非瓣膜病房顫患者用新型口服抗凝藥物中國(guó)專家建議綜述

1、精選優(yōu)質(zhì)文檔-傾情為你奉上非瓣膜病房顫患者用新型口服抗凝藥物中國(guó)專家建議2014年06月30日13:35來(lái)源：中華心血管病雜志中國(guó)心房顫動(dòng)(房顫)的特點(diǎn)是患病人數(shù)多且卒中發(fā)生率高，傳統(tǒng)抗凝藥物華法林使用比例及達(dá)標(biāo)率低。無(wú)論是瓣膜病房顫還是非瓣膜病房顫，華法林是研究證據(jù)最充分、使用最普遍的口服抗凝藥物，但由于劑量個(gè)體差異大、藥物-藥物或藥物-食物相互作用常見，需頻繁監(jiān)測(cè)凝血指標(biāo)，加上醫(yī)生對(duì)華法林所致出血的過(guò)度擔(dān)心，影響了其在臨床實(shí)踐中的廣泛應(yīng)用。新型口服抗凝藥物(NOAC)彌補(bǔ)了華法林的不足，近期大規(guī)模臨床研究證實(shí)其在非瓣膜病房顫患者具有更好的風(fēng)險(xiǎn)/獲益比。但是，NOAC僅在有限的非瓣膜病房顫患

2、者中進(jìn)行過(guò)評(píng)價(jià)，其中還有一些臨床問(wèn)題尚未明確，在瓣膜病房顫患者的應(yīng)用證據(jù)不足。臨床醫(yī)生需要掌握這些藥物的藥理學(xué)特點(diǎn)以及特殊情況下的處理，才能保證在臨床實(shí)踐中合理使用。本建議旨在針對(duì)臨床常見實(shí)用問(wèn)題對(duì)NOAC治療非瓣膜病房顫提供指導(dǎo)建議，諸多問(wèn)題尚在探索中。一、NOAC與華法林的比較華法林通過(guò)抑制維生素K依賴的凝血因子的活化而發(fā)揮抗凝作用，因個(gè)體基因多態(tài)性的影響、與藥物和食物的相互作用等原因，華法林劑量的個(gè)體差異極大，需要監(jiān)測(cè)凝血酶原時(shí)間(PT)的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)來(lái)調(diào)整劑量。近lO年來(lái)，針對(duì)凝血瀑布中單個(gè)凝血因子的藥物陸續(xù)研發(fā)問(wèn)世，主要包括因子Xa抑制劑(利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班)和

3、因子a抑制劑(達(dá)比加群酯)?？傮w上，與華法林比較，NOAC的共同優(yōu)勢(shì)是固定劑量、無(wú)需常規(guī)監(jiān)測(cè)凝血、藥物和(或)食物相互作用很少，顱內(nèi)出血并發(fā)癥減少等。但是，NOAC也存在某些不足，如半衰期短，停藥后失效快，導(dǎo)致藥物依從性要求高；腎功能不全患者需要調(diào)整劑量；尚無(wú)常用方法評(píng)估抗凝強(qiáng)度；無(wú)特異性拮抗劑；目前價(jià)格較高等。上述4種NOAC均已經(jīng)公布了3期臨床研究結(jié)果，共入組了7萬(wàn)余例具有卒中危險(xiǎn)因素的非瓣膜病房顫患者。3期臨床研究的薈萃分析顯示，與華法林比較NOAC可明顯減少19的卒中和血栓栓塞事件，主要源于出血性卒中的減少(51)。NOAC還能夠減少總死亡率和顱內(nèi)出血的發(fā)生率，但胃腸道出血略增加或相當(dāng)

4、。與華法林比較，NOAC低劑量組患者出血事件更少，但卒中事件較多。NOAC已經(jīng)或即將在中國(guó)上市。歐洲心房顫動(dòng)診治指南建議所有具有抗凝適應(yīng)證的非瓣膜病房顫患者，經(jīng)過(guò)評(píng)估血栓和出血風(fēng)險(xiǎn)后均應(yīng)優(yōu)先選擇NOAC。鑒于上述證據(jù)本建議推薦下列情況下優(yōu)先使用NOAC：(1)不能或不愿接受華法林治療的患者，包括不能或不愿監(jiān)測(cè)INR。(2)未經(jīng)過(guò)抗凝治療的患者。(3)以往使用華法林出現(xiàn)出血或INR不穩(wěn)定的患者。二、NOAC的作用機(jī)制和藥理學(xué)特性NOAC以凝血瀑布中單個(gè)凝血因子為靶點(diǎn)，主要為因子Xa和因子a。NOAC不但能與游離的凝血因子結(jié)合，還能與血栓結(jié)合型的凝血因子結(jié)合，抑制其活性而發(fā)揮抗凝作用。因子xa抑制

