)合應(yīng)用兩種不同的SU類藥物（如格列奇特+格列苯脲），也不主張多種胰島素粗分泌藥聯(lián)合應(yīng)用（如SU+格列酮類）。2用法 （1）單藥治療：非肥胖的患者或胰島素抵抗不嚴重但胰島素缺乏較明顯的患者（空腹血糖多14mmol/L但10mmol/L）是SU類藥物治療的適應(yīng)證，且應(yīng)從小劑量開始，以每47d為間隔逐步增加劑量，直至達到目標血糖水平或達到藥物的最大療效。而血糖16mmol/L時因可能存在脫水、電解質(zhì)紊亂和酸中毒，應(yīng)采用胰島素治療。（2）聯(lián)合治療：當SU類藥物單藥治療不能使患者的血糖達標，或雖已達標但隨后又控制不良時，應(yīng)聯(lián)合其他OHA（如胰島素增敏劑、二甲雙胍、-糖苷酶抑制藥）或胰島素治療。

16、聯(lián)合應(yīng)用胰島素增敏劑、二甲雙胍、-糖苷酶抑制藥或睡前注射中效胰島素，或聯(lián)合超長效胰島素治療可是空腹血糖進一步下降3.33.4mmol/L，HbA1c進一步降低1.52.5%。近年來發(fā)現(xiàn)在糖尿病發(fā)病的早期即采用小劑量OHA聯(lián)合治療，由于各種口服降糖藥物可以在不同環(huán)節(jié)糾正代謝的缺陷，常能獲得比單一SU類治療更好、更安全、更長期的療效。所以現(xiàn)在不再主張血糖不達標時單純加大單藥劑量，而是針對糖尿病自然病程中的不同階段的病理生理特點，盡量早期采用積極的多藥聯(lián)合治療的方案（保存B細胞功能，改善IR，消除葡萄糖毒性和脂毒性）。但當B細胞分泌很少或基本不分泌時，SU不會再有效，則應(yīng)及時停用而改為胰島素治療。（

17、六）不良反應(yīng)1高胰島素血癥 SU刺激胰島素長時間分泌，會引起全天高胰島素血癥，而且并不能特異性地降低PBG。慢性高胰島素血癥又會加速胰島素抵抗，增加體重，惡化動脈粥樣硬化。2低血糖反應(yīng) 是SU最常見的不良反應(yīng)，多發(fā)生在夜晚，夜間發(fā)生低血糖癥特別危險，因病人對它的發(fā)生不能及時察覺。SU類藥物引起低血糖主要取決于：患者個體的B細胞胰島素分泌功能；不同SU類引起胰島素分泌反應(yīng)的進程；SU類藥物的生物半衰期。SU類藥物通常是刺激和延長第2時相胰島素分泌，此作用可持續(xù)數(shù)h。由于SU各自的半衰期不同，引起的低血糖發(fā)生率也不同。SU類藥物引起住院糖尿病患者低血糖病死率大約為5%左右，低血糠危險依次為：格列苯

18、脲格列奇特格列吡嗪。發(fā)生嚴重低血糖的最危險的因素包括高齡（60歲）；伴有心血管疾病、營養(yǎng)狀態(tài)差；不規(guī)則的飲食習慣（如斷頓）；服用其他易引起低血糖的藥物、飲酒；合并肝腎疾病及功能減退等。低血糖常發(fā)生在T2DM用SU類治療的早期，繼發(fā)性失效常發(fā)生在SU類藥物治療的晚期，這兩點是臨床上最常見的SU類藥物治療受限或被終止的原因。3體重增加 因為磺脲類藥刺激胰島素分泌后，病人食欲可能增強，糖的利用可能改善，糖自尿中流失的量可能減少，故在一定程度上可使其體重增加。，4其他 胃腸不適：惡心、腹痛、腹瀉，可對癥治療或減量，停藥；重者有膽汁淤滯性黃疸和肝功能損害，應(yīng)停藥處理；皮膚表現(xiàn)有皮膚瘙癢、皮疹和光敏性皮炎

19、等，系屬過敏反應(yīng)性質(zhì)，應(yīng)停用；造血系統(tǒng)以白細胞減少較多見，其它有粒細胞缺乏、再生障礙性貧血、溶血性貧血、血小板減少等，這些不良反應(yīng)雖少見，但一旦出現(xiàn)應(yīng)立即停藥，病給予相應(yīng)的治療；其他不良反應(yīng)有頭痛、眩暈、嗜睡、軟弱乏力、共濟失調(diào)、四肢震蕩、視力模糊、紫質(zhì)尿以及偶有發(fā)生甲狀腺功能減退等，這些輕者對癥處理，重者需要停用磺脲類藥物。表2-5-1 各種磺脲類藥物的藥理作用特點藥名商品名單片劑量（mg）每日劑量（mg）服藥次數(shù)（次/d）作用時間（h）代謝/排泄達峰半衰期持續(xù)氯磺丙脲1000，25001005001273660腎100%甲苯磺脲D860，甲糖靈50050030002334328612腎10

