2022年腦鈉肽和心鈉肽綜述

1、腦鈉肽和心力衰竭的研究進(jìn)展摘要：隨著大多數(shù)心臟病有效治療措施的不斷進(jìn)步和人口老齡化，心力衰竭的患病率也逐年升高。研究證明腦鈉肽BNP是心力衰竭的重要標(biāo)記物，對(duì)心力衰竭的診斷、治療和預(yù)后評(píng)估起到指導(dǎo)作用。BNP的基因重組藥物對(duì)于心力衰竭，特別是急性心力衰竭取得了一定的療效，但是它長(zhǎng)期的平安性、有效性還有待進(jìn)一步研究。關(guān)鍵詞：B型利鈉肽 心力衰竭 研究進(jìn)展1.BNP的概述腦鈉肽Brain natriuretic peptide , BNP是繼心鈉肽Atrial natriuretic peptide，ANP后發(fā)現(xiàn)的利鈉肽家族中的又一成員，由日本學(xué)者Sudoh等于1988年首次從豬腦內(nèi)別離純化得到1

2、，它廣泛分布于腦、脊髓、心臟等組織，心室是它的主要合成點(diǎn)，心室容量改變以及室壁張力的增加是影響B(tài)NP分泌的關(guān)鍵2 。1.1 BNP的生物學(xué)特性人類(lèi)BNP的基因位于人類(lèi)第1號(hào)染色體短臂，與上游的心房鈉尿肽基因串聯(lián)約距離8kb，由3個(gè)外顯子和2個(gè)內(nèi)含子組成，通過(guò)mRNA被轉(zhuǎn)錄為108氨基酸組成的BNP前體pro BNP，當(dāng)其分泌進(jìn)入循環(huán)后，pro BNP分裂為等比例的NT-pro BNP和BNP。BNP由32個(gè)氨基酸構(gòu)成，分子中含有一個(gè)由分子內(nèi)二硫鍵聯(lián)結(jié)而成的環(huán)狀構(gòu)造，N端和C端尾端的氨基酸組成和肽鏈長(zhǎng)度各不一樣。這一環(huán)狀構(gòu)造和受體的特異性結(jié)合有關(guān)，分子內(nèi)二硫鍵與BNP的生物活性密切相關(guān),而NT-

3、pro BNP為一直鏈構(gòu)造，不具有生物學(xué)活性3。BNP的半衰期為20min, NT-proBNP的半衰期為1-2h，NT-proBNP和BNP的血清濃度高度相關(guān)，因此BNP和NT-proBNP的測(cè)定均可對(duì)心力衰竭的診斷、治療和預(yù)后評(píng)估起到指導(dǎo)作用。目前的研究尚未發(fā)現(xiàn)BNP有特異性受體，它跟三種尿鈉肽受體Natriuretic peptide receptors,NPR結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)作用。這三種受體均為跨膜受體，分別是NPR-A,NPR-B,NPR-C,其分布和結(jié)合配體情況見(jiàn)表1。NPR-A與NPR-B構(gòu)造相似，在受體構(gòu)造域有44%同源性，屬于鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶受體家族4。BNP通過(guò)和位于靶細(xì)胞外表的

4、A,B受體結(jié)合，作用于鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶，使鳥(niǎo)苷三磷酸GTP轉(zhuǎn)化為環(huán)鳥(niǎo)苷酸cGMP，使BNP發(fā)揮生理作用。BNP可對(duì)抗腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)，是人體抵御容量負(fù)荷及壓力負(fù)荷過(guò)重的一個(gè)重要途徑5有研究顯示，BNP還能抑制心肌纖維化，血管平滑肌細(xì)胞增生以及抗冠狀動(dòng)脈痙攣；增加腎小球?yàn)V過(guò)，抑制鈉重吸收，促進(jìn)排鈉利尿；使血管平滑肌松弛，降低血壓，減輕心臟前負(fù)荷，并可抗血管組織增生和纖維化，抑制某些激素內(nèi)皮素、血管加壓素等活性，抑制中樞和外周交感神經(jīng)系統(tǒng)活性，抗心肌細(xì)胞脂肪分解，抑制心肌細(xì)胞肥大，還可參與凝血系統(tǒng)和纖溶系統(tǒng)調(diào)節(jié)，減少內(nèi)皮功能損傷6。C型受體作為去除受體和BNP結(jié)合4，機(jī)體內(nèi)存在3條去除循環(huán)中B