5、劑減少凝血酶生成，但不影響已生成的凝血酶活性，對(duì)生理性止血功能影響小。與凝血酶比較，因子xa作用較單一，僅有促進(jìn)凝血和炎癥反應(yīng)的作用。(一)藥物代謝動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)NOAC口服后起效快，半衰期短，每日1次或2次服藥，部分通過(guò)腎臟清除，腎功能不全患者需要減量。達(dá)比加群酯是前體藥，生物利用度較低，因此藥物吸收或清除過(guò)程中的變化就引起血藥濃度波動(dòng)。NOAC與其他藥物相互作用很少，但與細(xì)胞色素P450 3A4和P-糖蛋白的強(qiáng)誘導(dǎo)劑和強(qiáng)抑制劑聯(lián)合應(yīng)用時(shí)禁忌或謹(jǐn)慎(表1)。(二)與藥物和食物相互作用盡管與華法林比較，目前所知與NOAc存在相互作用的藥物很少，但是仍需密切關(guān)注合并用藥。與NOAC存在相互作用的藥物

6、主要通過(guò)P一糖蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)體、細(xì)胞色素P450 3A4兩個(gè)途徑(表2)。阿哌沙班主要以原型清除，受細(xì)胞色素P450 3A4影響很少。依度沙班受細(xì)胞色素p450 3A4影響也較少。在中國(guó)合并應(yīng)用中藥的患者較多，目前還不清楚中藥是否與NOAC存在相互作用，聯(lián)合用藥需謹(jǐn)慎。多種抗心律失常藥物對(duì)p-糖蛋白有影響，如維拉帕米平片與達(dá)比加群酯同服，使達(dá)比加群酯的血藥濃度增加180，但服藥間隔超過(guò)2h則影響不大。維拉帕米緩釋片使達(dá)比加群酯血藥濃度增加60，與依度沙班也存在類似的相互作用。此外，達(dá)比加群酯不能與決奈達(dá)隆同服，胺碘酮輕微增加達(dá)比加群的血藥濃度，但是無(wú)需調(diào)整劑量。NOAC與其他抗血小板、抗凝及非甾體類

7、藥物也會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)，尤其需要注意NOAC與雙聯(lián)抗血小板藥物的聯(lián)合應(yīng)用。與空腹服藥相比，進(jìn)食可以增加利伐沙班的吸收和生物利用度，因此利伐沙班應(yīng)與餐同服。達(dá)比加群酯的吸收受到胃腸道酸性環(huán)境的影響，抑酸藥物可能輕微降低其生物利用度，但無(wú)臨床意義。三、NOAC與凝血檢測(cè)服用NOAC無(wú)需進(jìn)行常規(guī)凝血監(jiān)測(cè)。但是在某些特殊情況下可能需要定量評(píng)價(jià)NOAC的抗凝作用，如急診手術(shù)、嚴(yán)重出血或血栓事件、合并用藥、可疑過(guò)量等。NOAC對(duì)凝血指標(biāo)影響的最大程度出現(xiàn)在其到達(dá)血漿峰濃度時(shí)，大約存服藥后24h。此外，應(yīng)該估算不同患者NOAC的半衰期，如不同腎臟功能患者的達(dá)比加群半衰期差異很大。需要注意的是，明確服藥時(shí)問(wèn)與凝

8、血指標(biāo)的采血時(shí)間十分重要。(一)特異性定量指標(biāo)定量評(píng)價(jià)NOAC抗凝強(qiáng)度的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)在臨床中并非常規(guī)。INR不適于監(jiān)測(cè)NOAC。蝰蛇凝血時(shí)間可定量評(píng)估達(dá)比加群的話性，如蝰蛇凝血時(shí)間升高3倍提示出血風(fēng)險(xiǎn)增加。稀釋的凝血酶時(shí)間與達(dá)比加群的血漿濃度呈直線相關(guān)。但是，遇到急診手術(shù)時(shí)，還不清楚安全的稀釋凝血酶時(shí)間界值。顯色底物法抗xa因子活性可評(píng)估利伐沙班和阿哌沙班的血漿濃度。但是，還不清楚提示出血或血栓危險(xiǎn)升高的界值。稀釋PT或調(diào)整PT可以定量評(píng)價(jià)因子Xa抑制劑的抗凝作用。(二)對(duì)常規(guī)凝血指標(biāo)的影響1達(dá)比加群酯：活化的部分凝血酶原時(shí)間(APTT)可以定性評(píng)價(jià)達(dá)比加群的水平和活性，但不同APTT試劑的敏感