20、0%格列苯脲優(yōu)降糖2.51.25151326101624腎50%膽汁50%格列苯脲微?；瘎┬透窳泻账?.51.512123424腎50%膽汁50%格列吡嗪美吡達迪沙52.530131371224腎80%膽汁20%格列吡嗪控釋片瑞易寧5520161224腎80%膽汁20%格列美脲亞莫利，格列美脲，萬蘇平1，2，418124591624腎60%膽汁40%格列奇特格列齊特、達美康804032012510121024腎30%膽汁70%格列奇特緩釋片格列齊特緩釋片3030320腎30%膽汁70%格列喹酮糖適平3015180131.54.5128腎5%膽汁95%（七）禁忌證 禁用于以下情況：T1DM或胰源

21、性糖尿?。粐乐鼗蜷L期的高血糖患者，沒有或幾乎沒有胰島素分泌功能者（空腹血糖長期1416mmol/L），出現(xiàn)酮癥和/或酸中毒昏迷的患者；妊娠和哺乳期的婦女不能口服SU，因為藥物可能通過乳汁或胎盤影響嬰兒或胎兒生長發(fā)育；酮癥酸中毒、高滲性昏迷、乳酸酸中毒、低血糖昏迷等急性糖尿病并發(fā)癥時；合并急性應(yīng)激：嚴重感染、大手術(shù)、創(chuàng)傷等；并發(fā)嚴重心、腦、腎等并發(fā)癥者；對SU或類似化合物過敏或不良反應(yīng)史者；合并易發(fā)生嚴重的低血糖的肝腎疾?。喝缂毙愿窝?、慢性活動性肝炎、膽汁淤積癥、肝硬化、肝功能失代償期；腎功能不全、氮質(zhì)血癥、尿毒癥。對原有肝腎功能損害者，應(yīng)慎用。（八）與其他藥物的相互作用許多常用藥物可以通過增加

22、低血糖的危險或拮抗SU類藥物的作用影響SU藥物療效（表2-5-2）。表2-5-2 磺脲類藥物與其他藥物的相互作用增加低血糖危險使血糖控制不良作用機制藥物名稱作用機制藥物名稱在白蛋白結(jié)合部位置換磺脲類藥物阿司匹林、貝特類、甲氧芐胺嘧啶提高磺脲類藥物的代謝，增強SU排泄的酶誘導(dǎo)劑巴比妥類、利福平、乙醇（長期飲用）、氯普嗎嗪競爭性抑制磺脲類藥物代謝乙醇、H2阻滯藥、抗凝劑、氟康唑、單胺氧化酶抑制劑拮抗磺脲類藥物作用-受體阻滯藥抑制磺脲類藥物的尿路排泄丙磺舒、別嘌呤醇、非甾體抗炎藥、保泰松、磺脲類抑制胰島素分泌或拮抗胰島素作用的藥物噻嗪類利尿藥、攀利尿劑、-受體阻滯藥、糖皮質(zhì)激素、雌激素、苯妥英、丹那

23、唑、吲哚美辛、煙酸聯(lián)合應(yīng)用以引起低血糖乙醇、阿斯匹林機制尚不清楚氯丙嗪、羥變羥麻黃堿、舒喘寧、三丁喘寧內(nèi)源性反調(diào)節(jié)激素拮抗藥-受體阻滯藥、交感神經(jīng)阻滯藥、ACEI二、非磺脲類促胰島素分泌藥-格列奈類藥物 近年來，控制PBG被人們逐漸重視，格列奈類藥物的優(yōu)勢也逐漸顯現(xiàn)。20世紀90年代，一類具氨基酸結(jié)構(gòu)的新型OHA相繼上市，非磺脲類促胰島素分泌降糖藥與受體結(jié)合的“快開-速閉”的作用機制，快速地促進胰島素分泌，降低T2DM患者的糖化血紅蛋白（HbA1c）和PBG與作用模式互補的二甲雙胍、噻唑烷二酮類藥聯(lián)合應(yīng)用，借以減輕B細胞負荷，延遲胰島B細胞的生存，對孤立性餐后高血糖者（IPH）、胰島

24、素分泌第1時相障礙者和飲食不規(guī)律者顯示出卓越的療效。NSUR包括在我國已上市的瑞格列奈、那格列奈、米格列奈，還有嗎啉胍類化合物BTS67 582。（一）結(jié)構(gòu)特點1瑞格列奈（repaglinide）瑞格列奈是通過對苯甲酸衍生物-氯茴苯酸優(yōu)化而來，所以瑞格列奈被歸為氯茴苯酸的類似物，其分子是格列苯脲非磺脲部分，常被稱為沒有磺脲基團的格列苯脲，由德國寶靈曼和蛋白諾和諾德公司研發(fā)生產(chǎn)，在美國注冊商品名為Prandin，在歐洲注冊名為NovoNorm，中國注冊名為諾和龍，弗萊迪。是最早上市的非磺脲類促胰島素分泌劑。2那格列奈（nateglinide） 是苯丙氨酸衍生物，化學名為N-（反式-4-異丙基-環(huán)

25、己基羰基）-D-苯丙氨酸，首先不含磺酰脲基團，也無氮茴苯酸部分。那格列奈原研發(fā)國的日本藥名為Starsis®，諾華公司在日本以外歐洲注冊的商品名為Starlix®，在中國注冊藥名為唐力。3米格列奈（mitiglinide，KAD- 1229，S21403） 米格列奈系苯基延胡索衍生物，以前被稱為KAD-1229，屬苯丙氨酸衍生物，化學名為（2S）-2-芐基-3-（順式全氫異吲哚-2-羰基）丙酸。本藥由日本桔生公司研制成功，（曾用代號： KAD-1299， S-21403），由日本拮生制藥公司（Kissei）研發(fā)，由阿斯利康和桔生公司生產(chǎn)的米格列奈片劑于04年4月在日本上市米