5、NP的途徑：1通過(guò)NPR-C型受體介導(dǎo)將BNP吞入細(xì)胞，再由溶酶體酶將其降解。2BNP可以被一種含鋅Zn的金屬肽激酶NEP滅活，NEP在體內(nèi)分布廣泛，尤其在腎近曲小管的刷狀緣最為集中，它通過(guò)裂解翻開(kāi)BNP的環(huán)狀構(gòu)造使其滅活。3很少量的通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)7。 表1 尿鈉肽受體分布及親和力情況分布親和力NPRA內(nèi)皮和大血管ANPBNPCNP*NPRB腦，血管平滑肌CNPANPBNPNPRC血管內(nèi)皮，平滑肌心肌，腎上腺和腎臟ANPCNPBNP*CNP C-type Natriuretic peptide，C型尿鈉肽，1990年發(fā)現(xiàn) 于豬腦1.2BNP的影響因素 正常情況下人類(lèi)血漿BNP水平因年齡、性別、

6、體重指數(shù)BMI等因素有所差異，研究發(fā)現(xiàn)，女性通常具有更高的BNP/NT-pro BNP水平，這一相關(guān)性普遍被認(rèn)為是由于代謝不同所致8。隨著年齡的增加BNP/NT-pro BNP水平已呈現(xiàn)明顯的升高趨勢(shì)，這可能反映了某些尚不能檢測(cè)出的心肌構(gòu)造和功能上的臨床前期改變9。2006年歐洲公布了關(guān)于NT-pro BNP與心力衰竭關(guān)系的多中心臨床研究結(jié)果ICON，其建議450、900、1800ng/l分別為75歲人群心力衰竭的界值，敏感性和特異性分別為90%和84%10。而肥胖患者的血漿BNP水平低于無(wú)肥胖者，多元統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果顯示，體重指數(shù)BMI與BNP之間沒(méi)有直接的相互關(guān)系。但在一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，病態(tài)肥胖

7、的心力衰竭患者以54pg/ml為臨界值時(shí)，100%低于臨界值，且敏感性達(dá)90%，假陽(yáng)性20%11。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)在重度肥胖患者中，有胃分流手術(shù)史是與血漿BNP、NT-proBNP濃度增加相關(guān)的一個(gè)新的因素。胃分流手術(shù)史與血漿BNP、NT-proBNP濃度增加兩者的關(guān)系支持了體重變量與利鈉肽濃度之間存在一種復(fù)雜關(guān)系，但具體機(jī)制并不清楚，應(yīng)進(jìn)一步深入研究12。此外多種病理情況也可導(dǎo)致血漿BNP升高，如肺部疾病，高血壓，尤其是高血壓合并左心室肥厚，心臟缺血性疾病，心臟構(gòu)造異常，內(nèi)分泌及代謝性疾病，肝臟疾病，腎臟疾病，腫瘤的副癌綜合征，腦血管疾病，蛛網(wǎng)膜下隙出血等。Austin等的研究說(shuō)明：尿毒癥BN

8、P水平在不管有無(wú)合并心功能不全時(shí)均顯著高于安康人，尿毒癥合并心功能不全患者BNP水平顯著高于無(wú)心功能不全者13。2BNP在心力衰竭中的應(yīng)用2.1BNP與心力衰竭的診斷 國(guó)內(nèi)外已經(jīng)有多項(xiàng)研究證實(shí)腦鈉肽與心力衰竭的關(guān)系十分密切，其濃度和左室舒張末壓，左室射血分?jǐn)?shù)以及心功能NYHA分級(jí)密切相關(guān)。有學(xué)者認(rèn)為BNP對(duì)心力衰竭有很高的診斷價(jià)值，可比作心力衰竭的“白細(xì)胞計(jì)數(shù)。診斷心力衰竭BNP是很好的心衰標(biāo)志物，Mukoyama32最先報(bào)道充血性心力衰竭(CHF)時(shí)血漿BNP濃度明顯升高，而且升高程度與CHF程度相關(guān)，可達(dá)對(duì)照組的200300倍。倫敦西部Hillingdon心力衰竭研究中心14發(fā)現(xiàn)BNP協(xié)助

