華大遺傳咨詢培訓講義1人類遺傳學

1、常隱性遺傳病北京協(xié)和醫(yī)學院基礎(chǔ)學院醫(yī)學遺傳學系中國醫(yī)學基礎(chǔ)醫(yī)學WHO遺傳病社區(qū)黃尚志合作中心hsz_pumc常隱性遺傳病位于1-22號n 疾病致病純合子上，突變的發(fā)病，雜合子不發(fā)病，而攜帶著致病向后代傳遞，這種病成為常病(autosomal recessive, AR)。隱性遺傳n 肯定攜帶者(obligate carrier)可能攜帶者(probable carrier)常隱性遺傳病常見的婚配類型攜帶者與AR患者婚配圖解兩個攜帶者婚配圖解隱性遺傳:常Ex: 苯尿癥T tT t1/501/50TtT tT Tt tT tTT2/31/50 X 1/50 X ¼=1/100001/32

2、/31/50T tTTt tT tT TT t1/31/32/3 X 1/50 X ¼= 1/600TtT tt t1/3 X 1/3 X ¼= 1/36常隱性遺傳病n 系譜特征n 患者雙親都無病的雜合子；n 患者同胞中1/4n 在小家庭中由于患病，男女患病機會均等數(shù)目少，所以往往看不到這種發(fā)病比例，所看到的發(fā)病比例往往偏高；n 患者一般并不發(fā)?。ǔ腔颊叩呐渑际请s合子），除同胞患同病外，沒有n 在近親婚配的情況下，病風險增高。史，常為散發(fā)的病例；發(fā)親緣系數(shù)(coefficient of relationship)相同的可能性為1/2，即親緣親子、同胞之間由于繼承的關(guān)系，其

3、系數(shù)為0.5，他們之間稱為一級親屬(first degree relatives)。同理，祖父母、外祖父母、叔、伯、姑、舅、姨和某個人之間相同的可能性為1/4，親緣系數(shù)為0.25，稱親屬(second degreerelatives)；堂兄妹、表兄妹之間相同的可能性為1/8，親緣系數(shù)為0.125，稱為三級親屬(third degree relatives)。近親：是指在3-4代之內(nèi)有共同祖先的他們之間由于繼承的關(guān)系，。相同的可能性比無關(guān)之間要近親(close relatives)是指在3-4代之內(nèi)有共同祖先的他們之間由于繼承的關(guān)系，。相同的可能性比無關(guān)之間要中AR的發(fā)病風險增高？為什么在近親婚

4、配的情況下，例如：II1有a，那么這個a-有1/2可能性來自父親（I1），I1的a傳給II1后，又傳給II2的可能性為1/2×1/2=1/4；-有1/2可能性來自母親（I2）I2的a傳給II1后，又傳給II2的可能性為1/2×1/2=1/4；所以II2因a的可能性為1/4+1/4=1/2相同的可能性為1/2。因此親兄妹之間等位頻率的計算（ q2）獲得（p+q)2=p2+2p2頻率（q）=（）1/2突變AR-苯尿癥(PKU)是一種遺傳代謝病， PAH突變，導(dǎo)致PAH功能缺陷，在我國的 為1/11400?；純撼錾＃l(fā)淡黃，皮膚白皙， 虹膜黃色，尿有鼠味或霉臭味。3-4 后，

5、出現(xiàn)智力，肌 。正常代謝途徑不通，苯丙氨酸轉(zhuǎn)變成苯酸、苯乳酸和苯乙酸積累于血、尿中。高苯丙氨酸血癥新喋呤PCD苯乙胺苯酸鄰羥基苯乙酸苯乳酸苯乙酸苯基乙酰谷酰胺HPA的三級干預(yù)新生兒篩查n HPA（高苯丙氨酸血癥）分類：n PKU: Phe>=1200umol/L(>=20mg/dl)n 中度HPA: Phe360-1200umol/L(6- 20mg/dl)n 輕度HPA:Phe<360umol/L(<6mg/dl)HPA尿癥（苯丙氨酸羥化酶，PAH，缺乏）（8090%）n 苯n BH4反應(yīng)型n BH4無反應(yīng)型n 四氫生物蝶呤（BH4）缺乏癥（10%20%）n 6-酶（

6、PTPS）缺乏（56%）酰四氫蝶呤n 二氫蝶呤還原酶（DHPR)缺乏（32%）n 鳥苷三磷酸環(huán)化水解酶（GTPCH)缺乏n 蝶呤-4a-二甲醇胺脫水酶（PCD)缺乏AR-白化病n 臨床表現(xiàn)：皮膚白皙，頭發(fā)呈淡黃色；眼睛呈灰蘭色，羞明，視物模糊，可有眼球震顫；日曬皮膚易灼傷，皮膚易患皮膚癌。n 遺傳方式：常性遺傳的隱：1/100001/20000nAR-先天性聾啞I型隱性先天性聾啞占所有先天性聾啞的68%。分型很多。上海的發(fā)生率為1/1700。AR-先天性聾啞I 型n 存在遺傳遺傳異質(zhì)性。不同的遺傳改變導(dǎo)致相同的疾病，所以有時可看到兩個先天性聾啞婚后所生并無聾啞的患者。中，n 雙重雜合子（Dou

7、ble heterozygote)：在兩個不同的座位上分別有突變。n 遺傳復(fù)合體（genetic compound)：突變的純合子，為同一座上兩個不同等位。雜合子優(yōu)勢n 某些AR遺傳病有地域特征變白種人中n 如囊性n 鐮刀細胞貧血黑種人中n 地中海貧血地中海沿岸、東南亞、中國南方省份n 這很可能是由于雜合子具有某種選擇優(yōu)勢?，F(xiàn)已證明，鐮 刀細胞貧血雜合子對惡性瘧疾的抵抗力較正常人強，故更能適應(yīng)流行區(qū)的環(huán)境，因而該地區(qū)的頻率較高。囊性變雜合子的選擇優(yōu)勢何在，則還不清楚。遺傳異質(zhì)性 遺傳異質(zhì)性(heterogeneity) ：不同的座引起座的不相同的臨床表型（座異質(zhì)性）或同一同類型的突變導(dǎo)致表型的差別（等位異質(zhì)性）座遺傳異質(zhì)性（座不同）-100多個-成人型座的突變皆可導(dǎo)致耳聾腎：PKD1(Ch.16)、PKD2(Ch4.)等位遺傳異質(zhì)性（同一座的不同突變等位對基因缺 陷的影響）0和 地中海貧血、HbS病傳遞不規(guī)律的n 單親源二體單親源二體指來自父母一方的