老年慢性乙型肝炎的免疫學(xué)研究進(jìn)展

1、老年慢性乙型肝炎的免疫學(xué)研究進(jìn)展         10-09-08 15:30:00     編輯：studa20                    作者：王東生 姜艷芳 ?？∑妗娟P(guān)鍵詞】  老年人;乙型肝炎;免疫學(xué)乙型肝炎(HB)是一種世界范圍內(nèi)流行的傳染病。據(jù)估計(jì)，全球約

2、20億人曾經(jīng)感染HB病毒(HBV)，慢性感染者約有3.54億人，每年有100萬(wàn)人死于HBV所致的肝硬化、肝衰竭及原發(fā)性肝癌1。我國(guó)為HB高發(fā)國(guó)家，人群HBV感染率約為9.09%2，HB已成為嚴(yán)重的社會(huì)問(wèn)題。HBV感染和機(jī)體的免疫狀態(tài)密切相關(guān)，兒童期HBV感染，約90%發(fā)展成為慢性感染，而青少年及成年期感染，僅有10%發(fā)展成慢性感染。隨著年齡老化，手術(shù)及輸血的機(jī)會(huì)增多，以及老年人臟器特有的變化，導(dǎo)致老年人慢性HBV感染機(jī)會(huì)明顯增加。1 HBV的特點(diǎn)HBV屬于嗜肝DNA病毒，其完整的病毒顆粒成為Dane顆粒，直徑42 nm，由雙層外殼和一個(gè)核心組成。核心直徑為27 nm，內(nèi)含環(huán)狀雙股DNA，DNA

3、聚合酶、核心蛋白3。外部為包膜蛋白，厚約7 nm，即表面抗原。其基因組由S區(qū)、C區(qū)、X區(qū)和P區(qū)組成。S區(qū)編碼前S1蛋白、前S2蛋白及乙肝病毒表面抗原(HBsAg)。前S蛋白有很強(qiáng)的免疫原性。在HBV的附著和侵入宿主肝細(xì)胞的機(jī)制中起著重要的作用。前S1和前S2蛋白可引出和調(diào)節(jié)宿主的體液和細(xì)胞免疫應(yīng)答，對(duì)于清除體液內(nèi)的病毒和阻止病毒感染健康的肝細(xì)胞提供重要的免疫防御機(jī)制。C區(qū)由前C基因和C基因組成，前C基因編碼的蛋白質(zhì)經(jīng)加工后分泌到細(xì)胞外形成乙肝病毒e抗原(HBeAg)，C基因編碼的蛋白質(zhì)為HBcAg。目前認(rèn)為HBcAg是宿主Tc(細(xì)胞毒T細(xì)胞)作用的主要靶抗原。P區(qū)是最長(zhǎng)的開(kāi)放性讀碼框，編碼多種

4、功能性蛋白，包括逆轉(zhuǎn)錄酶/DNA聚合酶、RNA酶等，參與HBV的復(fù)制。X基因編碼X蛋白，可激活多種調(diào)控基因，與原發(fā)性肝癌的發(fā)生密切相關(guān)。2 HBV感染的免疫學(xué)機(jī)制一般認(rèn)為HBV不直接損害肝細(xì)胞，而是通過(guò)宿主的免疫應(yīng)答和反應(yīng)引起肝細(xì)胞的損傷和破壞。宿主免疫反應(yīng)的不同，直接影響HBV感染所致的轉(zhuǎn)歸。HBV感染后，機(jī)體清除HBV的機(jī)制主要包括特異性體液和細(xì)胞免疫反應(yīng)，以及非特異性免疫反應(yīng)。2.1 急性HB的免疫機(jī)制 HBV感染肝細(xì)胞后，病毒抗原被抗原提呈細(xì)胞(APC)的蛋白酶體裂解成小分子的寡肽，并與肝細(xì)胞內(nèi)人類(lèi)白細(xì)胞抗原(HLAI)類(lèi)分子結(jié)合成復(fù)合物，表達(dá)于細(xì)胞表面，成為T(mén)細(xì)胞表位。CTL通過(guò)表面

