超聲介入治療原發(fā)性肝癌的研究進(jìn)展

1、超聲介入治療原發(fā)性肝癌的研究進(jìn)展 【摘要】 肝癌的治療目前尚無特效方法，超聲引導(dǎo)下介入性治療肝癌已成為臨床非手術(shù)治療領(lǐng)域的重要新技術(shù)，近年來發(fā)展迅猛，主要包括瘤內(nèi)注射治療、射頻治療、微波凝固治療、激光凝固治療、肝動(dòng)脈化療栓塞治療及高功率聚焦超聲治療，不同方法各有所長. 現(xiàn)就目前國內(nèi)外應(yīng)用超聲介入治療肝癌的幾種技術(shù)作一綜述. 【關(guān)鍵詞】 超聲檢查，介入性；肝腫瘤；治療0引言 肝細(xì)胞肝癌(HCC)是嚴(yán)重威脅人類健康的惡性腫瘤之一，其惡性程度高，預(yù)后差，手術(shù)切除可使部分患者獲得根治性的治療. 然而，臨床上多數(shù)患者就診時(shí)已屬晚期，或合并有肝硬化、肝內(nèi)轉(zhuǎn)移、門靜脈癌栓等，致使臨床切除率較低，尤其術(shù)后復(fù)發(fā)

2、率高達(dá)80以上1.因此，研究對(duì)中晚期肝癌的治療方法，延長患者的生存時(shí)間，提高其生活質(zhì)量，已成為國內(nèi)外學(xué)者的研究共識(shí). 近年來，超聲引導(dǎo)下原發(fā)性肝癌介入治療作為一種局部原位滅活的治療方法，取得了較大的進(jìn)展，已成為臨床非手術(shù)治療領(lǐng)域中一項(xiàng)令人矚目的新技術(shù)，主要包括瘤內(nèi)注射治療、射頻消融治療（RFA）,經(jīng)皮微波凝固治療(PMCT),激光凝固治療(ILP),高功率聚焦超聲(HIFU)等治療方法，并已取得較好療效. 現(xiàn)將原發(fā)性肝癌超聲介入治療的研究進(jìn)展綜述如下. 1瘤內(nèi)注射治療 超聲引導(dǎo)瘤內(nèi)注射治療是指在超聲引導(dǎo)下將注射劑注入腫瘤內(nèi)，通過化學(xué)或物理效應(yīng)使腫瘤壞死. 目前臨床經(jīng)常使用的注射劑包括無水乙醇、

3、化療藥物(localization)等. 1.1經(jīng)皮瘤內(nèi)無水乙醇注射治療肝癌經(jīng)皮瘤內(nèi)無水乙醇注射治療(percutaneous ethanol injection therapy, PEIT)療法的機(jī)制是利用無水乙醇對(duì)腫瘤組織的迅速脫水固定作用，使腫瘤內(nèi)血管收縮，血管壁變性及內(nèi)皮細(xì)胞破壞，局部血栓形成，導(dǎo)致組織壞死同時(shí)可使腫瘤細(xì)胞破壞，并引起中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞浸潤和成纖維細(xì)胞增生，而發(fā)生纖維化，達(dá)到最大程度滅活癌細(xì)胞的治療目的. PEIT注入的酒精易溢出到正常肝實(shí)質(zhì)內(nèi)，并且HCC較轉(zhuǎn)移癌血管更為豐富，更易形成小的血栓造成局部缺血和壞死. Lin等2提出注射乙醇量需超過癌結(jié)節(jié)直徑12 cm的足

