輻射防護劑研究現(xiàn)狀及其進展

1、輻射防護劑研究現(xiàn)狀及其進展     輻射防護劑又稱抗輻射藥物，其研究在世紀年代后期達到高峰。這期間人們探索了大量人工合成化合物、天然藥物和生物因子的抗輻射作用，并進行了相應的基礎整理和研究。但由于高效、低毒、可供臨床應用的輻射防護劑較難發(fā)現(xiàn)，從而人們對輻射防護劑的期望逐漸淡薄起來，世紀年代明顯下降。近年來隨著腫瘤放療的進展及核工業(yè)的迅速發(fā)展，國內(nèi)外對輻射防護劑的研究熱情重新高漲。        輻射防護劑的研究簡史早在年即已證明某些化學物質(zhì)如膠體硫、硫脲、甲酸鹽等被加到羧基肽酶和氨基酸

2、氧化酶的水溶液中時，能減輕射線對這些酶的滅活。以后又有人觀察到巰基乙酸、谷胱甘肽和半胱氨酸對噬菌體的輻射防護作用，但是，這些僅是少數(shù)體外試驗結(jié)果。        年日本遭受原子彈襲擊，大量人群死于急性放射病，幸存者也患了慢性放射病，或呈現(xiàn)出程度不同的遠后效應?？茖W家們在上述體外試驗結(jié)果的啟發(fā)下，積極投入了用化學物質(zhì)預防急性放射病的研究。        等在年發(fā)現(xiàn)半胱氨酸對受照射的小鼠有明顯的防護作用后，相繼證明了氰化鈉、硫脲、谷 胱 甘 肽 等 也 對 照 射 動 物 有 防

3、 護 作 用。        年比利時等發(fā)現(xiàn)半胱氨酸的脫羧基化 合 物巰 基 乙 胺 （，）是一個比半胱氨酸更為有效的化合物，接著又發(fā)現(xiàn)了更為穩(wěn)定而且口服有效的胱胺。        年美國等證明氨乙基異硫脲（，）在小鼠上的劑量降低系數(shù)（，）高達，口服有效。        年以后又有人相繼報道了生物胺，如羥色胺（）、甲氧色胺（）等的防護作用。日本菅原努等研究了巰基丙酰甘氨酸（，）和腎上腺 素 紅 單 脒 基 腙 甲 磺

4、 酸 鹽 （，）這兩個低毒有效的防護劑，但效價不高。與此同時，美國陸軍醫(yī)學研究所在一系列的帶潛化巰基（）衍生物中找到了效價高、毒性低的（氨基丙基）乙基硫代磷酸（）。    我國科學工作者從    年以來開展了相當規(guī)模的輻射防護劑的研究。據(jù)粗略估計，年來共篩選了約多種新合成的化合物、成藥和中草藥。其中經(jīng)過大動物實驗的藥物約有多個，有多個藥物已經(jīng)過人體試驗。研究水平可與國際上相比擬，在某些方面顯示出我國的特色。    我國獨特的中草藥，其藥源廣、毒性低，用中草藥防治因電離輻射造成的機體損傷已經(jīng)開始引起人們的普

5、遍關(guān)注。多年的研究顯示，具有清熱解毒、活血化瘀、補血益氣、養(yǎng)陰升白特性的中草藥均有不同程度的抗輻射作用。這可能因為中醫(yī)以它特有的思路通過復方對機體的陰陽、氣血進行調(diào)整，不同于西藥僅作用于某些環(huán)節(jié)，因而能收到明顯的效果。    在含硫化合物方面，我國發(fā)現(xiàn)了一些新結(jié)構(gòu)類型，如 二 乙 基 硫 辛 酰 胺 （，）具有效價穩(wěn)定、毒性輕微的特點，對這個藥物的代謝、藥理、生化作用機理、動物效價都曾進行了詳細的研究。某些四氫噻唑類化合物也是我國較全面研究過的口服有效的輻射防護劑，它在體內(nèi)能轉(zhuǎn)變成為氨基硫醇衍生物。    除含硫化合物和色氨類化合物外

