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1、重型肝炎內(nèi)毒素血癥的處理 【關(guān)鍵詞】 內(nèi)毒素血癥肝病患者常存在內(nèi)毒素血癥,據(jù)統(tǒng)計(jì)其發(fā)生率依次為:重型肝炎64%100%,失代償期肝硬化46.5%75.9%,代償期肝硬化23.5%,急性病毒性肝炎36%。而且內(nèi)毒素血癥與肝損害?;橐蚬?,即內(nèi)毒素血癥出現(xiàn)后肝損害可進(jìn)一步加重 13 ?,F(xiàn)對(duì)內(nèi)毒素血癥的發(fā)生、致病機(jī)制及其拮抗措施綜述如下,以期有助于提高重型肝炎的治愈率。 1 重型肝炎時(shí)內(nèi)毒素血癥的產(chǎn)生機(jī)制 1.1 腸道細(xì)菌易位 慢性肝病、肝硬化和重型肝炎時(shí)腸道中細(xì)菌及內(nèi)
2、毒素(LPS)可穿過上皮屏障進(jìn)入腸系膜淋巴結(jié),進(jìn)而入血液和遠(yuǎn)處器官 2 ,其機(jī)制可能是:(1)腸黏膜營(yíng)養(yǎng)障礙、上皮細(xì)胞萎縮、脫落及潰瘍形成,以至損傷腸黏膜屏障;(2)宿主免疫尤其是腸道局部免疫功能下降,使得腸道細(xì)菌過度生長(zhǎng),導(dǎo)致細(xì)菌和內(nèi)毒素外溢;(3)大腸是體內(nèi)最大的細(xì)菌內(nèi)毒素儲(chǔ)存庫,當(dāng)糞塊和氣體在腸腔內(nèi)積聚時(shí),會(huì)對(duì)腸壁產(chǎn)生一定的壓力,有利于細(xì)菌和內(nèi)毒素外溢。 1.2 腸道黏膜屏障損害 重型肝炎及肝硬化門脈高壓時(shí),腸黏膜瘀血、水腫,腸壁通透性也增加,可能與LPS激活細(xì)胞內(nèi)黃嘌呤氧化酶有關(guān)。 1.3 腸道菌群失調(diào) 慢性肝病、重型肝炎或肝硬化時(shí),腸道
3、內(nèi)厭氧菌減少,大腸桿菌等明顯增多,小腸內(nèi)細(xì)菌過度生長(zhǎng),且肝損害越重(如Child Pugh C級(jí)患者)腸道菌群紊亂越明顯 1,2 。菌群紊亂的原因可能是:(1)營(yíng)養(yǎng)不良,抵抗力低下,腸黏膜分泌減少,分泌型IgA產(chǎn)生不足;(2)長(zhǎng)期應(yīng)用廣譜抗生素;(3)暴發(fā)型肝炎時(shí)過多應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療;(4)胃腸道瘀血、腸腔內(nèi)膽鹽缺乏等都有利于有害菌生長(zhǎng)。 2 內(nèi)毒素?fù)p傷肝臟的機(jī)制 1 引起肝微循環(huán)障礙 肝臟有出血、壞死,肝竇內(nèi)可見微循環(huán)和紅細(xì)胞淤積。引起微循環(huán)障礙的機(jī)制是:(1)LPS激發(fā)了Shwartzman反應(yīng);(2)LPS損傷了肝竇內(nèi)皮細(xì)胞及肝內(nèi)微血管,并激活了內(nèi)凝系統(tǒng);(3)
4、LPS通過刺激枯否細(xì)胞,釋放腫瘤壞死因子-(TNF-)、血小板活化因子(PAF)、白三烯(LTS)及前凝血質(zhì)等,進(jìn)一步損傷肝竇內(nèi)皮細(xì)胞及微血栓形成 47 。 2 細(xì)胞的毒性作用 曾有肝細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)LPS可引起肝細(xì)胞形態(tài)及功能的改變,如肝細(xì)胞變圓、黏附功能喪失、己糖攝取減少、細(xì)胞色素p450水平降低等且變化程度與LPS劑量呈正比。 3 對(duì)肝臟非實(shí)質(zhì)細(xì)胞及其介質(zhì)的作用 一般認(rèn)為,LPS對(duì)肝臟枯否細(xì)胞及肝竇內(nèi)皮細(xì)胞的作用在IPS所致肝細(xì)胞損害中較為重要。 3.1 對(duì)巨噬細(xì)胞的作用 肝內(nèi)巨噬細(xì)胞包括定居的枯否細(xì)胞及滲出的巨噬
5、細(xì)胞??莘窦?xì)胞有雙重作用,一方面具有清除LPS的功能;另一方面又可被LPS激活,通過多種途徑,引起肝細(xì)胞損害 57 。(1)枯否細(xì)胞的解毒作用:有人觀察到在肝細(xì)胞、枯否細(xì)胞混合培養(yǎng)時(shí)加入LPS,可生成大量左旋精氨酸,在一氧化氮合酶(NOS)作用下產(chǎn)生NO,后者可下調(diào)線粒體呼吸,幫助細(xì)胞度過低氧血癥期,同時(shí)還能調(diào)節(jié)局部灌流,抑制低血流量下的血小板聚集,并與超氧化物結(jié)合,形成無毒代謝產(chǎn)物NO 3 ,避免細(xì)胞受氧自由基損害。重型肝炎及肝硬化時(shí)肝臟單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)功能顯著降低,補(bǔ)充纖維連接蛋白則有助于增強(qiáng)該系統(tǒng)功能,從而降低病死率。(2)枯否細(xì)胞過度激活后的致病作用:受LPS刺激后,枯否細(xì)胞和巨噬細(xì)胞