4、量與短間隔(23 d)注射的量化治療概念，并經(jīng)臨床研究計(jì)算出相應(yīng)的每次注射量回歸方程:y=2.885x (x5 cm)和y=1.805x (x5 cm) (x為腫瘤大小，單位為cm，y為注射量，單位為mL)，明顯提高療效. Moreno等3研究表明，肝癌患者經(jīng)PEIT治療后腫瘤組織壞死率：腫瘤直徑4 cm以下為90%100%，直徑4 cm以上的病例為2530%. 因此認(rèn)為PEIT主要適用于腫瘤直徑5.0 cm，尤其3.0 cm的HCC，且癌結(jié)節(jié)總數(shù)3個(gè). Castroagudin等4研究HCC患者27例，共29個(gè)肝癌結(jié)節(jié)，經(jīng)PEIT治療后有13個(gè)肝癌結(jié)節(jié)完全壞死. 另報(bào)道PEIT可使肝動(dòng)脈化療

5、栓塞(TACE)治療后未壞死的殘存癌細(xì)胞壞死，同時(shí)破壞了腫瘤的側(cè)支循環(huán)和門靜脈血供，減少肝癌的復(fù)發(fā). He等5認(rèn)為，AFP為PEIT可靠的一項(xiàng)指標(biāo)，經(jīng)PEIT治療后AFP開始持續(xù)下降或降至正常水平，為治療有效. 如不能降至正?；蛘呦陆岛笥稚呱踔羶H僅是低度水平AFP的波動(dòng)，常提示仍有殘存癌細(xì)胞或復(fù)發(fā)，必要時(shí)進(jìn)行下一個(gè)療程治療. 由于腫塊的不規(guī)則及酒精擴(kuò)散的不均勻，PEIT對(duì)較大的非均質(zhì)腫瘤往往難以徹底滅活，腫瘤周邊常有癌細(xì)胞殘存，造成原位復(fù)發(fā). Kojiro6報(bào)道106例2 cm的肝腫瘤切除后發(fā)現(xiàn)，10%呈現(xiàn)局部轉(zhuǎn)移至結(jié)節(jié)周邊10 mm內(nèi)，25%有門靜脈侵犯，這就決定了瘤內(nèi)注射消融范圍覆蓋瘤周

6、1 cm肝組織，尤其對(duì)2 cm的腫瘤的必要. 近年來，PEIT技術(shù)也做了許多改進(jìn)，其中包括PEIT專用針具、采用TACE或冷凍聯(lián)合治療方案、酒精加熱后注射提高酒精殺瘤能力和擴(kuò)散力等. PEIT常見的并發(fā)癥有腹痛，主要是酒精沿針道外溢刺激腹膜所致，部分患者出現(xiàn)頸面部灼熱感及酒醉癥狀. 同時(shí)，PEIT往往需要多次注射，大量酒精逸入肝實(shí)質(zhì)可造成累積性肝硬化. 1.2局部化學(xué)藥物注射治療超聲引導(dǎo)腫瘤局部化學(xué)治療(localization)是在實(shí)時(shí)超聲引導(dǎo)下，向腫瘤內(nèi)直接注入化療藥物. 該法可使化療藥物作用于腫瘤區(qū)域，直接造成腫瘤壞死，其影響因素少作用穩(wěn)定，對(duì)正常組織損傷小、并發(fā)癥少. 據(jù)報(bào)道順鉑/腎上

7、腺素凝膠治療58例不能切除的原發(fā)性肝癌(適應(yīng)證為腫瘤數(shù)量小于3個(gè)直徑小于7 cm)壞死率達(dá)53%. 由于本方法借助超聲顯像定位精確，操作簡便，費(fèi)用低廉，不需長期住院，不失為晚期肝癌患者可選擇的一種姑息性治療措施，對(duì)延長患者的存活期，提高生存質(zhì)量有利.但由于肝臟血流豐富，局部形成化療藥物高濃度區(qū)是過性的，藥物很快被血流沖刷稀釋及組織間隙浸潤，難以維持局部長時(shí)間高濃度密集區(qū)，因而療效雖優(yōu)于全身化療，但仍不夠理想. 2經(jīng)皮射頻治療 經(jīng)皮射頻治療（percutaneous radiofrequency ablation, RFA）是近年來出現(xiàn)的一種新的物理性局部熱療方法，其有效性已被大量研究所證實(shí).