26、格列奈鈣于2004年1月在日本首次上市，很快其就憑借安全、高效的臨床效果取得了廣大醫(yī)師和患者的肯定，并贏得了“體外胰腺”的美譽。2008年下半年，米格列奈鈣片（Mitiglinide Calcium）（商品名法迪，江蘇正大天晴藥業(yè)）已在中國上市，并即將全面投入臨床使用。（二）作用機制1關(guān)閉胰島B細胞KATP通道 刺激早相胰島素釋放NSUR的作用靶位與磺酰脲類藥相同，亦作用于B細胞膜上的SUR，引起KATP通道關(guān)閉和Ca2+通道開放，促進胰島素的分泌，但與SUR的結(jié)合位點不同。與SU相比，格列奈類藥物對KATP通道具有“快開-快閉”的特性，“快開”作用模擬食物引起的生理性的第1時相胰島素分泌，有

27、效降低PBG，“快閉”作用不會引起基礎(chǔ)或第2時相胰島素分泌的升高，可預(yù)防高胰島素血癥，改善IR，這種“快開-快閉”的特性，起到模仿生理性胰島素分泌的作用，可防止對B細胞的過度刺激，有保護B細胞的功能。（1）起效快，作用時間短 瑞格列奈和那格列奈服后起效時間分別為30min和15min，瑞格列奈作用于受體的結(jié)合時間為3min，而那格列奈僅2s，其主要的代謝產(chǎn)物降糖活性有限，這樣不僅降低了高胰島素血癥和低血糖的風險，還防止了對B細胞的過度刺激，起到了保護胰島功能的作用。米格列耐血漿濃度達高峰時間最短，大約在服藥后30min左右，恢復(fù)KATP通道作用更快，可迅速促進餐后胰島素第1時相分泌，有效控制餐

28、時血糖高峰，更好控制餐后高血糖。（2）降糖作用有血糖依賴性 促分泌作用具有葡萄糖敏感性，即在空腹狀態(tài)下服用藥物，僅僅使血中胰島素和葡萄糖水平發(fā)生較輕微的變化，促進胰島素分泌的作用在餐后高血糖水平較空腹血糖水平明顯增高，減少了低血糖的發(fā)生，不會引起低血糖風險。（3）對胰島B細胞SUR的選擇性高 KATP通道廣泛存在于胰島B細胞、心肌細胞、平滑肌細胞、骨骼肌細胞、神經(jīng)元、上皮細胞等多種可興奮組織中，對膜的興奮性及調(diào)節(jié)激素、介質(zhì)的釋放起著重要作用。格列本脲在胰腺和心臟之間并沒有組織選擇性，而瑞格列奈和那格列奈對胰腺細胞都有很好的選擇性，尤其米格列奈對胰腺B細胞的選擇性較心肌和血管平滑肌強1 000倍

29、。格列類藥物對胰島B細胞KATP通道選擇性作用減少了可能引起的相關(guān)的不良反應(yīng)。（4）格列奈類主要通過肝臟代謝，無腎功能不全使用禁忌，體內(nèi)無蓄積，適于老年和DN者。2調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝障礙，抗動脈粥樣硬化 研究發(fā)現(xiàn)，格列奈類藥物還可通過各種機制降低血脂、對抗動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展、降低心血管事件發(fā)生率。3抗氧化應(yīng)激和抗炎作用 氧化應(yīng)激主要是指機體或細胞內(nèi)以氧自由基為代表的氧化性物質(zhì)的產(chǎn)生和消除失衡，或外源性的氧化物質(zhì)攝入，導(dǎo)致氧化性物質(zhì)在細胞內(nèi)蓄積，從而產(chǎn)生氧化和抗氧化的不平衡狀態(tài)，它也是引起糖尿病及其并發(fā)癥的主要病理因素。其中，氧化性物質(zhì)主要是氧自由基，統(tǒng)稱為活性氧，它作為一種激活劑，使炎癥基因過度

30、表達，促進炎癥因子釋放增加。研究發(fā)現(xiàn)，高血糖以及同時伴有糖化和脂質(zhì)過氧化物可引起氧化應(yīng)激，活性氧生成增多。研究顯示，瑞格列奈和米格列奈都有一定程度的獨立于降血糖以外的抗氧化、抗炎效應(yīng)。 4其他 腸胰升血糖素樣肽1（GLP-1）是進食后主要在腸道黏膜L-細胞分泌的一種產(chǎn)物，它能刺激胰島B細胞分泌胰島素，對穩(wěn)定血糖水平有重要作用。最重要的是，GLP-1可促進胰島B細胞增殖和抑制胰島B細胞凋亡以提升胰島B細胞的質(zhì)量和功能。那格列奈和米格列奈還可能通過影響GLP-1的降解而影響胰島素的釋放，從而改善葡萄糖耐受水平，提示以后那格列奈、米格列奈與腸促胰島素可能會聯(lián)合使用用于T2DM的治療。由此看見，米格列