9、性差異很大。對(duì)于服用達(dá)比加群酯150mg、2次/d的患者，峰濃度APTT大約為對(duì)照的2倍，給藥后12h APTT約為對(duì)照的1.5倍。因此，如果達(dá)比加群谷濃度時(shí)APTT超過(guò)正常上限2倍，提示出血風(fēng)險(xiǎn)增加。達(dá)比加群酯對(duì)PT或INR的影響很小。2因子Xa抑制劑：不同因子xa抑制劑對(duì)PT和APTT的影響變異度極大，尤其是APTT，還與不同檢測(cè)試劑有關(guān)。利伐沙班劑量依賴性延長(zhǎng)PT，而阿哌沙班對(duì)PT的影響較弱。目前臨床上常用的檢測(cè)PT方法為比濁凝固法，其與因子Xa抑制劑血藥濃度的相關(guān)性差，但若PT延長(zhǎng)超過(guò)2倍時(shí)提示出血風(fēng)險(xiǎn)增加。NeOplastin Plus方法的檢驗(yàn)試劑國(guó)際敏感度指數(shù)較高，與利伐沙班血漿

10、濃度相關(guān)性更好，呈劑量依賴性。四、NOAC的適應(yīng)證和劑量推薦(一)NOAC的適應(yīng)證3期臨床研究中NOAC均與調(diào)整劑量華法林(INR 23)進(jìn)行了非劣效比較，其中達(dá)比加群酯和依度沙班的研究有2個(gè)劑量組。所有研究均人選了伴有至少一項(xiàng)卒中危險(xiǎn)因素的非瓣膜病房顫，但入選患者的危險(xiǎn)評(píng)分略有差異，利伐沙班和依度沙班研究中房顫患者的平均評(píng)分較高。4項(xiàng)研究均證實(shí)NOAC預(yù)防血栓栓塞事件的作用至少不劣于華法林(表3)。薈萃分析顯示，低劑量組NOAC出血發(fā)生率更低，但是預(yù)防卒中事件較高劑量組稍遜。因此，應(yīng)根據(jù)患者特點(diǎn)選擇恰當(dāng)劑量。為減少出血風(fēng)險(xiǎn)，某些患者應(yīng)該選擇低劑量，如HASBLED評(píng)分較高(3分)、高齡(80

11、歲)、腎功能不全肌酐清除率(CrCl)：3050mL/min、合并用藥等。總之，所有適合抗凝治療的患者均可考慮給予NOAC，但還需考慮腎功能、患者依從性等實(shí)際問(wèn)題。在充分評(píng)估出血風(fēng)險(xiǎn)的前提下，建議CHADS2評(píng)分1分以上的患者均可選擇NOAC。存在藥物過(guò)敏史、嚴(yán)重腎功能異常或肝功能異常、合用具有明顯相互作用的藥物、活動(dòng)性出血的患者均為NOAC的禁忌證。(二)劑量推薦1達(dá)比加群酯：達(dá)比加群酯150mg、2次/d適用于出血危險(xiǎn)低的患者。達(dá)比加群酯110mg、2次/d適用于出血風(fēng)險(xiǎn)較高的患者，如：HASBLED評(píng)分3分、年齡75歲、中度腎功能不全(CrCl 3050ml/min)、聯(lián)用相互作用的藥物

12、等(表2)。2利伐沙班：建議多數(shù)患者使用利伐沙班20mg、1次/d。下列患者可選擇利伐沙班15mg、1次/d：高齡、HAS-BLED評(píng)分3分、CrCl 3049ml/min的患者；對(duì)CrCll 529ml/min患者，抗凝治療應(yīng)慎重，如需要可給予15mg、1次/d。ROCKET-AF研究利伐沙班劑量為20mg，但是，日本批準(zhǔn)的利伐沙班劑量為15mg，中國(guó)臺(tái)灣批準(zhǔn)劑量為1520mg。3阿哌沙班：阿哌沙班推薦劑量是5mg、2次/d，滿足以下情況中任意2項(xiàng)的患者，推薦使用阿哌沙班25mg、2次/d：年齡80歲；體質(zhì)量60kg；血清肌酐1326umol/L。(三)NOAC的選擇NOAC相互之間的間接比

13、較結(jié)果并不一致，況且這些研究并沒有經(jīng)過(guò)統(tǒng)計(jì)學(xué)校正，不同研究入選患者的特征差異很大，對(duì)照組華法林的INR控制質(zhì)量也不同。在缺乏藥物之間直接比較研究的情況下，很難對(duì)不同NOAC作出推薦?？梢砸罁?jù)患者特征、藥物耐受性、費(fèi)用等因素個(gè)體化選擇藥物。五、新型口服抗凝治療的長(zhǎng)期管理盡管NOAC與華法林比較有優(yōu)勢(shì)，但是對(duì)長(zhǎng)期服藥患者仍然需要進(jìn)行規(guī)范的管理，否則難以保證最佳的長(zhǎng)期臨床效果。與華法林比較，NOAC半衰期較短，漏服后抗凝作用很快會(huì)消失，因此保證長(zhǎng)期治療的依從性至關(guān)重要。1治療前準(zhǔn)備：治療前，先要評(píng)估抗凝治療的風(fēng)險(xiǎn)與獲益，對(duì)所有患者進(jìn)行CHADS7評(píng)分以及HAS-BLED評(píng)分，是否具備抗凝適應(yīng)證及是否

