鹽酸頭孢替安吸濕性研究

1、描述：目的：對(duì)鹽酸頭孢替安進(jìn)行吸濕性研究，為注射用鹽酸頭孢替安的分裝工藝提供依據(jù)。方法：取鹽酸頭孢替安原料置于不同相對(duì)濕度（31%、43%、 52%、60%、75%和92.5%）環(huán)境中，通過(guò)測(cè)定不同時(shí)間吸濕.【摘 要】目的：對(duì)鹽酸頭孢替安進(jìn)行吸濕性研究，為注射用鹽酸頭孢替安的分裝工藝提供依據(jù)。方法：取鹽酸頭孢替安原料置于不同相對(duì)濕度（31%、43%、 52%、60%、75%和92.5%）環(huán)境中，通過(guò)測(cè)定不同時(shí)間吸濕增重從而計(jì)算吸濕率，繪制吸濕曲線獲得臨界相對(duì)濕度。結(jié)果：鹽酸頭孢替安原料有較強(qiáng)吸 濕性，其臨界相對(duì)濕度為58%。結(jié)論：本研究為注射用鹽酸頭孢替安在工業(yè)化生產(chǎn)中控制合理的相對(duì)環(huán)境濕度及

2、分裝工藝條件提供了科學(xué)依據(jù)。鹽酸頭孢替安為第二代菌素類(lèi)抗生素，該藥最早由日本武田公司開(kāi)發(fā)研制成功，先后在日本及歐美多國(guó)上市，劑型為粉針劑，上市規(guī)格有0.25g、 0.5g、1.0g。臨床上1，2主要用于對(duì)本品敏感的葡萄球菌屬、鏈球菌屬、肺炎球菌、流感桿菌、大腸桿菌、腸道菌屬、奇異變形桿菌、摩根氏變形桿 菌等所致的各種感染，如敗血癥、術(shù)后感染、燒傷感染、扁桃體炎、支氣管炎、膽管炎、膽囊炎、腹膜炎、腎盂腎炎、膀胱炎、尿路炎中耳炎、副鼻竇炎等。注射用 鹽酸頭孢替安的生產(chǎn)工藝相對(duì)較為簡(jiǎn)單，生產(chǎn)工藝中關(guān)鍵是無(wú)菌分裝過(guò)程的控制，原料是否具有吸濕性對(duì)無(wú)菌分裝過(guò)程影響極為重要，為此筆者針對(duì)鹽酸頭孢替安原 料進(jìn)

3、行的吸濕性研究，旨在優(yōu)化出適合于本品無(wú)菌分裝的環(huán)境濕度條件及分裝時(shí)間，確保無(wú)菌分裝工藝的穩(wěn)定性和產(chǎn)品質(zhì)量的一致性。1 儀器與試藥1.1 試驗(yàn)儀器藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)箱（重慶市永生試驗(yàn)儀器廠）；恒溫恒濕生化培養(yǎng)箱（重慶市永生試驗(yàn)儀器廠）；METTLERAB-204E分析天平（梅特勒公司）。1.2 試藥鹽酸頭孢替安（韓國(guó)大熊生物株式會(huì)社，批號(hào)：B1022316、B1022317）2 方法與結(jié)果2.1 飽和鹽溶液的配置及相對(duì)濕度（RH）臨界相對(duì)濕度（CRH）的原理：當(dāng)飽和溶液的蒸汽壓與空氣中的水蒸氣分壓相等時(shí)，即達(dá)到臨界相對(duì)濕度。據(jù)此根據(jù)不同的飽和鹽溶液，可以形成不 同RH的環(huán)境。參考文獻(xiàn)，分別配制以Ca