31、奈具有具有速效、強效、短效降糖的特點，以及受體特異性高、給藥靈活方便、安全性高、耐受性好等優(yōu)勢，可作為早期及輕、中度T2DM患者一線治療的降糖藥。表2-5-3 各種格列類胰島素促泌藥藥理作用特點藥名瑞格列奈那格列奈米格列奈商品名諾和龍，孚萊迪唐力，萬蘇欣，唐瑞法迪化學結(jié)構(gòu)苯甲酸衍生物D-苯丙酸衍生物苯基延胡索衍生物結(jié)合位點ATP敏感的K通道上的36Kn蛋白ATP敏感的K通道上的SUR1/Kir6.2ATP敏感的K通道上的SUR1/Kir6.2K通道抑制時間50%活性抑制時間（min）124.1尚不明確早期相胰島素分泌效應(yīng)餐后快速分泌，給藥后46h恢復(fù)基礎(chǔ)水平餐后快速分泌，給藥后2h恢復(fù)基礎(chǔ)水平

32、快速短暫增加早期相分泌，給藥后4基礎(chǔ)水平起效時間（min）451015達峰時間0.510.250.80.5半衰期（h）110.230.28持續(xù)時間（h）46412尿排泄比例8%83%5474糞便排泄比例90%10%給藥放射能6推薦起始劑量（mg）0.512010單片劑量0.530，90，1205，10每餐前劑量（mg）0.5460180510日劑量（mg）16服藥時間餐前030min餐前030min餐前5min以內(nèi)（三）非磺脲類促胰島素分泌要用藥指南 1用餐時間的選擇具有更大的靈活性 由于新型非SU類胰島素促分泌藥與B細胞受體結(jié)合快，解離也快，故它們刺激胰島素分泌起效快，作用強，但持續(xù)時間較S

33、U類相對較短，只有需要時才提供 INS。因此，對患者用餐時間的選擇具有更大的靈活性，進餐時服藥，不進食不需服藥。2可作為輕中度T2DM的一線口服藥物 新型非SU類胰島素促分泌藥適用于餐后高血糖的T2DM患者，從作用時間和特點分析，米格列奈可作為輕中度T2DM的一線口服藥物。3聯(lián)合用藥 可與除磺脲類、氯茴酸類以外的其他種類OHA聯(lián)合應(yīng)用，但不推薦和氯茴苯酸類降糖藥合用，因為它們作用機制相同，都是胰島素促分泌藥。第二節(jié) 雙胍類降糖藥一、二甲雙胍應(yīng)用的歷史1957年，隨著二甲雙胍首次在臨床上使用，上世紀60年代，該藥被批準用于治療糖尿病，可好景不長，1968年，美國“大學聯(lián)合糖尿病研究計劃（UGDP

34、）”關(guān)于苯乙雙胍的研究結(jié)果提示，雙胍類中的苯乙雙胍可增加心血管疾病的病死率。1978年，苯乙雙胍因為與乳酸酸中毒有關(guān)而在美國被撤離市場，只有二甲雙胍因其很少發(fā)生乳酸酸中毒而仍在臨床使用。此后，發(fā)現(xiàn)與苯乙雙胍相比，二甲雙胍對電子鏈的傳遞及葡萄糖的氧化無明顯抑制作用且不干預(yù)乳酸的轉(zhuǎn)運，由此解釋了其較少發(fā)生乳酸酸中毒的原因。1995年，二甲雙胍在美國批準上市。1998年，英國前瞻性糖尿病研究（UKPDS）肯定了二甲雙胍是唯一可以降低大血管并發(fā)癥的降糖藥物，并能降低T2DM并發(fā)癥及病死率。之后，二甲雙胍的適應(yīng)癥也隨著各種研究的不斷開展而延伸。2002年糖尿病預(yù)防研究（DPP）證實，二甲雙胍能預(yù)防IGT

35、向糖尿病的轉(zhuǎn)化。2004年，歐盟批準二甲雙胍用于10歲以上兒童T2DM的治療。2005年，Cochrane協(xié)助組薈萃分析顯示了二甲雙胍近50年的臨床療效及安全性，同年，IDF指南進一步明確了二甲雙胍是T2DM藥物治療的基石。2006年ADA和歐洲糖尿病研究學會（EASD）共同發(fā)布了2型糖尿病治療新共識，即新確診的T2DM患者應(yīng)當在采取生活方式干預(yù)的同時應(yīng)用二甲雙胍，此制劑是貫穿治療全程的一線用藥。2007年，ADA指南在2006年發(fā)表的專家共識基礎(chǔ)上首次在控制高血糖的策略中推薦具體的降糖藥使用的前后順序和路徑：生活方式干預(yù)的同時應(yīng)用二甲雙胍作為起始治療，二甲雙胍作為一線治療藥物并貫穿治療全程，

36、胰島素強化合并二甲雙胍及格列酮類作為最終治療。2008年最新的ADA指南提出二甲雙胍可應(yīng)用于高風險人群（IFG合并IGT加上其它風險因素）及肥胖且超過60歲人群的T2DM的預(yù)防。至此，經(jīng)過50年的風雨洗禮后，二甲雙胍作為T2DM的一線及全程用藥的卓越地位為世人所矚目。二、結(jié)構(gòu)特點雙胍類降糖藥均含有雙胍核及不同的側(cè)鏈，其機構(gòu)與糖化終產(chǎn)物的強力抑制藥氨基胍相似。雙胍類降糖藥包括苯乙雙胍（商品名有降糖靈、DBI）、丁雙胍和二甲雙胍（商品名有降糖片、美迪康、立克糖、迪化糖錠、格華止等）三種藥物。丁雙胍易引起乳酸中毒，已被淘汰。苯乙雙胍由于可能引發(fā)乳酸中毒等較嚴重不良反應(yīng)，國外發(fā)達國家已經(jīng)停止使用，但由