14、可選擇NOAC。CHADS，評(píng)分為：心力衰竭/左心室功能不全、高血壓、糖尿病、年齡75歲各計(jì)1分，卒中/短暫性腦缺血發(fā)作/血栓栓塞計(jì)2分。歐洲指南推薦采用CHA2：DS2一VSC評(píng)分從而找到真正低危的患者。CHA2 DS2-VSC評(píng)分：心力衰竭/左心室功能不全、高血壓、糖尿病、血管疾病、年齡6574歲、女性各計(jì)1分，年齡75歲、卒中/短暫性腦缺血發(fā)作/血栓栓塞各計(jì)2分。目前，鑒于國(guó)內(nèi)抗凝治療還未被廣泛接受，本建議仍然推薦CHADS2評(píng)分。同時(shí)要考慮到合并用藥，如患者是否正在服用某些可能具有相互作用的藥物，是否能夠停用。必要時(shí)還要考慮合用質(zhì)子泵抑制劑以減少消化道出血風(fēng)險(xiǎn)。給藥前需評(píng)價(jià)患者的血紅蛋

15、白及肝、腎功能。確定使用NOAC后，要向患者充分強(qiáng)調(diào)用藥依從性的重要性。此外，醫(yī)生需要為患者制定隨訪方案，給每個(gè)患者發(fā)放治療隨診卡片。2隨訪：所有患者應(yīng)該至少每3個(gè)月進(jìn)行1次專門的隨訪，由有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生或在專業(yè)門診進(jìn)行。每次隨訪應(yīng)該收集下列重要信息：(1)服藥依從性，最好能檢查患者帶回的藥物包裝。(2)合并用藥情況，包括處方、非處方藥以及中藥。(3)血栓栓塞并發(fā)癥，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)、外周血管及肺循環(huán)。(4)詢問(wèn)任何可能的不良反應(yīng)，重點(diǎn)是出血。(5)詢問(wèn)出血事件，發(fā)生輕微出血的患者不要輕易停藥或減量，如較為頻繁或影響患者的生活質(zhì)量，需要個(gè)體化處理。(6)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)：每年檢測(cè)1次血紅蛋白及肝、腎功能

16、。每13個(gè)月檢測(cè)1次尿便潛血。隨訪周期需要根據(jù)患者服用NOAC的種類、出血風(fēng)險(xiǎn)及腎功能情況確定，如服用達(dá)比加群酯的老年患者可能需要更加嚴(yán)密的監(jiān)測(cè)腎功能。如患者CrCl 3060ml/min應(yīng)該每6個(gè)月監(jiān)測(cè)1次，CrCl 1530ml/min的患者每3個(gè)月監(jiān)測(cè)1次。發(fā)生任何可能影響患者肝臟和腎臟功能的情況時(shí)，隨時(shí)監(jiān)測(cè)。因半衰期短，NOAC在停藥后1224h抗凝作用將大大減低，因此患者依從性對(duì)抗凝治療至關(guān)重要.以下建議有助于提高患者的依從性：(1)選擇每日給藥1次的NOAC比每日2次的依從性更好；(2)重視患者和家屬教育：例如發(fā)放宣傳頁(yè)、隨訪卡和建立患者俱樂(lè)部等形式；(3)制定嚴(yán)密隨訪計(jì)劃，專業(yè)門

17、診隨訪；(4)考慮患者意見，如能夠定期監(jiān)測(cè)INR，可繼續(xù)使用華法林；(5)采取輔助措施，如短信提醒等，網(wǎng)絡(luò)藥學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)，由藥師參與；(6)經(jīng)過(guò)各種方法仍然依從性差的患者，可轉(zhuǎn)為華法林治療。六、不同口服抗凝藥物的轉(zhuǎn)換不同抗凝藥物轉(zhuǎn)換過(guò)程中需要注意保證抗凝不中斷的前提下，盡量減少出血風(fēng)險(xiǎn)。1從華法林轉(zhuǎn)換為NOAC：停用華法林后監(jiān)測(cè)INR，當(dāng) INR<2O時(shí)，立即起用NOAC。2NOAC轉(zhuǎn)換為華法林：從NOAC轉(zhuǎn)換為華法林時(shí)，兩者合用直至INR達(dá)到目標(biāo)范圍，需注意：合用期間監(jiān)測(cè)INR的時(shí)間應(yīng)該在下一次NOAC給藥之前；NOAC停用24h后監(jiān)測(cè)INR值來(lái)確保華法林達(dá)到目標(biāo)強(qiáng)度；換藥后1個(gè)月內(nèi)密切監(jiān)