8、它借助超聲設(shè)備的引導(dǎo)，將電極針插入腫瘤內(nèi)，通過射頻電流(460500 kHz)激發(fā)電極周圍組織中的離子，使其高速震蕩和摩擦，繼而轉(zhuǎn)化為熱能，而電極本身卻不發(fā)熱. 局部腫瘤組織受熱(80100)而發(fā)生凝固性壞死，同時(shí)使腫瘤周圍血管組織凝固形成一個(gè)反應(yīng)帶，使之不能繼續(xù)向腫瘤供血. 超聲引導(dǎo)下RFA治療肝癌，1，2，3，5 a生存率分別為94%，86%，68%，40%，復(fù)發(fā)率為41%，認(rèn)為RFA對(duì)小肝癌可替代手術(shù)切除. Lu等7研究HCC患者52例，共有87個(gè)肝癌結(jié)節(jié)，經(jīng)RFA后影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)87個(gè)癌結(jié)節(jié)中有74個(gè)腫瘤組織完全凝固. 因此認(rèn)為，RFA是術(shù)前安全有效的輔助治療措施，而且RFA聯(lián)合TAC

9、E對(duì)控制大肝癌和衛(wèi)星灶及門靜脈癌栓有良好效果，并能為肝癌二期切除或肝移植起銜接搭橋作用. 比較RFA和PEIT對(duì)小肝細(xì)胞癌的治療效果，顯示RFA致腫瘤完全壞死率較PEIT高，且RFA所需次數(shù)較少. RFA適用于不能手術(shù)的肝癌，理想的消融對(duì)象是單發(fā)病灶小于5 cm或34個(gè)多發(fā)小于3 cm的肝癌結(jié)節(jié)，較大的癌灶毀損不徹底的機(jī)會(huì)較多. 對(duì)RFA后影響局部復(fù)發(fā)的因素，發(fā)現(xiàn)腫瘤大小、位置與局部復(fù)發(fā)有關(guān)，而與其他變量無關(guān). 對(duì)直徑3.5 cm癌灶，采用計(jì)算方案行多灶重疊消融，并根據(jù)消融范圍確定消融模式及指導(dǎo)布針，以達(dá)到覆蓋滅活大癌灶，減少殘留復(fù)發(fā)目的8. 對(duì)直徑5 cm的腫瘤易出現(xiàn)三維空間漏空現(xiàn)象導(dǎo)致消融

10、不全而引起復(fù)發(fā)，致使療效明顯下降. 如有嚴(yán)重衰竭、活動(dòng)性感染，不可糾正的凝血機(jī)制障礙和妊娠，不宜采用RFA；腫瘤緊貼膽管、膽囊者應(yīng)謹(jǐn)慎，以防發(fā)生膽瘺；肝臟被膜下腫瘤因與其他臟器相毗鄰，超聲下小電極顯示受限，限制了本療法的應(yīng)用；裝有體內(nèi)外起搏器，應(yīng)避免采用射頻治療. 認(rèn)為腫瘤的病程進(jìn)展比局部治療技術(shù)失敗更影響總生存率，故強(qiáng)調(diào)其他協(xié)同治療的重要性. 超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺RFA治療肝癌，是一項(xiàng)微創(chuàng)的、有廣泛應(yīng)用前景的新技術(shù)，具有療效好、安全、并發(fā)癥少、治療周期短、易接受等優(yōu)點(diǎn)，是肝癌介入治療中一種較有效的方法. RFA主要的副作用有：肝區(qū)的局部疼痛；發(fā)熱，為腫瘤壞死的吸收熱；短暫性的轉(zhuǎn)氨酶升高，極個(gè)別