37、于其價格低廉，國內(nèi)一些偏遠的地方仍應(yīng)用于臨床。目前臨床上使用的雙胍類藥物主要是鹽酸二甲雙胍，其化學名稱為1，1-二甲基雙胍鹽酸鹽。三、作用機制（一）降糖作用 1促進肝糖原合成，抑制糖原異生，降低肝糖生成和輸出 雙胍類降糖藥作用機制非常復(fù)雜，該類藥物既不刺激胰島素分泌，也不影響高血糖素分泌，在正常人還不會引起低血糖，過去未能發(fā)現(xiàn)它們在體內(nèi)明確的作用部位，故對其作用機制不明，認為它是通過抑制葡萄糖從腸道的吸收，增加基礎(chǔ)狀態(tài)下葡萄糖的無氧酵解與利用，從而降低血糖的。但是近年來已發(fā)現(xiàn)雙胍類降糖藥主要作用靶點是5-單磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMPK酶），雙胍類增加他們的表達。AMPK酶是很多參與糖、脂肪、

38、蛋白質(zhì)代謝中重要的活性酶的激活劑，從而促進了糖原合成，抑制糖原異生，促進脂肪合成降低脂肪分解，促進蛋白質(zhì)合成。二甲雙胍抑制糖異生的主要機制是抑制肝細胞攝取乳酸合成葡萄糖，并作用于肝細胞降低肝糖生成和輸出。2抑制腸道細胞攝取葡萄糖，降低PBG 二甲雙胍抑制食欲，減少小腸對葡萄糖的吸收，降低血糖特別是PBG，小腸葡萄糖消耗增加，運輸?shù)礁闻K的糖減少。3改善周圍組織對胰島素的敏感性，增加對葡萄糖的攝取和利用 是二甲雙胍改善PBG的重要機制。 促進周圍組織對葡萄糖的攝取、利用與儲存，改善周圍組織對胰島素的抵抗，增高外周組織對胰島素的敏感性，所以雙胍類也是胰島素增敏劑。4不依賴于胰島素的作用 在無胰島素存

39、在時，二甲雙胍也可以通過促進葡萄糖轉(zhuǎn)運體4（GLUT4）基因表達，增加骨骼肌葡萄糖的攝取，改善肌糖原合成，提高胰島素敏感性；近年研究認為，淀粉樣蛋白作為一種致病物質(zhì)與許多疾病相關(guān)，近年尸檢資料證實，90%以上T2DM者胰島中有IA的沉積，且明顯多于無T2DM者，并且沉積程度與DM的發(fā)展程度有關(guān)。IA的沉積隨年齡的增長而增多，這是因為隨著年齡增長，糖耐量降低，2型DM的發(fā)病率升高。淀粉樣蛋白的主要構(gòu)成成分是胰淀素，最近的研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可以降低胰淀素，推測可能是通過降低胰淀素改善胰島素抵抗。（二）降糖以外的作用1抗動脈粥樣硬化和抗血栓的心血管保護作用 雙胍類藥物可通過改善2型糖尿病患者脂代謝、減

40、輕葡萄糖毒性的氧化應(yīng)激對組織的損傷、抑制晚期糖基化終產(chǎn)物的的生成與堆積、保護內(nèi)皮細胞功能等多種環(huán)節(jié)抗動脈粥樣硬化的產(chǎn)生；通過使糖尿病患者增高的纖溶酶原激活物抑制因子-1（PAI-1）水平正常、降低凝血因子水平及改善纖溶系統(tǒng)的功能，改善凝血/血小板功能異常、糾正高黏高凝狀態(tài)，而顯示降糖以外的抗動脈粥樣硬化、抗血栓的多重心血管保護作用。2改善血脂異常 二甲雙胍具有改善糖尿病患者的脂代謝異常的作用，減少脂肪氧化，降低非酯化脂肪酸（FFA）、低密度脂蛋白、極低密度脂蛋白與Lp（a）和三酰甘油水平，輕度升高高密度脂蛋白水平，因此有利于糖尿病并發(fā)大血管并發(fā)癥的預(yù)防及減少心腦血管疾病的終點事件。通過降低FF

41、A，改善機體對胰島素的敏感性，降低脂毒性，也改善了B細胞分泌胰島素的功能。3適度降低體重 二甲雙胍單藥或聯(lián)合治療可適度減輕體重，用藥初6個月約降低2kg3kg，減少了內(nèi)臟和體內(nèi)總的脂肪含量，主要是抑制食欲、減少能量攝取的結(jié)果。3抗氧化作用 二甲雙胍具有抗氧化作用，從而有利于避免內(nèi)皮細胞損傷的發(fā)生。4降低血壓 二甲雙胍可通過刺激鈉泵活性、增加乳酸生成、改善血管反應(yīng)性、中樞抗高血壓作用等多方面機制降低血壓。糖尿病患者收縮壓每增加10mmHg，就增加15%糖尿病相關(guān)死亡，11%心肌梗死死亡，19%卒中，12%充血性心衰。所以二甲雙胍治療即使減少很少血壓也會有助于降低糖尿病相關(guān)病死率。四、臨床應(yīng)用（一