18、測(cè)以確保INR穩(wěn)定(至少3次INR在23)。服用達(dá)比加群酯的患者，因其主要通過(guò)腎臟代謝，應(yīng)該根據(jù)腎功能評(píng)估給藥時(shí)間。CrCl50ml/min的患者，給予華法林3d后停用達(dá)比加群酯；Crcl 3050m1/min的患者，給予華法林2d后停用達(dá)比加群酯；CrCl 530ml/min的患者，給予華法林ld后停用達(dá)比加群酯。3NOAC之間轉(zhuǎn)換：NOAC從一種轉(zhuǎn)換為另一種時(shí)，在下次服藥的時(shí)間，即可開始服用新的NOAC，腎功能不全患者可能需要延遲給藥。4NOAC與肝素之間的轉(zhuǎn)換：從注射用抗凝藥物轉(zhuǎn)換為NOAC，普通肝素停藥后即可服用NOAC，低分子肝素則在下次注射時(shí)服用NOAC。從NOAC轉(zhuǎn)換為注射用抗凝

19、藥物時(shí)，在下次服藥時(shí)給予注射用抗凝藥物。慢性腎臟疾病患者NOAC半衰期延長(zhǎng)，需延遲給藥。5抗血小板藥物轉(zhuǎn)換為NOAC：阿司匹林或氯吡格雷停藥后即可服用NOAC。七、藥物過(guò)量或漏服劑量錯(cuò)誤在日常實(shí)踐中很常見，建議患者使用分藥盒，以減少漏服或過(guò)量。1漏服：漏服后不建議劑量加倍。對(duì)于每天1次給藥的NOAC，如果發(fā)現(xiàn)漏服距下次服藥時(shí)間大于12h，補(bǔ)服1次劑量，如果發(fā)現(xiàn)漏服距下次服藥時(shí)間<12h，按下次服藥時(shí)間服用；對(duì)于每天2次給藥的NOAC，發(fā)現(xiàn)漏服距下次服藥時(shí)間>6h，補(bǔ)服1次，發(fā)現(xiàn)漏服距下次服藥時(shí)間<6h，按下次服藥時(shí)間服用。如患者不確定是否服藥：對(duì)于每天1次給藥的NOAC，服用

20、當(dāng)日劑量，次日按原計(jì)劃服用；對(duì)于每天2次給藥的NOAC，按下次服藥時(shí)間給藥。2過(guò)量：如患者誤服雙倍劑量，每天1次給藥的NOAC，次日正常服用；對(duì)于每天2次給藥的NOAC，跳過(guò)當(dāng)日第2次劑量，次日按原劑量服用。如服藥過(guò)量時(shí)，應(yīng)該根據(jù)劑量給予相應(yīng)的處理，可能需要住院監(jiān)測(cè)或者采取緊急措施。藥物過(guò)量會(huì)導(dǎo)致患者出血風(fēng)險(xiǎn)增加。處理原則首先要評(píng)估是否有出血。處理：(1)服藥后短期內(nèi)可給予口服活性炭(常規(guī)劑量3050g)以減少吸收。(2)可疑過(guò)量時(shí)，可檢測(cè)有關(guān)凝血指標(biāo)。(3)目前沒有針對(duì)NOAC的特異性拮抗劑。NOAC半衰期較短，無(wú)出血的患者，可嚴(yán)密觀察。(4)如需逆轉(zhuǎn)抗凝作用或者某些患者藥物代謝較慢(腎功能

21、不全)，處理方法同出血并發(fā)癥的處理。八、出血并發(fā)癥的處理(圖1)NOAC合并嚴(yán)重出血尤其是顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)低于華法林。由于所有NOAC無(wú)特異性拮抗劑，也無(wú)常用定量評(píng)價(jià)的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)方法，對(duì)于出血的處理還需隨著NOAC的廣泛使用而逐步積累經(jīng)驗(yàn)。重要的是，NOAC半衰期短，停藥后1224h抗凝作用基本消失。因此，要了解患者最后一次服藥的時(shí)間和劑量，以及可能存在的影響藥物代謝動(dòng)力學(xué)的因素，如腎臟功能、合并用藥等。1非致命性出血：一般輔助性措施包括：停藥、壓迫止血、外科手術(shù)止血，給予補(bǔ)液和血液動(dòng)力學(xué)支持治療，保證足夠的容量和血小板計(jì)數(shù)正常。服用達(dá)比加群酯的患者發(fā)生出血，應(yīng)該充分利尿，透析有效，但是經(jīng)驗(yàn)不多

22、。但透析對(duì)清除因子Xa抑制劑可能無(wú)效。2致命性出血：通常指重要臟器的嚴(yán)重出血，如顱內(nèi)出血。基于為數(shù)不多的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和體外研究證據(jù)，致命性出血的患者可考慮輸注濃縮凝血酶原復(fù)合物(劑量為2030U/kg，可重復(fù)l2次)或活化的凝血酶原復(fù)合物。重組因子a的療效還有待評(píng)價(jià)。還可考慮給予抗纖溶劑和去氨加壓素。新鮮冰凍血漿對(duì)于逆轉(zhuǎn)抗凝作用不大，但是可用于容。傳統(tǒng)抗凝藥物的特異性拮抗劑對(duì)于逆轉(zhuǎn)NOAC無(wú)益，如維生素K和魚精蛋白。發(fā)生出血后，應(yīng)有相關(guān)多學(xué)科聯(lián)合會(huì)診進(jìn)行治療決策，包括心血管內(nèi)科、急診科和血液科等。九、特殊臨床情況(一)瓣膜病房顫心房顫動(dòng)通常被分為瓣膜病房顫和非瓣膜病房顫，但尚無(wú)統(tǒng)一定義。瓣膜病房顫