4、Cl2·6H2O、K2CO3·2H2O、KNO3為溶質(zhì)的飽和鹽溶液，其RH分別為31%、43%和 92.5%。而RH分別為52%、60%、75%的條件均可在藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)箱中實(shí)現(xiàn)。2.2 不同RH條件下的吸濕率取“2.1”項(xiàng)下不同飽和鹽溶液，分別置于不同的玻璃干燥器底部，干燥器內(nèi)置稱量瓶，并將玻璃干燥器在恒溫恒濕生化培養(yǎng)箱內(nèi)放置48h至恒 濕。取鹽酸頭孢替安原料約2g，置稱量瓶中精密稱定，將瓶蓋打開(kāi)，放入干燥器上部，按不同溫度要求置于穩(wěn)定性試驗(yàn)箱或恒溫恒濕培養(yǎng)箱內(nèi)保存，平行操作3 份，分別在不同時(shí)間分別稱重，計(jì)算不同時(shí)間的吸濕率。吸濕率=（吸濕后藥粉重量吸濕前藥粉重量） /

5、 吸濕前藥粉重量×100%。不同濕度條件下不同時(shí)間鹽酸頭孢替安吸濕率結(jié)果見(jiàn)表1。由不同濕度不同時(shí)間的吸濕率測(cè)定結(jié)果表明，本品比較容易吸濕，在52%相對(duì)濕度條件下8小時(shí)內(nèi)吸濕增重了1.89%。在43%的相對(duì)濕度條件 下，8小時(shí)吸濕增重增加了1.80%左右。在相對(duì)濕度為92.5%和75.0%的環(huán)境下放置：24小時(shí)，肉眼觀察，本品由震搖易散的白色粉末凝結(jié)成震搖不 散的淡黃色的餅狀物；48小時(shí)后，餅狀物的顏色由淡黃色變成黃色；96小時(shí)后，餅狀物的顏色變成深黃色且成粘稠的膠態(tài)狀。2.3 臨界相對(duì)濕度的確定從“2.1”項(xiàng)吸濕率結(jié)果可知在不同濕度條件下24小時(shí)內(nèi)吸濕最快，24小時(shí)后吸濕相對(duì)緩慢，R

6、H92.5%、RH75%、RH60%、RH 52%、RH 43%條件下24小時(shí)吸濕率分別為6.43%、5.61%、4教學(xué)論文發(fā)表.33%、4.28%、4.07%，采用相對(duì)低濕（RH60%、52%、43%）條件下的吸 濕率可繪制一條直線，相對(duì)高濕（92.5%、75.00%、60%）條件的吸濕率再繪制一條直線，兩條直線相交點(diǎn)即臨界相對(duì)濕度。詳見(jiàn)圖2。臨界相對(duì)濕度測(cè)定曲線圖表明，本品的臨界相對(duì)濕度在58%左右。因此，無(wú)菌分裝時(shí)分裝環(huán)境的相對(duì)濕度應(yīng)該控制在58%以下為宜。3 討論通過(guò)對(duì)注射用鹽酸頭孢替安的穩(wěn)定性研究發(fā)現(xiàn)水分含量越高其質(zhì)量穩(wěn)定性越差，水分含量低于2%最佳，所以應(yīng)對(duì)其水分進(jìn)行嚴(yán)格控制。鹽酸

7、頭孢替安 原料本身水分含量較低且均小于0.5%，而生產(chǎn)過(guò)程中（主要是無(wú)菌分裝過(guò)程）水分含量有所增加，其原因?yàn)樵纤幈旧砭哂休^強(qiáng)的吸濕性以及無(wú)菌分裝需要相應(yīng) 的時(shí)間。為了確保產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定性就必須對(duì)無(wú)菌分裝環(huán)境以及分裝時(shí)間進(jìn)行控制，即環(huán)境濕度越低越好，分裝時(shí)間越短越好，但相對(duì)濕度太低（低于30%） 時(shí)，人易出現(xiàn)口干、唇裂、流鼻血等現(xiàn)象，故生產(chǎn)車(chē)間不宜將濕度長(zhǎng)時(shí)間控制在30%以下。藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）中生產(chǎn)時(shí)環(huán)境的濕度要求通常為 45%65%，溫度1826。結(jié)合本品的吸濕性結(jié)果RH31.0%60.0%條件下，4小時(shí)水分增加1%左右，設(shè)定生產(chǎn)本品時(shí)環(huán)境的相對(duì)濕度控制 在40%55%， 4小時(shí)內(nèi)完成分裝。整個(gè)工藝過(guò)程中盡可能的密閉，盡量減少樣品水分的