11、病例出現(xiàn)氣胸、膽瘺、肝包膜下血腫，只要定位準(zhǔn)確均可避免發(fā)生. RFA治療肝癌近期療效滿意，但其應(yīng)用于臨床的時(shí)間還不長，對(duì)于其遠(yuǎn)期療效還缺乏大量的臨床研究來證明. 3經(jīng)皮微波凝固治療 經(jīng)皮微波凝固治療(percutaneous microwave coagulation treatment, PMCT)是在B超引導(dǎo)下將穿刺針經(jīng)皮插入肝癌組織內(nèi)，然后將微波電極通過穿刺針植入癌灶內(nèi)，在一定的外加磁場(chǎng)作用下，微波能轉(zhuǎn)變熱能. 因?yàn)槟[瘤內(nèi)部及周邊血流較豐富，容易引起明顯的“熱沉降效應(yīng)”，將熱量帶走而不能產(chǎn)生損傷，因此PMCT療效較為理想. PMCT并發(fā)癥少，主要有皮膚灼傷、肝包膜少許出血等，對(duì)肝功能損害

12、小，具有熱效率高、凝固壞死范圍穩(wěn)定、療效好等特點(diǎn)，因而對(duì)治療3 cm以上的較大肝癌更為適宜. PMCT治療復(fù)發(fā)性肝癌等較好的非手術(shù)治療手段，但生長于肝表面與肝后包膜下或位于膽囊窩旁的復(fù)發(fā)性肝癌結(jié)節(jié)，由于解剖位置特殊，微波或射頻治療可能引起出血、劇烈疼痛、損傷膽囊或周圍其他臟器等諸多并發(fā)癥而受到限制9. PMCT對(duì)直徑5 cm以下的肝腫瘤有望達(dá)到一次原位整體滅活，而對(duì)直徑5 cm者，雖然治療后腫瘤大部分壞死，腫瘤縮小，但存活的腫瘤細(xì)胞可能出現(xiàn)耐熱，或受刺激后處于增生活躍狀態(tài)，導(dǎo)致腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移. PMCT與RFA治療肝癌各自有其優(yōu)勢(shì)，都是現(xiàn)今比較理想的介入超聲治療肝癌的手段，但尚不能斷言孰為優(yōu)

13、劣，比較兩者需要嚴(yán)格設(shè)計(jì)的隨機(jī)對(duì)照研究. 4激光凝固治療 激光凝固治療(interstitial laser photocoagulation ILP)是指在超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺腫瘤插入光導(dǎo)纖維采用低功率激光凝固治療肝癌，原理是將光能轉(zhuǎn)變?yōu)闊崮鼙唤M織吸收，從而殺滅癌細(xì)胞. 1985年日本學(xué)者Hashimoto首次將其應(yīng)用于肝臟腫瘤的治療后，揭開了肝癌激光介入治療的序幕. 對(duì)51個(gè)大小為1.66.6 cm的HCC患者進(jìn)行激光治療，結(jié)果92%達(dá)到完全性壞死. Vogl等11對(duì)603例轉(zhuǎn)移性肝癌患者進(jìn)行ILP治療后，發(fā)現(xiàn)1，2，3 a生存率分別達(dá)到94%，77%和56%，高于超聲引導(dǎo)下無水酒精治療小肝

14、癌的療效. 因此，ILP在小肝癌的療效上要優(yōu)于無水酒精注射.實(shí)驗(yàn)證明，組織凝固的范圍大小與激光輸出的總功率之間存在相關(guān)性，這樣就能在監(jiān)視下盡可能完全作用到整個(gè)腫瘤組織，效果確實(shí)，亦能減少對(duì)正常組織的損傷程度. 腫瘤的大小是影響ILP治療效果的最重要的因素，目前認(rèn)為其適應(yīng)癥主要是小于3 cm的單發(fā)結(jié)節(jié)，或是不超過3枚的多發(fā)結(jié)節(jié)選擇ILP較合適. ILP是熱療中一種安全、有效、操作簡便的治療方法，且能刺激機(jī)體免疫力，促進(jìn)機(jī)體殺滅腫瘤. 主要缺陷是光波在組織中傳導(dǎo)有限，而且治療中光纖周圍組織可產(chǎn)生碳化，進(jìn)一步阻止了光能量的傳出. 此方法比較費(fèi)時(shí)，在臨床普及有一定難度. 5肝動(dòng)脈化療栓塞治療 肝動(dòng)脈化