42、）控制高血糖 1T2DM的一線用藥 目前我國及國際糖尿病學會制定的糖尿病指南中均將二甲雙胍作為所有無禁忌證的T2DM患者的初始治療藥物。尤其是無明顯消瘦的患者以及伴血脂異常、高血壓或高胰島素血癥的患者，可單用或聯(lián)合應(yīng)用其他藥物。2.T1DM的輔助治療 與胰島素聯(lián)合應(yīng)有可能減少胰島素用量和血糖波動。（二）控制糖尿病危險因素 1糖尿病前期IGT或IFG干預(yù)治療 組織或延緩IGT/IFG (prediabetes)向糖尿病轉(zhuǎn)化。2治療MS 對于MS和多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）患者大劑量二甲雙胍0.5g，3/d，或0.8g，2/d，可有效減輕其體重，

43、改善血糖、血脂及IR，最有效劑量是2g/d，分次服用，但采用普通二甲雙胍偏激達到該劑量時或者難以耐受胃腸道不良反應(yīng)，而采用長效制劑（500mg/片，1次/晚，最大2000mg/d，可分2/d服用，胃腸道反應(yīng)較少。3有效治療PCPS PCOS婦女有肥胖、閉經(jīng)、不育、高胰島素血癥和IR、多毛等男性化表現(xiàn)，性激素結(jié)合球蛋白（肝合成）下降，血漿總的與游離的睪酮水平升高。二甲雙胍治療可以降低這些患者血胰島素水平，改善IR，降低總的和游離的睪酮水平，使雌二醇水平上升，月經(jīng)恢復(fù)。4其他 二甲雙胍還是肥胖癥、非酒精性脂肪肝、肝纖維化等癥防治的適應(yīng)證。 四、不良反應(yīng)（一）腸道反應(yīng)與功能障礙 如惡心、食欲不振、腹

44、脹、腹瀉、腹部痙攣等癥狀，5%患者不能耐受而停藥?？赡芘c藥物在腸道內(nèi)積聚局部乳酸增高有關(guān)，這些不良反應(yīng)常隨服藥時間延長而減少，減量或停藥后消失。（二）乳酸酸中毒 90%的乳酸酸中毒發(fā)生時都與低氧血癥存在有關(guān)，如心衰、腎功能不全、慢性缺氧性肺病、70歲、大量飲酒、失代償性肝病的糖尿病患者。苯乙雙胍發(fā)生率1%2%，二甲雙胍為3/10萬。因苯乙雙胍在腎排泄前需要進一步代謝，而二甲雙胍則是以原型從腎排泄，所以苯乙雙胍乳酸酸中毒發(fā)生率較二甲雙胍稿1020倍。現(xiàn)在美國苯乙雙胍已禁用，但我國仍可使用，因其降糖作用較二甲雙胍強，價格非常便宜，對臟器功能良好的T2DM患者可使用，但應(yīng)嚴格選擇適應(yīng)證，劑量75mg

45、。一旦出現(xiàn)惡心、食欲不振，應(yīng)及時查血乳酸及血氣分析，如有乳酸酸中毒應(yīng)立即停藥。二甲雙胍則臨床應(yīng)用安全，耐受性好，但劑量大時或?qū)Ω啐g患者也可引起乳酸水平的增高或乳酸酸中毒。（三）影響維生素B2吸收服用二甲雙胍1年后約7%患者出現(xiàn)維生素B2水平降低，長期服用者約1030%患者有維生素B2吸收不良，血維生素B2下降。長期大量服用應(yīng)補充維生素B2，口服補鈣有利于預(yù)防維生素B2的水平降低。（四）低血糖雙胍類藥單藥尤其是二甲雙胍很少引起低血糖，因為二甲雙胍只是部分抑制肝糖異生，并不刺激胰島素分泌。但當二甲雙胍聯(lián)合SU類、格列類等促胰島素分泌藥或胰島素等藥物時，可增強這些藥物的作用，比單用這些藥時增加了低血

46、糖的發(fā)生率，應(yīng)監(jiān)測血糖，及時減少其用量。（五）皮膚過敏反應(yīng)五、禁忌證應(yīng)用過敏者。充血性心衰，低氧血癥、肝衰、全麻后，酗酒，乙醇成癮、急性中、重度感染，低血壓，全身低灌注狀況，急慢性心肺功能不全，重癥貧血、合并缺氧性疾病、機型心肌梗死、酮癥，卒中，妊娠，曾有乳酸中毒史者應(yīng)禁止使用?；技毙悦撍膊r應(yīng)停用二甲雙胍。手術(shù)時應(yīng)暫停二甲雙胍，術(shù)后48h，腎功能和尿量恢復(fù)正常才能用藥。使用甾體類抗炎藥、ACEI會增加二甲雙胍口服后乳酸中毒的幾率應(yīng)注意。近年認為哺乳期婦女不是絕對禁忌，但尚應(yīng)慎用。第三節(jié) -糖苷酶抑制藥臨床使用的-糖苷酶抑制藥（-glucosidase inhibitor，AGIs）包括阿卡