23、通常指風(fēng)濕性瓣膜病和人工瓣膜置換術(shù)后患者的心房顫動(dòng)，反之則為非瓣膜病房顫。但是，退行性瓣膜病已逐漸成為瓣膜損害的主要病因，目前還缺乏相關(guān)的研究。NOAC的3期研究中人選了部分合并瓣膜病的患者，例如，ASRISTOTLE研究排除中重度二尖瓣獄窄，ROCKET-AF研究排除了明顯血液動(dòng)力學(xué)異常的二尖瓣狹窄，RE-LY研究排除了血液動(dòng)力學(xué)異常的瓣膜疾病。ASRISTOTLE瓣膜病亞組中4808例患者，主要包括了二尖瓣反流(73.3)，三尖瓣反流(44.2)和主動(dòng)脈瓣疾病(23.9)患者，結(jié)果瓣膜病與非瓣膜病房顫患者比較，阿哌沙班與華法林的獲益風(fēng)險(xiǎn)一致。因此，建議無(wú)明顯血液動(dòng)力學(xué)異常的瓣膜病患者，采取

24、與非瓣膜病房顫同樣的危險(xiǎn)分層和處理策略。中重度二尖瓣狹窄的患者和人工瓣膜置換術(shù)后的患者NOAC禁忌。(二)老年人非瓣膜病房顫患者的年齡較大，而年齡即是血栓的危險(xiǎn)因素也是出血的危險(xiǎn)因素。老年人合并疾病和聯(lián)合用藥較多，抗凝治療中尤其需注意評(píng)估出血風(fēng)險(xiǎn)。其次，應(yīng)定期評(píng)估肝腎功能。對(duì)年齡80歲的高齡者應(yīng)在常規(guī)推薦劑量的基礎(chǔ)上酌情減量。(三)慢性腎臟疾病(CKI)慢性腎功能不全是房顫患者血栓栓塞和出血事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。NOAC研究中納入了很多輕中度腎功能不全的患者。建議使用CockCroft公式評(píng)估腎小球?yàn)V過(guò)率并調(diào)整劑量(表4)。腎功能不全患者可優(yōu)先考慮因子Xa抑制劑。房顫合并CKD患者使用NOAC需

25、考慮多重因素：(1)評(píng)估并監(jiān)洲CKD患者的卒中和出血風(fēng)險(xiǎn)。(2)長(zhǎng)期服用NOAC者應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)腎功能，至少1年1次評(píng)估腎功能。腎功能監(jiān)測(cè)頻率應(yīng)該考慮到腎臟疾病的特點(diǎn)和合并疾病的情況，評(píng)估腎臟功能是否短期發(fā)生變化。如CKD患者(CrCl3060ml/min)每6個(gè)月監(jiān)測(cè)1次。如遇到可能影響腎功能的急性疾病時(shí)，如感染、心力衰竭等，需隨時(shí)監(jiān)測(cè)。此外，老年人和服用達(dá)比加群酯者需重點(diǎn)關(guān)注。CKD 4期(CrCl30ml/min)患者每3個(gè)月監(jiān)測(cè)1次。(3)NOAC是輕中度CKD患者的合理選擇；在輕中度腎功能不全的人群中NOAC風(fēng)險(xiǎn)獲益比與華法林相似。達(dá)比加群主要通過(guò)腎臟清除，CKD 3期以上的患者不做首選

26、。(4)在接受透析的患者中也沒有臨床證據(jù)或臨床經(jīng)驗(yàn)，因此不建議使用。(四)擇期外科手術(shù)研究提示服用NOAC的患者在2年中約有1/4患者可能遇到外科手術(shù)或有創(chuàng)操作。應(yīng)依據(jù)患者的臨床特點(diǎn)(如腎臟功能、年齡、出血病史、合并用藥)和外科手術(shù)的性質(zhì)進(jìn)行個(gè)體化管理。通常，根據(jù)患者服用的NOAC種類和患者腎功能情況在術(shù)前恰當(dāng)?shù)臅r(shí)間停用NOAC(表5)，與華法林不同，服用NOAC患者無(wú)需在圍術(shù)期采用肝素進(jìn)行“橋接”。建議每個(gè)醫(yī)院制定圍手術(shù)期NOAC的管理流程。l、出血低危的手術(shù)：出血低危或易于止血的手術(shù)，如牙科或白內(nèi)障、青光眼手術(shù)，建議在NOAC谷濃度時(shí)進(jìn)行手術(shù)即停藥后1224h。術(shù)后應(yīng)該嚴(yán)密監(jiān)測(cè)出血情況，術(shù)