15、療栓塞(transcatheter arterial chemoembolization, TACE) 治療肝癌的原理主要是基于肝癌主要由肝動(dòng)脈供血(占90%以上)，而正常肝組織血供僅25%來自肝動(dòng)脈. 通過門靜脈插管化療提高了駐留肝臟及腫瘤組織的藥物濃度，極大程度地增強(qiáng)了藥物對(duì)腫瘤的殺傷力，減輕全身不良反應(yīng)，提高局部療效12. 腫瘤體積小于200 mL的腫瘤/肝臟容積比小于5%，碘油潴留大于或等于75%的患者的生存率可顯著提高. TACE是手術(shù)不能切除的中晚期肝癌的首選方法，對(duì)于手術(shù)可切除的小肝癌也是首選方法. Cheng等15認(rèn)為，移植前應(yīng)用TACE能減少等待期患者腫瘤的生長. 但I(xiàn)ked

16、a等14認(rèn)為，TACE可減緩腫瘤生長，減少門脈癌栓發(fā)生，但與未經(jīng)治療的患者比較，腫瘤并發(fā)癥或肝功能失代償?shù)陌l(fā)生率無差異. 對(duì)于血供豐富、伴有粗大滋養(yǎng)血管的腫瘤可采用TACE聯(lián)合RFA治療. TACE可以減少肝癌組織的血供，減少或消除血流的冷卻作用，增加腫瘤熱消融的壞死體積，熱效應(yīng)可以增加腫瘤組織對(duì)化療藥物的攝取，延長藥物在腫瘤組織的停留時(shí)間，增加腫瘤組織對(duì)藥物的敏感性，也可增強(qiáng)機(jī)體的免疫力. 隨訪30例，1 mo結(jié)果表明，聯(lián)合治療組的病變殘留率和腫瘤復(fù)發(fā)率顯著低于PEIT單一治療組，但兩組間的總累計(jì)生存率并無顯著差異. 對(duì)于腫瘤2 cm的患者，聯(lián)合治療組的生存率較高，病變殘留率及腫瘤復(fù)發(fā)率均較

17、低. TACE/PEIT聯(lián)合應(yīng)用可能是一個(gè)非常有前景的治療方法. 經(jīng)皮肝穿刺門靜脈插管在肝癌治療中的價(jià)值外科手術(shù)切除，是肝癌最有效的治療方法，但腫瘤內(nèi)科收治的絕大部分肝癌患者屬晚期，已錯(cuò)過手術(shù)時(shí)機(jī)，對(duì)于這部分患者，經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞是目前主要的治療方法，但其遠(yuǎn)期效果仍不理想. 故目前在肝癌介入治療的基礎(chǔ)上越來越重視綜合性介入治療. 其中經(jīng)肝動(dòng)脈和門靜脈雙途徑介入治療、肝癌手術(shù)前門靜脈栓塞術(shù)等都是當(dāng)前臨床研究的熱點(diǎn)，初步結(jié)果表明臨床療效優(yōu)于單一手段. TACE可有效的延長肝癌患者的總存活期，但TACE后阻斷了肝動(dòng)脈，使肝動(dòng)脈和門靜脈雙重供血的瘤灶門靜脈血供增加，因此TACE治療肝癌存在一定的局限性