47、波糖（Acarbose）、伏格波糖（Voglibose）和米格列醇（Miglitol）。一、主要作用機制AGIs抑制小腸內(nèi)各種-葡萄糖苷酶、麥芽糖酶、蔗糖酶活性，從而抑制了食物中的大分子的淀粉和蔗糖的消化，使其分解轉(zhuǎn)變成小分子葡萄糖的數(shù)量減少、速度減慢，從而降低PBG。對葡萄糖的吸收過程沒有影響。對空腹血糖無直接作用，但可通過降低餐后高血糖、減輕葡萄糖的毒性作用，改善胰島素抵抗而輕度降低空腹血糖。 （一）降低PBG 食物中的淀粉在唾液中的-淀粉酶作用下被水解，從胃內(nèi)進入小腸后又在胰液中的-淀粉酶作用下被繼續(xù)分解為-極限糊精、麥芽三糖、麥芽糖等寡糖，寡糖在十二指腸、小腸粘膜微絨毛膜表面的二糖類水

48、解酶（麥芽糖酶、蔗糖酶等）、-糊精酶的作用下最終分解為葡萄糖、果糖等單糖而被吸收，引起進食后血糖的升高。一般來講，糖類在到達小腸中部之前已被大部或全部消化和吸收，而AGIs與腸道內(nèi)的多種淀粉消化酶（-葡萄糖苷酶、麥芽糖酶、蔗糖酶等）均有很強的親和力，競爭性地抑制這些酶的活性，減弱了食物中的淀粉與蔗糖大分子的消化過程，從而使它們分解轉(zhuǎn)變成小分子葡萄糖的數(shù)量減少、速度減慢，抑制了進食淀粉、麥芽糖、蔗糖類食物引起的血糖快速上升，在糖尿病患者就顯著地降低了餐后高血糖，但對葡萄糖、果糖和乳糖等單糖引起的血糖升高沒有作用。而未被消化的糖類進入大腸并在細菌的作用下分解轉(zhuǎn)變?yōu)闅錃?、醋酸、乳酸、酪酸等有機酸，不

49、可避免地引起了腹脹、腹瀉等消化道癥狀。（二）穩(wěn)定體重、改善脂類代謝 AGIs具有穩(wěn)定體重、降低餐后胰島素水平、降低三酰甘油和非酯化脂肪酸水平的作用。與其慢性控制PBG上升，從而減少了胰島素過度分泌，結(jié)果減輕了肥胖，繼而使機體對胰島素的敏感性增強，對胰島素的需求量減少，結(jié)果出現(xiàn)內(nèi)源性胰島素分泌減少，脂肪合成正常化等一系列良性后果。（三）降低餐后胰島素水平，有利于胰島功能恢復(fù)AGIs不直接刺激胰島素分泌，但由于降低PBG升高幅度及速度，減輕了進食后急劇升高的血糖對胰島分泌胰島素的刺激，降低了餐后胰島素水平，有利于胰島功能恢復(fù)與正?；GIs對葡萄糖的吸收過程沒有影響，對空腹血糖無直接作用，但可通

50、過降低餐后高血糖、減輕葡萄糖的毒性作用，改善IR而輕度降低空腹血糖。二、藥物種類與藥理學特點AGIs主要有阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇，其藥理學特點見表2-5-4。AGIs降糖藥不刺激胰島素分泌，單獨使用不進食糖類時不會引起低血糖，因為它不影響蛋白質(zhì)脂肪的消化吸收。無低血糖危險，與促胰島素分泌藥比降糖作用弱而安全。表2-5-4 糖苷酶抑制藥的藥理學特點阿卡波糖伏格列波特米格列醇商品名拜糖平倍欣奧恬蘋每片劑量（mg）50，1000.250日劑量（mg）1506000.61.275300半衰期（h）23.7不詳不詳排泄途徑糞50%,尿35%主要經(jīng)糞尿、糞吸收率0.51.72.75.9小劑量25m

51、g時完全吸收，口服50mg達到腸道最大吸收能力，增加劑量不會相應(yīng)升高血糖代謝產(chǎn)物體內(nèi)未發(fā)現(xiàn)可測到的代謝現(xiàn)象血尿中未測出伏格列波糖原形從腎臟排出（一）阿卡波糖阿卡波糖（rcarbose），商品名拜糖平。阿卡波糖是由拜爾公司于1977年研制開發(fā)的第一個用于臨床的AGIs。阿卡波糖不但抑制小腸腔內(nèi)-淀粉酶，而且還抑制小腸壁紋狀緣上的麥芽糖酶、蔗糖酶、異麥芽糖酶、-糊精酶，對食物中的糖類消化過程抑制較強，胃腸道反應(yīng)較大。該藥在腸道內(nèi)吸收極少，不影響肝、腎功能，常見的副作用為消化道反應(yīng)，如腸脹氣、腹鳴、惡心，腹瀉較少見。該藥本身不會引起低血糖，當與其他藥聯(lián)用發(fā)生低血糖時，應(yīng)口服葡萄糖或靜脈注射葡萄糖糾正