27、后6h確認(rèn)止血后可重新開始給藥?？谇徊僮鞯幕颊呖山o予氨甲環(huán)酸漱口，4次/d，共5d。2、出血危險(xiǎn)較高的于術(shù)：術(shù)前需至少停藥24h，還要根據(jù)患者的腎功能狀態(tài)個(gè)體化砰估停藥時(shí)間。如服用利伐沙班的患者CrCl為1530m/min時(shí)，應(yīng)停藥3648h。電生理檢查、射頻消融、起搏器置人和血管造影術(shù)按該類手術(shù)處理。如止血充分，術(shù)后68 h可重新開始服藥。3、出血極高危的手術(shù)：如脊柱麻醉、硬膜外麻醉和腰穿等操作，必須保證患者的凝血完全恢復(fù)正常。常規(guī)凝血指標(biāo)監(jiān)測(cè)并不可靠。通常，術(shù)后止血充分可68h后重新開始服藥。否則，術(shù)后4872h內(nèi)需根據(jù)患者出血風(fēng)險(xiǎn)、再次手術(shù)的可能性等決定恢復(fù)用藥的最佳時(shí)問(wèn)。(五)經(jīng)導(dǎo)管射

28、頻消融圍術(shù)期有多項(xiàng)小規(guī)模研究評(píng)價(jià)了NOAC在射頻消融圍手術(shù)期的應(yīng)用，結(jié)果顯示消融后的栓塞和出血風(fēng)險(xiǎn)與華法林相當(dāng)。薈萃分析顯示對(duì)射頻消融圍術(shù)期應(yīng)用達(dá)比加群酯與不中斷華法林比較，血栓栓塞事件和出血事件差異均無(wú)統(tǒng)汁學(xué)意義。一項(xiàng)多中心注冊(cè)研究顯示，利伐沙班不中斷抗凝與華法林不中斷抗凝比較，消融圍術(shù)期的出血和血栓發(fā)生率無(wú)差異。該研究中最后一次服藥時(shí)間為術(shù)前晚，術(shù)中采用活化凝血時(shí)問(wèn)(ACT)檢測(cè)下的肝素抗凝。建議對(duì)于需要進(jìn)行射頻消融予術(shù)的患者，可于術(shù)前1224h停用NOAC，術(shù)中ACT監(jiān)測(cè)下進(jìn)行肝素化，手術(shù)完成拔除鞘管后當(dāng)晚或次日恢復(fù)使用NOAC。(六)外科急診手術(shù)對(duì)于行急診手術(shù)的患者，應(yīng)停用NOAC，如

29、果于術(shù)可以推遲，至少在末次給藥12h(最好為24h)后進(jìn)行手術(shù)；如果手術(shù)不能推遲，術(shù)前需要評(píng)估出血風(fēng)險(xiǎn)與手術(shù)緊急性和必要性。(七)冠心病心房顫動(dòng)合并冠心病非常常見，此時(shí)的抗血小板和抗凝治療的最佳策略臨床證據(jù)不多。此外，隨著NOAC的問(wèn)世，處理將更加復(fù)雜。薈萃分析顯示雙聯(lián)抗血小板抗凝治療明顯增加出血風(fēng)險(xiǎn)。長(zhǎng)期服用華法林的患者可以在不停藥的情況下進(jìn)行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介人治療(PCI)，但是關(guān)于NOAC尚無(wú)相關(guān)的證據(jù)。NOAC在心房顫動(dòng)患者進(jìn)行的3期研究都排除了急性冠狀動(dòng)脈綜合征(ACS)、PCI或其他需要雙聯(lián)抗血小板治療的患者。RELY研究、ROCKET-AF研究、ARISTOTAL研究中合并阿司匹林

30、的亞組分析結(jié)果提示，房顫治療劑量的NOAC聯(lián)合阿司匹林增加出血風(fēng)險(xiǎn)，但低于華法林聯(lián)合阿司匹林。這種情況下華法林的證據(jù)和經(jīng)驗(yàn)較為充分。華法林是有效的冠心病二級(jí)預(yù)防藥物，對(duì)于穩(wěn)定的冠心病患者，華法林可以完全替代阿司匹林的作用。該領(lǐng)域的最新研究WOEST研究人選了573例需要長(zhǎng)期口服抗凝治療(69為房顫)且需行PCI(約1/4為ACS)的患者，平均年齡70歲，隨機(jī)接受華法林聯(lián)合氯吡格雷或華法林聯(lián)合氯吡格雷及阿司匹林(80 mg)，35患者置人裸金屬支架，聯(lián)合抗栓時(shí)間為112個(gè)月，65為藥物洗脫支架，聯(lián)合抗栓時(shí)間為至少12個(gè)月。結(jié)果提示，氯吡格雷聯(lián)合華法林組出血發(fā)生率明顯下降(19.4比44.4)，復(fù)