6、，我國科學工作者把研究的化合物類別擴大到內(nèi)毒素、植物多糖、雌激素等。這些化合物的輻射防護作用，國外文獻過去也有些報道，但實驗對象多局限于小動物，而我國卻在大動物上進行了較大規(guī)模的研究。    近 來，生 物 反 應 調(diào) 節(jié) 劑 （，），主要包括某些細胞因子和免疫調(diào)節(jié)劑等，被用于輻射防護，并證明有較好效果。        年雜志報道，發(fā)現(xiàn)的激動劑及包含主要功能結(jié)構(gòu)域的衍生物能有效地預防致死劑量照射引起的小鼠死亡。研究發(fā)現(xiàn)，的防護作用明顯好于包括在內(nèi)的已有防護藥物。   

7、60;   受體激動劑是一種新的輻射防護藥物，其防護效果超過了目前已有的防護藥物，而且其毒性小，有效防護時間長。更為重要的是，是通過激活信號通路而發(fā)揮輻射防護作用，這為輻射防護藥物的開發(fā)和放射病治療研究提供了全新的思路和研究方向。        輻射防護劑的分類通過國內(nèi)外多年的研究，發(fā)現(xiàn)了許多有效化合物（表），其中有的已做了藥物代謝、毒性以及有關(guān)的臨床研究，對不同類型有效防護劑的作用原理以及化學結(jié)構(gòu)與效價、毒性的關(guān)系等進行了廣泛的第期趙斌等：輻射防護劑研究現(xiàn)狀及其進展）含硫化合物（）氨基硫醇類化合物。該類化合物是研

8、究歷史較長且效果較好的一類輻射防護劑。在該類化合物的抗輻射作用的研究中，重點是以半胱胺的母核進行結(jié)構(gòu)改造，探索構(gòu)效關(guān)系，尋找效價高、毒副作用低的化合物。有半胱氨酸、半胱胺（即巰基乙胺）、胱胺等。    （    ）硫代硫酸酯和硫代磷酸酯化合物。前者即氏鹽，如半胱胺的硫代硫酸酯，即氨基乙基硫代硫酸。后者有氨基乙基硫代二氫磷酸鈉（），是半胱胺的硫代磷酸酯化合物。    還有    ，系由進一步衍生出來的化合物，照前預防效價較高，是國際管理機構(gòu)通過的第一個有選擇性的廣譜細胞保護劑。

9、    （    ）硫脲類。此類化合物有硫脲和氨基乙基異硫脲（）等。氨乙基異硫脲是半胱胺的巰基被脒基取代的衍生物。    （    ）四氫噻唑烷類。此類化合物有丙基噻唑烷、，二甲基噻唑烷、（苯基乙氧羰基甲基）噻唑烷羧酸等。    （    ）環(huán)狀雙硫化合物。此類有，二硫代蘇糖醇、硫辛酸、硫辛酰胺、硫辛酸氨烷基酯類化合物等。其中，對硫辛酸類化合物抗輻射的研究中，著重從酰胺和酯兩個方向進行結(jié)構(gòu)改造。  

10、;      ）生物胺類化合物（）吲哚烷胺類。如羥色胺、甲氧基色胺（）、色胺等，近年來這類化合物單獨作為輻射防護劑的研究越來越少，但作為防護劑復方的成分，仍有一定的應用價值。    （    ）兒茶酚胺類。腎上腺素、去甲腎上腺素、異丙去甲腎上腺素、腎上腺素氧化產(chǎn)物腎上腺素紅的衍生物，如腎上腺素紅縮氨基脲磺酸鈉和腎上腺素紅單脒基腙甲磺酸鈉（）等。        ）雌激素及其衍生物從結(jié)構(gòu)上看分為雌二醇衍生物、雌三醇衍生物和非甾體雌激素等類。

11、我國對激素類抗輻射藥物的研究較多，且研究比較深入，發(fā)現(xiàn)了很多抗輻 射 藥 物 并 應 用 于 臨 床 （如 尼 爾 雌 醇、雌 三醇）。天然甾體激素或人工合成的非甾體激素在動物實驗中都顯示有一定程度的輻射防護作用，而且輻照前后給藥都有效果。        ）天然藥物（如多糖、香豆素、生物堿等）在天然化合物的抗輻射研究中，探索了中藥中生物堿、香豆素、酚類、多糖類化合物及中藥復方的抗輻射作用，發(fā)現(xiàn)中藥活性成分在保護造血系統(tǒng)、提高免疫功能方面有顯著的特點，與化學合成藥物有相互補充的作用。海洋生物中蘊藏著豐富的藥物資源，人們對其在抗輻射藥物方