5、的CD8+分子與HLAI類(lèi)分子產(chǎn)生黏附，并由TCR識(shí)別上述寡肽表位，此類(lèi)CTL即為HBV抗原特異性CTL(HBV antigens Specific cytotoxic lymphocytes，HBVsCTL)。HBV特異性的CTL通過(guò)分泌大量的干擾素(IFN)等細(xì)胞因子達(dá)到清除病毒的作用。在自限性急性乙型肝炎患者中，特異性CTL應(yīng)答作用強(qiáng)，可能與病毒被迅速清除而肝細(xì)胞損傷較輕有關(guān)，而在老年患者中，胸腺老齡退化，T細(xì)胞活性下降，其亞群分布發(fā)生改變，導(dǎo)致CTL活性和殺傷力明顯下降，導(dǎo)致肝炎慢性化4。2.2 HBV感染慢性化的免疫機(jī)制cytoid dendritic cell,pDC)。pDC在宿

6、主對(duì)病毒的防御機(jī)制中起到重要的作用，并具有大量分泌型干擾素的能力。DCs既是天然免疫的重要組成部分，可通過(guò)Toll樣受體(Toll like receptor,TLR)識(shí)別病原相關(guān)分子模式(pathogen associated molecular pattern,PAMP)而觸發(fā)，分泌IFN、白介素(IL)等細(xì)胞因子，促進(jìn)DCs自身成熟的同時(shí)，對(duì)病原體進(jìn)行原始?xì)?。同時(shí)，DCs也是連接天然免疫和獲得性免疫的橋梁。成熟的DC表面高表達(dá)HLADR,CD86(B71),CD80(B72)等共刺激分子，可高效激活未致敏T淋巴細(xì)胞，發(fā)揮特異性細(xì)胞免疫7。因此，DC的功能狀態(tài)、表達(dá)的TLR對(duì)機(jī)體天然免

7、疫以及獲得性免疫起到關(guān)鍵作用。大量研究表明，老年慢性乙型病毒性肝炎患者外周血DCs存在表型缺陷，成熟障礙，功能下調(diào)8，不能有效將外來(lái)抗原有效遞呈給T淋巴細(xì)胞，而致不能及時(shí)有效啟動(dòng)特異性免疫，清除HBV，最終導(dǎo)致HBV感染持續(xù)化。Toll受體為型跨膜糖蛋白，識(shí)別特異性高度保守分子，可以表達(dá)在胞膜及胞內(nèi)，已知人的TLR受體有11種。其中TLR 2、4、5表達(dá)在細(xì)胞表面，TLR3、7、8表達(dá)在內(nèi)涵體和溶酶體膜，TLR9表達(dá)在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，活化后進(jìn)入內(nèi)涵體和溶酶體9。其中TLR 3、7、8、9參與了抗病毒的天然免疫反應(yīng)10,11它在天然免疫中通過(guò)對(duì)病源分子相關(guān)模式(PAMP)的識(shí)別發(fā)揮作用，通過(guò)刺激信號(hào)的級(jí)

8、聯(lián)反應(yīng)導(dǎo)致細(xì)胞因子的產(chǎn)生和協(xié)同刺激因子的表達(dá)，在天然免疫和獲得性免疫中起到了橋梁的作用。大量的研究顯示HBV和天然免疫系統(tǒng)之間存在相互的作用，HBV可干擾Toll樣受體的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制細(xì)胞因子IL10、IFN、TNF的產(chǎn)生，HBV還可引起MD1效應(yīng)分子的表達(dá)上調(diào)，進(jìn)而引起TLR 4的表達(dá)下調(diào)，間接抑制TLR為媒介的免疫機(jī)制12，從而引起感染的持續(xù)化。HBV特異性細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞(CTL)，通過(guò)T細(xì)胞受體(TCR)識(shí)別APC(病毒感染的肝細(xì)胞，吞噬病毒抗原的樹(shù)突狀細(xì)胞等)表面的主要組織相容性復(fù)合體(Major histocompatibility complex MHC)類(lèi)分子結(jié)合活化，活化的主要通過(guò)以下兩個(gè)途徑發(fā)揮作用溶胞途徑:機(jī)體針對(duì)HBV編碼產(chǎn)物所產(chǎn)生的特異性T淋巴細(xì)胞，借助其分泌的穿孔素、顆粒酶及其表面表達(dá)的Fas配體等使病毒感染的靶細(xì)胞凋亡。非溶胞途徑:機(jī)體針對(duì)HBV編碼產(chǎn)物所產(chǎn)生的特異性T淋巴細(xì)胞通過(guò)分泌特定的細(xì)胞因子如IFN和TNF來(lái)抑制HBV的復(fù)制繼而達(dá)到清除病毒的作用16。CD4+T淋巴細(xì)胞的主要作用是輔助B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生抗體及誘導(dǎo)CTL活化，同時(shí)也能增強(qiáng)樹(shù)突狀細(xì)胞的活化CD8+效應(yīng)T細(xì)胞的過(guò)程，