31、合心血管事件也明顯降低(11.1比17.6)。但是該研究沒有比較華法林聯(lián)合阿司匹林。與華法林比較，服用達(dá)比加群酯患者心肌梗死事件的數(shù)據(jù)存在爭(zhēng)議，但是NOAC風(fēng)險(xiǎn)獲益比總體優(yōu)于華法林。利伐沙班和阿哌沙班的研究中沒有發(fā)現(xiàn)心肌梗死事件增加。房顫合并冠心病患者的處理要考慮臨床情況綜合分析，包括血栓和出血風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)采取一切措施盡量減少出血風(fēng)險(xiǎn)，包括給予最低有效劑量的阿司匹林(75100nag)，尤其是聯(lián)用P2Y12受體拮抗劑時(shí)，裸金屬支架可減少聯(lián)合用藥時(shí)間，經(jīng)橈動(dòng)脈PCI可減少穿刺部位出血，預(yù)防勝使用質(zhì)子泵抑制劑有助于預(yù)防消化道不良反應(yīng)。l、長(zhǎng)期NOAC治療患者發(fā)生ACS：綜合評(píng)估冠心病相關(guān)和心房顫動(dòng)相關(guān)

32、的缺血和出血風(fēng)險(xiǎn)，常用的方法包括GRACE評(píng)分、CRUSADE評(píng)分、CHADS，評(píng)分和HAS-BIED評(píng)分。入院時(shí)：房顫患者發(fā)生ACS時(shí)應(yīng)該立即暫停NOAC。(1)立即給予阿司匹林口服，并根據(jù)患者出血風(fēng)險(xiǎn)先擇恰當(dāng)?shù)腜2Y12受休拮抗劑，普拉格雷和替格瑞洛尚無(wú)相關(guān)數(shù)據(jù)。(2)停用NOAC至少12h后再給予靜脈抗凝藥物。(3)sT段抬高型心肌梗死患者首選直接PCI時(shí)，盡量避免使用糖蛋白b/a拮抗劑。若必須進(jìn)行溶栓治療，凝血指標(biāo)應(yīng)在正常范圍內(nèi)。(4)行PCI患者，首選橈動(dòng)脈途徑。需置入支架的患者首選裸金屬支架，目的是盡量縮短長(zhǎng)期聯(lián)合抗血小板與抗凝治療。急診于術(shù)時(shí)，可考慮評(píng)估相關(guān)的凝血指標(biāo)。出院時(shí)：A

33、CS患者穩(wěn)定并停用靜脈抗凝治療后可重新口服抗凝藥物，聯(lián)合至少1種抗血小板藥物。伴心肌梗死史者如選擇NOAC可考慮選擇利伐沙班。ACS出院后1年內(nèi)：根據(jù)患者的血栓和出血評(píng)分個(gè)體化處理，聯(lián)合口服抗凝和抗血小板藥物治療的時(shí)間應(yīng)該盡量短?；谀壳白C據(jù)，最佳選擇是華法林聯(lián)合氯吡格雷，裸金屬支架1個(gè)月，藥物支架36個(gè)月。此后，出血高?；颊呖煽诜鼓幬飭嗡幹委?。如患者抗血小板治療需1年且HAS-BLED3分，建議聯(lián)用低劑量NOAC，而腎功能不全和高齡患者可選擇華法林(INR 22.5)。2、近期ACS患者新發(fā)房顫：根據(jù)患者置入支架的種類和房顫距ACS的時(shí)問(wèn)，給予個(gè)體化處理。根據(jù)CHASD2評(píng)分考慮給予抗凝

34、治療，可選擇華法林或NOAC，NOAC應(yīng)首先因子Xa抑制劑。盡管低劑量利伐沙班(2.5 mg、2次/d)聯(lián)合雙聯(lián)抗血小板可降低冠心病事件，但是并沒有在房顫患者中的研究證據(jù)。如選擇達(dá)比加群酯，應(yīng)該選擇低劑量(110mg、2次/d)且聯(lián)合阿司匹林或氯吡格雷。患者CHASD2評(píng)分為低危(0分)而GRACE評(píng)分高(>118分)可雙聯(lián)抗血小板治療?；颊逤HASD2評(píng)分為中高危(1分)，GRACE評(píng)分為低危且ACS后13個(gè)月(置入DES術(shù)后6個(gè)月)可考慮華法林單藥治療，尤其是HAS-BLED3分患者?；颊逩RACE評(píng)分較高(>118)，且HAS-BLED<3分，應(yīng)該口服抗凝藥物聯(lián)合氯吡格雷612個(gè)月。3、穩(wěn)定性冠心病患者新發(fā)房顫：以往研究證實(shí)，ACS后華法林可替代阿司匹林。穩(wěn)定性冠心病伴房顫患者可以根據(jù)CHASD2評(píng)分給予華法林單藥治療。房顫3期臨床研究中約1520的患者有心肌梗死史，NOAC的療效和安全性在有死心肌梗死病史亞組間無(wú)差異。因