52、。適用于T1DM和T2DM，但有嚴重急慢性并發(fā)癥者、年齡18歲、妊娠及哺乳者慎用。 （二）伏格列波糖 伏格列波糖僅作用于小腸壁紋狀緣上的二糖類酶（麥芽糖酶、蔗糖酶），對-淀粉酶無抑制作用，所以對糖類消化的抑制作用出現(xiàn)較晚，淀粉類食物在到達小腸上部之前由于在-淀粉酶作用下易分解為二糖，故以四糖以上形式進入大腸的情況很少，糖類的消化在伏格列波糖相對于阿卡波糖較完全，故腸道反應(yīng)較少。 （三）米格列醇 米格列醇（Miglitol）是一個新的作用于小腸內(nèi)AGI，對小腸絨毛刷緣的糖苷酶如蔗糖酶、葡萄糖淀粉酶、麥芽糖酶、異麥芽糖酶、海藻糖酶、乳糖酶都有抑制作用，是蔗糖酶的高效抑制劑，且不抑制淀粉酶的活性。由

53、于作用機制為可逆競爭性抑制，因而該化合物并不完全抑制葡萄糖的吸收，而是延緩了葡萄糖的吸收過程，使消化道各區(qū)域?qū)ζ咸烟堑奈崭骄?，從而平緩了餐后碳水化合物消化吸收所產(chǎn)生的尖銳血糖峰值。給1型糖尿病人應(yīng)用米格列醇可減少餐后高血糖的發(fā)生和胰島素的用量，然而作為一輔助藥物，該藥對應(yīng)用胰島素治療的2型糖尿病者的效果更為明顯。臨床藥理研究顯示，米格列醇可顯著降低餐后胰島素水平，但一般情況下對空腹及餐后脂類無影響。因此，米格列醇作為一種新的AGIs，可以作為一種安全有效的而且耐受性較好的降糖藥。研究表明，口服50mg的米格列醇與口服300mg阿卡波糖降低餐后高血糖及平均血糖濃度的作用相同。該藥物在體內(nèi)不被

54、代謝，口服后經(jīng)尿迅速排出體外，毒副作用明顯減少。由于該藥只延緩單糖在腸道中的吸收，并無抑制淀粉酶的作用，所以在腸道中不會殘留未被吸收的寡糖，無嚴重的腸道副作用。雖然有時會出現(xiàn)較輕微的胃腸道副作用，可采用逐漸增加劑量的方法使其緩解。臨床研究表明，長期口服該藥對泌尿系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)以及血液參數(shù)都無明顯影響，老年病人、肝功能或輕度腎功能損傷的病人服用本品不需要調(diào)節(jié)劑量。四、臨床應(yīng)用（一）適應(yīng)證 1. T2DM患者 AGIs主要適用于以PBG升高為主的T2DM患者，尤其是肥胖者及老年人；對于空腹、PBG均升高的患者，可與其他OHA或胰島素合用；T2DM患者服用磺脲類或雙胍類降糖藥效果不佳，尤

55、其是PBG控制不理想，可以加用-糖苷酶抑制劑；單純飲食治療血糖得不到滿意控制的糖尿病患者，特別是肥胖者更為適宜。2.預(yù)防與干預(yù)IGT進展 降低IGT患者向糖尿病轉(zhuǎn)化的風險，可用于對IGT患者的干預(yù)治療。3.T1DM患者 對于1型糖尿病患者，-糖苷酶抑制劑可作為胰島素的輔助治療藥物，但不能單獨使用-糖苷酶抑制劑控制血糖。（二）用法 1每天分次服藥 AGIs半衰期短（僅23h），故需每天服藥3次。2進食糖類時服藥 由于本類藥物是通過抑制碳水化合物的酶類發(fā)揮作用，故應(yīng)在進食糖類時服用，不吃糖類只吃脂肪蛋白質(zhì)食物時不必服藥。須在吃第1口飯時將藥片一起嚼碎與飯共咽下，在進餐中飲水或湯，以利于藥物與食糜充

56、分混合更好的發(fā)揮作用，餐前或餐后服藥療效不佳。3治療期間發(fā)生低血糖的處理 由于口服的蔗糖被分解為葡萄糖的過程被延遲，故在治療期間發(fā)生低血糖時，應(yīng)當直接口服葡萄糖液或葡萄糖片來糾正，不能用蔗糖。(二)不良反應(yīng)1胃腸道反應(yīng) 常見腹脹不適、腹瀉、胃腸排氣增多、腹痛、便秘、食欲缺乏、惡心、胃灼熱、嘔吐、口渴等胃腸道反應(yīng)是最常見的不良反應(yīng)，偶有腸梗阻、口腔炎、味覺異常?？呻S治療時間的延長而減弱，大多2周后緩解，極少患者因此而停藥。小劑量開始、緩慢增加劑量可減少副作用的發(fā)生。出現(xiàn)這些反應(yīng)是因為AGI延緩碳水化合物的水解和吸收，部分碳水化合物到達結(jié)腸，經(jīng)細菌發(fā)酵，腸道酸性物質(zhì)、氫氣和二氧化碳增多。隨著治療時間的延長，小腸下段的-糖苷酶活性逐漸被誘導(dǎo)升高，到達結(jié)腸的碳水化合物減少，副作用減輕。早期臨床研究發(fā)現(xiàn)極少部分使用阿卡波糖的患者出現(xiàn)可逆性肝功能異常，機制不明。新近的研究顯示阿卡波糖對合并慢性肝病的糖尿病患者同樣有效，使用最大推薦劑量并不影響肝轉(zhuǎn)氨酶水平。 2低血糖 單獨使用AGI不會引起低血糖。當與SU、格列奈類藥物或胰島素合用時出現(xiàn)低血糖，只能用葡萄糖口服或靜