12、面也進行了初步探索，發(fā)現(xiàn)了一些有前途的活性成分。        ）細胞因子類改善和促進受照機體造血功能的恢復是治療急性放射病的一項根本性措施。照射后造血抑制性物質(zhì)增多、造血細胞對細胞因子的反應性減弱，使造血細胞的持續(xù)增殖需要更多的細胞因子，常量的細胞因子難以使造血細胞增殖到應有水平。    這 是放射 病早期使用大量 細胞因子 治療的原因。細胞因子具有毒性小、效價高的優(yōu)點，可通過基因工程方法大量獲得。        輻射防護劑的作用機理輻射防護劑

13、的作用機理有種種假說，主要有形成混合雙硫化物、減弱氧效應、俘獲或消除自由基、氫傳遞、螯合對酶功能有重要作用的重金屬離子、轉(zhuǎn)移輻射能、“生化休克”、內(nèi)源性防護劑的釋放和生物膜受體學說等。但是每一個學說只能說明防護劑作用的某一個方面或某一環(huán)節(jié)，未能把問題作全面的解釋。各類輻射防護劑的作用原理是不相同的，而且每一種藥物的作用原理也不是單一的，如巰基化合物的防護作用至少與三種以上的學說有關(guān)，涉及到清除自由基、形成混合雙硫化物與抑制細胞代謝促進損傷細胞的修復等。    （    ）向靶分子自由基供氫學說。生物體輻照時，產(chǎn)生了以碳原子為中心的自由

14、基，硫醇向生物靶分子供氫，實現(xiàn)了對生物分子的保護。這個學說既解釋了電離輻射的直接作用，又解釋了間接作用學說，即靶分子自由基既可以由射線直接照射產(chǎn)生，也可以通過水的輻射分解產(chǎn)生自由基與靶分子作用后再形成。    （    ）自由基競爭學說。照射時存在于體內(nèi)的防護劑和射線作用于水所形成的高活性自由基作用，使后者失去活性，大大削弱其對體內(nèi)重要分子與活動過程的破壞作用，防止了重要生物分子損傷的鏈鎖反應。    （    ）形成混合雙硫化物學說。由于輻射作用，會使某些關(guān)鍵性的生物蛋白分

15、子生物功能失靈，但當這些關(guān)鍵蛋白分子與硫醇形成暫時性的二硫化合物后會不受損傷，這種二硫化合第期趙斌等：輻射防護劑研究現(xiàn)狀及其進展探討。但是目前對這個新的研究領(lǐng)域還沒有形成完整的科學體系，因此要把輻射防護劑進行合理的分類還缺乏科學的依據(jù)。本工作從其化學結(jié)構(gòu)方面總結(jié)了現(xiàn)有輻射防護劑的主要類型如下。    表    主要輻射防護劑藥物（）化學結(jié)構(gòu)（）作用特點（）毒性（）半胱氨酸（）照前給藥有效（） 半胱胺（） 照前給藥（） 胱胺（）照前口服（） 照前給藥（） 照前給藥（） （）（）照前給藥（） 照前給藥（） 照前給藥、時效短（） ±

16、;照前肌注（） ±細菌內(nèi)毒素（） 脂多糖（）照前注射有效（）效價好（）菌類多糖（）由巖藻糖醛酸、木糖和甘露糖組成的（，）照前注射有效（）效價好（）雌激素（）照前幾天到照后注射有效（）效價好（）±核化學與放射化學第卷第卷 第期 核化學與放射化學 年月 收稿日期：；修訂日期：基金項目：中國醫(yī)學科學院放射醫(yī)學研究所基金資助項目（）作者簡介：趙斌（），男，山東濰坊人，碩士研究生，藥物化學專業(yè)通信聯(lián)系人：劉培勛，男，研究員，：文章編號：（）輻射防護劑研究現(xiàn)狀及其進展趙斌，張軍帥，劉培勛中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院 放射醫(yī)學研究所，天津     