6、的吞噬、化學(xué)趨化、細(xì)胞毒及代謝等功能均明顯增強(qiáng),并大量釋放TNF-、IL-1、IL-6、LTS、PAF等細(xì)胞因子,這些因子均對(duì)肝臟有損害作用。最近還發(fā)現(xiàn)LPS可刺激枯否細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生PAF,PAF是加重肝損傷和導(dǎo)致門靜脈高壓的重要原因。 3.2 對(duì)肝竇內(nèi)皮細(xì)胞的作用 內(nèi)皮細(xì)胞受LPS和上述細(xì)胞因子刺激后,可產(chǎn)生超氧化物陰離子、IL-1、IL-6、PAF、纖維蛋白溶酶原活化因子,還釋放花生酸,加重微循環(huán)障礙。 3 腸源性內(nèi)毒素血癥的防治 目前對(duì)內(nèi)毒素血癥尚缺乏特效藥物,臨床上多采用下述措施。
7、1 抗生素的使用 (1)頭孢噻肟、頭孢唑肟、頭孢曲松、頭孢他定、安美汀、特治星:2g/12h,最短療程5天;(2)內(nèi)酰胺過敏者可用喹諾酮類。3.2 清潔腸道 2.1 有益菌活制劑與乳果糖 (1)有益菌活制劑:雙歧桿菌、乳酸桿菌、腸鏈球菌、優(yōu)細(xì)菌(Eu-tacteria)等均為有益菌,對(duì)維持腸道微生態(tài)平衡起重要作用;整腸生是一種需氧的地衣芽孢桿菌制成的微生態(tài)制劑,口服進(jìn)入腸道后,通過消耗氧氣而降低腸道的氧化還原電位,制造厭氧的環(huán)境,促進(jìn)雙歧桿菌、乳酸桿菌等厭氧菌的生長(zhǎng) 7,8 ,減少腸道毒素的吸收。(2)乳果糖:乳果糖是雙歧乳酸桿菌的增殖因子,能促進(jìn)有益菌生長(zhǎng);乳果糖分解
8、后產(chǎn)生的乳酸和醋酸可形成高滲狀態(tài),增加腸蠕動(dòng),促使*物及時(shí)排出,同時(shí)還降低腸道內(nèi)pH值,抑制致病菌生長(zhǎng),減少內(nèi)毒素產(chǎn)生,降低血氨水平。乳梨醇為第三代乳果糖制劑,起效快,療效、適應(yīng)證與乳果糖相仿。(3)二糖酶抑制劑:AO-128是鏈霉素菌屬的提取物,為二糖酶抑制劑,口服后可抑制腸道二糖酶,使腸道碳水化合物類降解減少,但臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)尚少。 3.2 實(shí)施腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng) 長(zhǎng)時(shí)間饑餓和胃腸外營(yíng)養(yǎng)會(huì)使腸黏膜萎縮,削弱腸黏膜屏障;早期實(shí)施腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)可提供腸道必需的營(yíng)養(yǎng),并刺激胰酶及胃腸激素的分泌,以維護(hù)腸黏膜的正常結(jié)構(gòu)及屏障功能。 3.3 提供足夠的熱卡 敗血癥時(shí)常出
9、現(xiàn)負(fù)氮平衡,需補(bǔ)充足夠的熱卡以減少組織蛋白的分解;另外,能量合劑、1,6-二磷酸果糖(FDP)等也能促進(jìn)代謝、增強(qiáng)抵抗力。 3.4 抗氧化劑 枯否細(xì)胞和肝竇內(nèi)皮細(xì)胞受LPS及炎性細(xì)胞因子刺激后,均可產(chǎn)生氧自由基,適量應(yīng)用抗氧化劑可減輕肝損傷。還原性谷胱甘肽(TAD)1.2g/d,加入5%GS250ml中靜滴;思美泰1.0g/d,加入5%GS250ml中靜滴。3.5 LPS及炎癥 細(xì)胞因子單克隆抗體 Manthous等曾用LPS McAbHA-1A治療1例無明確感染灶而出現(xiàn)低血
10、壓休克的FHF患者,結(jié)果肝功能改善,病情好轉(zhuǎn)。但該血清有一定毒副作用,且只能使用1次,抗體效價(jià)不穩(wěn)定,使其應(yīng)用受到限制。TNF抗體及PAF拮抗劑等也正在研究之中。 參考文獻(xiàn) 1 Bauer TM,Schwacha H,Steinbruckner B,et al.Small intestinal bacterial overgrowth in human cirrhosis is associated with systemic endotoxemia.Am J Gastroenterol,2002,97(9):2364-2370.
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