18、. 6高功率聚焦超聲治療 高功率聚焦超聲(highintensity focused ultrasound, HIFU)是近年來發(fā)展起來的一種用局部高溫治療腫瘤的新技術(shù)，其作用機(jī)制主要是利用超聲波的可視性、軟組織穿透性和聚焦等物理特點(diǎn)，將體外低能量超聲聚焦在體內(nèi)腫瘤病灶處，通過焦點(diǎn)區(qū)高能量超聲產(chǎn)生瞬態(tài)高溫的熱效應(yīng)、空化效應(yīng)和機(jī)械效應(yīng)殺死腫瘤細(xì)胞，從而達(dá)治療目的15. 另外，周曉東等16認(rèn)為HIFU能從體外破壞腫瘤血管，加強(qiáng)了HIFU殺死腫瘤細(xì)胞的直接效應(yīng). 伍烽等17首次對(duì)13例HCC患者應(yīng)用HIFU全覆蓋(3例)和部分覆蓋(10例)治療，患者術(shù)后臨床癥狀明顯改善，AFP水平下降，腫瘤血供減少

19、或消失，8例腫瘤縮小. 全組僅有血清酶學(xué)指標(biāo)輕度升高，提示HIFU治療肝癌安全、有效. 張衛(wèi)星等18應(yīng)用HIFU治療35例中晚期肝癌患者，術(shù)后疼痛緩解率為69.6%，術(shù)后個(gè)3 mo生存率94.3%，6 mo生存率64%，9 mo生存率56%，1 a生存率47.6%，因此認(rèn)為高度聚焦超聲治療中晚期肝癌可一定程度上減輕患者癥狀，改善患者生存質(zhì)量延長患者生存時(shí)間. 危安等19應(yīng)用HIFU治療肝癌患者78例，術(shù)后腫瘤體積縮小或不增大，血供一定程度減少或消失，患者的生存期延長，認(rèn)為HIFU治療肝癌局部療效明確. 近幾年，HIFU聯(lián)合其他超聲介入方法治療肝癌取得了很好的成績，黎建軍等20對(duì)26例原發(fā)性肝左

20、葉癌患者進(jìn)行HIFU治療，其中21例HIFU治療前曾行經(jīng)皮肝動(dòng)脈栓塞化療(TACE)治療，5例行單獨(dú)行HIFU治療，結(jié)果顯示，患者進(jìn)行HIFU治療后血清AFP呈不同程度的下降，腫物回聲有不同程度增強(qiáng)，CTMRI呈典型的凝固性壞死表現(xiàn)，其中完全緩解(CR) 3例，緩解(PR) 12例，CR+PR占57.7%. TACE聯(lián)合HIFU組近期療效較單純HIFU治療組療效為好.由于HIFU產(chǎn)生的聚焦區(qū)域太小，治療肝癌時(shí)常需反復(fù)多次進(jìn)行，在計(jì)算機(jī)控制下逐步移動(dòng)治療探頭，可對(duì)任意大小和形狀的腫瘤實(shí)現(xiàn)全部覆蓋，且靶區(qū)內(nèi)均為可致任何組織毀損的劑量，能量分布均勻，因此，理論上可以運(yùn)用于任何大小的肝癌. 但實(shí)際上由

21、于影像學(xué)技術(shù)的限制，及肝臟隨呼吸上下移動(dòng)，使得這一目標(biāo)很難實(shí)現(xiàn). 此外，由于肋骨的遮擋，限制了HIFU在某些部位的使用. 綜上所述，超聲介入治療肝癌取得了巨大進(jìn)展，由于介入治療方法是一種微創(chuàng)手術(shù)，具有操作簡單、損傷小、安全方便、費(fèi)用低廉、近期療效顯著，并發(fā)癥少，易于重復(fù)等優(yōu)點(diǎn)，尤其對(duì)不愿手術(shù)或失去手術(shù)機(jī)會(huì)的中晚期肝癌患者，提供了廣闊的治療空間，愈來愈得到國內(nèi)外學(xué)者的重視. 超聲介入治療方法運(yùn)用的時(shí)間不長，尚缺乏更有說服力的遠(yuǎn)期療效追蹤資料，加之單純采用某一種技術(shù)治療肝癌療效尚不甚滿意，故需采用綜合療法才能提高臨床療效，有待進(jìn)一步的研究.【參考文獻(xiàn)】 1 Shimozawa N, Hanazak

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