17、 摘要：近年來，隨著世界核安全形勢的緊張以及放射治療的迅速發(fā)展，尤其是日本福島核電站發(fā)生核泄漏事故后，輻射防護劑的研究再一次引起人們的關(guān)注。輻射損傷防治藥物是救治與防護最為有效和直接的手段之一，在接觸放射性物質(zhì)前使用，能預防射線對人體的損傷，受到照射后使用，能減輕放射病的臨床癥狀，促進早期恢復。自年報道半胱氨酸能預防急性放射損傷以來的半個多世紀里，很多國家對輻射損傷的藥物預防進行了比較詳細的、深入的研究。本工作簡述了輻射防護劑的研究簡史、化學分類及其作用機理，并就其研究方向作了展望。      關(guān)鍵詞：輻射防護劑；研究簡史；化學分類；作用機制  

18、;   中圖分類號：        文獻標志碼：， ，：，：；        ；    ；        物的形成，可以保護蛋白分子中不穩(wěn)定的巰基和二硫鍵免受輻射損傷，從而使生物分子免受輻射產(chǎn)生的直接和間接性的氧化性損傷。    （    ）缺氧學說。氧的存在使輻射損傷效應可增加倍。一些輻射防護藥物具有在不同

19、組織中產(chǎn)生缺氧或嚴重低氧的生理作用，因而給予防護劑可使輻射敏感組織造成缺氧或嚴重低氧，來減弱“氧效應”，從而達到防護作用。減弱“氧效應”可以通過兩種途徑：增加氧耗量，某些能自動氧化的物質(zhì)，如硫代硫酸鈉、半胱氨酸及焦性沒食子酸衍生物可以增加機體氧耗量；        減低供氧量，可通過干擾紅細胞的運氧功能、也可以使用強烈的血管收縮劑，造成局部缺氧，如腎上腺素、及一系列吲哚胺化合物。    （    ）“生化休克”學說。硫醇在細胞中與線粒體的酶或細胞膜的巰基形成混合二硫化物，導致

20、一系列的障礙，包括降低氧耗量、降低碳水化合物（糖類）的利用和由于和合成的暫時抑制引起的有絲分裂延遲。有絲分裂延遲為修復過程中恢復正常的核酸合成提供了時間。此外，還可以見到其他代謝效應，例如低血壓、低體溫和內(nèi)分泌及滲透性改變。以上一系列變化改變了細胞的代謝和功能狀態(tài)，從而減低細胞的輻射敏感性。這種明顯的生化效應稱為“生化休克”。    （    ）與核酸形成可逆結(jié)合學說。二硫化物能與、和核蛋白形成可逆的結(jié)合，這樣可能防止鏈的縮短或改變并可使的復制速率被減低或停止，從而使在輻射引起的改變被復制之前修復得以進行。  &#

21、160; （    ）內(nèi)源性輻射防護物的釋放學說。服用外源性的防護藥如硫醇或二硫化物，會導致釋放出有利于輻射損傷防護作用的內(nèi)源性物質(zhì)。    （    ）體溫過低學說。溫度的變化可改變細胞及組織的輻射敏感性。低溫效應會導致輻射的防護效應，因為由于體溫的降低會減慢代謝過程，使輻射損傷得到有效的恢復。使用降低體溫藥物以達到增加抗輻射作用的有氯丙嗪，其防護效果與體溫下降是一致的。    目前對防護劑的作用原理雖已提出不少學說，但不統(tǒng)一，也沒有完全反映問題的實質(zhì)。為了減少篩選工作中的

22、盲目性，為尋找有效防護劑提供理論依據(jù)，深入開展防護作用的原理方面的研究顯得特別重要。        總結(jié)及其展望雖然目前己研制出一些抗輻射藥物，并應用于臨床，但抗輻射藥物研究任重道遠。不僅國防上需要抗輻射藥物，在反恐、和平利用原子能、減輕各種輻射對人體的傷害方面也需要具有新特點的抗輻射藥物。    近    年的研究，經(jīng)過大小動物驗證，已找到很多不同類型的輻射防護劑。其中有的照前短期有效的輻射防護劑，值可達，但毒性較大，不能實際應用。也有一些有效、低毒、作用范圍寬、有效時間長、口服有效的輻射防護劑，但值不夠大。為了克服上述存在的問題