9、初診醫(yī)師診斷心力衰竭，其診斷率高于專家組，ROC曲線下面積高達(dá)0.96，選擇22pmol/l(76.4pg/ml)作為分界點(diǎn)，陰性預(yù)測(cè)值可達(dá)98%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值達(dá)70%，敏感性達(dá)97%，特異性達(dá)84%，并且這個(gè)結(jié)果已經(jīng)被英國(guó)利鈉肽診斷研究中心所證實(shí)。此外臨床不易發(fā)現(xiàn)的早期心衰、無(wú)病癥心衰或可疑心衰但病癥、體征不明顯或伴有臨床表現(xiàn)相似疾病 如慢性阻塞性肺病的患者更應(yīng)測(cè)定血漿BNP以便明確診斷。一項(xiàng)多中心急診病例研究15說(shuō)明，僅據(jù)醫(yī)生經(jīng)歷診斷心衰，敏感性49%，特異性96%；而根據(jù)BNP水平診斷心衰敏感性90%，特異性73%，兩者結(jié)合診斷心衰的準(zhǔn)確率可由74%上升到81%。對(duì)呼吸困難的鑒別急性呼吸困

10、難患者是由急性失代償性心力衰竭還是呼吸系統(tǒng)疾病所致，有時(shí)單憑病史，病癥及體征等往往難以鑒別。在1項(xiàng)名為Breath Not properly16 的臨床試驗(yàn)中調(diào)查了1586名急診就診的氣促患者以了解BNP對(duì)于心源性或其它原因的呼吸困難患者的鑒別診斷價(jià)值。該項(xiàng)研究最終發(fā)現(xiàn)并證實(shí)了BNP對(duì)于診斷心衰具有高度試驗(yàn)準(zhǔn)確性，以100pg/ml為分界值BNP顯示了高度的敏感性和特異性。Luchner等17在兔心衰模型中用Northern bolt分析發(fā)現(xiàn)，在正常對(duì)照組，ANP mRNA的表達(dá)是在心房，而B(niǎo)NP mRNA的表達(dá)那么在心房、心室均存在，在早期心衰組，心房心室均有ANP mRNA和BNP mRN

11、A表達(dá)，在明顯心衰組，左室的BNP mRNA水平明顯增加，而心房的ANP mRNA和BNP mRNA的表達(dá)與早期心衰組比擬那么無(wú)明顯變化，這為腦鈉素作為評(píng)價(jià)心功能的指標(biāo)提供了分子生物學(xué)依據(jù)。一項(xiàng)名為PRIDE18的試驗(yàn)入選599例急診呼吸困難患者，其中急性失代償心力衰竭209例，其N(xiāo)T-pro BNP水平明顯高于非心力衰竭患者，PRIDE研究發(fā)現(xiàn)，采用NT-pro BNP300pg/ml作為心力衰竭診斷的排除切點(diǎn)，其陰性預(yù)測(cè)值為99%，遠(yuǎn)高于采用BNP100pg/ml作為相應(yīng)切點(diǎn)的陰性預(yù)測(cè)值89%。而采用NT-pro BNP900pg/ml作為心力衰竭診斷的入選切點(diǎn)，其陰性預(yù)測(cè)值與采用BNP1

12、00pg/ml近似18。HOPE研究通過(guò)比擬3199名研究對(duì)象的NT-pro BNP，C反響蛋白，白介素6和腫瘤壞死因子等，將NT-pro BNP同其它10種心臟標(biāo)記物進(jìn)展比擬后認(rèn)為NT-pro BNP與心血管意外關(guān)聯(lián)性最強(qiáng)19。2.1.3對(duì)心衰患者的院前評(píng)價(jià)和干預(yù) 根據(jù)血漿NT-pro BNP水平還可以對(duì)心力衰竭患者進(jìn)展有效的院前評(píng)價(jià)，強(qiáng)化院前干預(yù)，可減少心血管事件發(fā)生。Antoni對(duì)59例未經(jīng)過(guò)住院治療但已確定治療方案的失代償期心力衰竭患者進(jìn)展了4周NT-pro BNP跟蹤調(diào)查以及3個(gè)月后的回訪后發(fā)現(xiàn)，在沒(méi)有發(fā)生心血管事件患者中，其血漿NT-pro BNP濃度逐周顯著下降，而在死亡和因心衰

13、住院治療的患者中，其血漿NT-pro BNP水平無(wú)明顯變化。研究指出血漿NT-pro BNP濃度在1-4周的變化是不良事件的預(yù)測(cè)者，而頭2周的相對(duì)下降更是3個(gè)月內(nèi)不會(huì)發(fā)生心血管意外的強(qiáng)烈信號(hào)20。2.2BNP與心力衰竭的治療對(duì)心力衰竭治療的判斷 BNP在心力衰竭治療中可用于對(duì)藥物的選擇及療效監(jiān)測(cè)。BNP可以用來(lái)指導(dǎo)利尿劑和血管擴(kuò)張劑的應(yīng)用，有可能代替Swan-Gans漂浮導(dǎo)管測(cè)定肺毛細(xì)血管楔壓來(lái)指導(dǎo)調(diào)整血管擴(kuò)張藥物的劑量，假設(shè)患者BNP很高，治療無(wú)效，那么可采用其它治療措施21。BNP作為心力衰竭治療藥物的有效性 目前，BNP已被開(kāi)發(fā)成治療心力衰竭的新型藥物，2001年8月美國(guó)食物與藥品管理局

14、FDA正式批準(zhǔn)rhBNPnesiritide，奈西立肽的生產(chǎn)。奈西立肽是利用重組DNA技術(shù)從大腸桿菌中獲得的合成型人類(lèi)腦利鈉肽，作用與人類(lèi)BNP極其相似。 PRECEDENT試驗(yàn)22入選了246例NYHAIII-IV級(jí)急性CHF患者，分別用多巴酚丁胺與奈西立肽治療。試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)與多巴酚丁胺組比擬，奈西立肽組明顯減少心律失常發(fā)生率，減慢患者的心率和減少患者的心肌耗氧量，隨訪6個(gè)月結(jié)果顯示奈西立肽治療組生存率明顯高于多巴酚丁胺組。因此，與多巴酚丁胺比擬，奈西立肽在急性CHF患者的治療中更平安，并能縮短住院時(shí)間，節(jié)省醫(yī)療費(fèi)用。VMAC23是以硝酸甘油和撫慰劑為隨機(jī)對(duì)照組的前瞻性臨床試驗(yàn)，共入選498例急

15、性CHF患者，研究結(jié)果顯示：3h和24h后奈西立肽組PCWP均較硝酸甘油組下降明顯，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。FUSION 24對(duì)210例NYHAIIIIV級(jí)門(mén)診患者進(jìn)展研究，分為常規(guī)治療組和常規(guī)治療加定期注射奈西立肽組，奈西立肽每周或每?jī)芍苡盟?次，每次用藥4-6h，為期12周，觀察終點(diǎn)包括心力衰竭加重，低血壓，腎功能惡化，入院和死亡等嚴(yán)重事件。結(jié)果顯示兩組的嚴(yán)重事件發(fā)生率相似，患者生活質(zhì)量的提高也相似，但是對(duì)高危患者奈西立肽可減少總死亡和入院率。在FUSIONI研究提示下，進(jìn)展了FUSION 研究25，以920例慢性失代償性心衰患者為對(duì)象，隨機(jī)雙盲應(yīng)用1-2次/周奈西立肽序貫治療或撫慰劑，治

16、療12周，隨訪24周。結(jié)果顯示，病死率和住院率在兩組間無(wú)顯著差異，使用奈西立肽不引起血肌酐升高。該研究說(shuō)明重組BNP的序貫療法不適合慢性心衰患者，目前僅用于急性失代償心衰的治療。BNP作為心力衰竭治療藥物的平安性 腎功能是影響心力衰竭患者預(yù)后的重要因素，腎功能不全的患者死亡率明顯增加，Sakner-Bernstein等26對(duì)5個(gè)關(guān)于奈西立肽的臨床試驗(yàn)進(jìn)展meta分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)奈西立肽和標(biāo)準(zhǔn)藥物比擬，明顯增加了腎功能惡化的發(fā)生率。Wang等27在奈西立肽對(duì)腎功能影響的前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)它對(duì)腎功能沒(méi)有影響，而NAPA，tril28卻發(fā)現(xiàn)奈西立肽對(duì)腎功能具有保護(hù)作用。2.4BNP與心力衰竭的預(yù)后評(píng)估血

17、漿BNP已被證明是判斷心力衰竭患者預(yù)后和進(jìn)展危險(xiǎn)分層的重要標(biāo)志物Harrison等29對(duì)325例因呼吸困難而到急診科就診的患者隨訪6個(gè)月發(fā)現(xiàn)，患者BNP水平越高，那么心力衰竭預(yù)后差。Beffencour30等對(duì)84例心臟收縮功能障礙病人研究顯示，在8-12個(gè)月的隨訪期間，BNP水平上升的輕至中度心功能不全病人，其預(yù)后顯著差于BNP水平下降的病人。他們同時(shí)對(duì)156例失代償心力衰竭病人分析后發(fā)現(xiàn)，NT-pro BNP 水平上升病人的再住院率顯著高于NT-pro BNP 水平下降的病人。Cheng31等的研究也發(fā)現(xiàn)，慢性心力衰竭的血BNP水平與死亡率和再住院率密切相關(guān)，發(fā)生死亡和在住院事件的患者，其BNP濃度明顯高于其余患者。3、展望BNP是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的心力衰竭的