重型肝炎內(nèi)毒素血癥的處理

1、重型肝炎內(nèi)毒素血癥的處理         【關(guān)鍵詞】  內(nèi)毒素血癥肝病患者常存在內(nèi)毒素血癥，據(jù)統(tǒng)計(jì)其發(fā)生率依次為:重型肝炎64%100%，失代償期肝硬化46.5%75.9%，代償期肝硬化23.5%，急性病毒性肝炎36%。而且內(nèi)毒素血癥與肝損害?；橐蚬?，即內(nèi)毒素血癥出現(xiàn)后肝損害可進(jìn)一步加重 13 ?，F(xiàn)對(duì)內(nèi)毒素血癥的發(fā)生、致病機(jī)制及其拮抗措施綜述如下，以期有助于提高重型肝炎的治愈率。 1 重型肝炎時(shí)內(nèi)毒素血癥的產(chǎn)生機(jī)制   1.1 腸道細(xì)菌易位 慢性肝病、肝硬化和重型肝炎時(shí)腸道中細(xì)菌及內(nèi)

2、毒素（LPS）可穿過上皮屏障進(jìn)入腸系膜淋巴結(jié)，進(jìn)而入血液和遠(yuǎn)處器官 2 ，其機(jī)制可能是:（1）腸黏膜營(yíng)養(yǎng)障礙、上皮細(xì)胞萎縮、脫落及潰瘍形成，以至損傷腸黏膜屏障;（2）宿主免疫尤其是腸道局部免疫功能下降，使得腸道細(xì)菌過度生長(zhǎng)，導(dǎo)致細(xì)菌和內(nèi)毒素外溢;（3）大腸是體內(nèi)最大的細(xì)菌內(nèi)毒素儲(chǔ)存庫(kù)，當(dāng)糞塊和氣體在腸腔內(nèi)積聚時(shí)，會(huì)對(duì)腸壁產(chǎn)生一定的壓力，有利于細(xì)菌和內(nèi)毒素外溢。   1.2 腸道黏膜屏障損害 重型肝炎及肝硬化門脈高壓時(shí)，腸黏膜瘀血、水腫，腸壁通透性也增加，可能與LPS激活細(xì)胞內(nèi)黃嘌呤氧化酶有關(guān)。   1.3 腸道菌群失調(diào) 慢性肝病、重型肝炎或肝硬化時(shí)，腸道

3、內(nèi)厭氧菌減少，大腸桿菌等明顯增多，小腸內(nèi)細(xì)菌過度生長(zhǎng)，且肝損害越重（如Child Pugh C級(jí)患者）腸道菌群紊亂越明顯 1，2 。菌群紊亂的原因可能是:（1）營(yíng)養(yǎng)不良，抵抗力低下，腸黏膜分泌減少，分泌型IgA產(chǎn)生不足;（2）長(zhǎng)期應(yīng)用廣譜抗生素;（3）暴發(fā)型肝炎時(shí)過多應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療;（4）胃腸道瘀血、腸腔內(nèi)膽鹽缺乏等都有利于有害菌生長(zhǎng)。 2 內(nèi)毒素?fù)p傷肝臟的機(jī)制   1 引起肝微循環(huán)障礙 肝臟有出血、壞死，肝竇內(nèi)可見微循環(huán)和紅細(xì)胞淤積。引起微循環(huán)障礙的機(jī)制是:（1）LPS激發(fā)了Shwartzman反應(yīng);（2）LPS損傷了肝竇內(nèi)皮細(xì)胞及肝內(nèi)微血管，并激活了內(nèi)凝系統(tǒng);（3）

4、LPS通過刺激枯否細(xì)胞，釋放腫瘤壞死因子-（TNF-）、血小板活化因子（PAF）、白三烯（LTS）及前凝血質(zhì)等，進(jìn)一步損傷肝竇內(nèi)皮細(xì)胞及微血栓形成 47 。   2 細(xì)胞的毒性作用 曾有肝細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)LPS可引起肝細(xì)胞形態(tài)及功能的改變，如肝細(xì)胞變圓、黏附功能喪失、己糖攝取減少、細(xì)胞色素p450水平降低等且變化程度與LPS劑量呈正比。   3 對(duì)肝臟非實(shí)質(zhì)細(xì)胞及其介質(zhì)的作用 一般認(rèn)為，LPS對(duì)肝臟枯否細(xì)胞及肝竇內(nèi)皮細(xì)胞的作用在IPS所致肝細(xì)胞損害中較為重要。   3.1 對(duì)巨噬細(xì)胞的作用 肝內(nèi)巨噬細(xì)胞包括定居的枯否細(xì)胞及滲出的巨噬

5、細(xì)胞。枯否細(xì)胞有雙重作用，一方面具有清除LPS的功能;另一方面又可被LPS激活，通過多種途徑，引起肝細(xì)胞損害 57 。（1）枯否細(xì)胞的解毒作用:有人觀察到在肝細(xì)胞、枯否細(xì)胞混合培養(yǎng)時(shí)加入LPS，可生成大量左旋精氨酸，在一氧化氮合酶（NOS）作用下產(chǎn)生NO，后者可下調(diào)線粒體呼吸，幫助細(xì)胞度過低氧血癥期，同時(shí)還能調(diào)節(jié)局部灌流，抑制低血流量下的血小板聚集，并與超氧化物結(jié)合，形成無(wú)毒代謝產(chǎn)物NO 3 ，避免細(xì)胞受氧自由基損害。重型肝炎及肝硬化時(shí)肝臟單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)功能顯著降低，補(bǔ)充纖維連接蛋白則有助于增強(qiáng)該系統(tǒng)功能，從而降低病死率。（2）枯否細(xì)胞過度激活后的致病作用:受LPS刺激后，枯否細(xì)胞和巨噬細(xì)胞

6、的吞噬、化學(xué)趨化、細(xì)胞毒及代謝等功能均明顯增強(qiáng)，并大量釋放TNF-、IL-1、IL-6、LTS、PAF等細(xì)胞因子，這些因子均對(duì)肝臟有損害作用。最近還發(fā)現(xiàn)LPS可刺激枯否細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生PAF，PAF是加重肝損傷和導(dǎo)致門靜脈高壓的重要原因。   3.2 對(duì)肝竇內(nèi)皮細(xì)胞的作用 內(nèi)皮細(xì)胞受LPS和上述細(xì)胞因子刺激后，可產(chǎn)生超氧化物陰離子、IL-1、IL-6、PAF、纖維蛋白溶酶原活化因子，還釋放花生酸，加重微循環(huán)障礙。   3 腸源性內(nèi)毒素血癥的防治   目前對(duì)內(nèi)毒素血癥尚缺乏特效藥物，臨床上多采用下述措施。  

7、1 抗生素的使用 （1）頭孢噻肟、頭孢唑肟、頭孢曲松、頭孢他定、安美汀、特治星:2g/12h，最短療程5天;（2）內(nèi)酰胺過敏者可用喹諾酮類。3.2 清潔腸道   2.1 有益菌活制劑與乳果糖 （1）有益菌活制劑:雙歧桿菌、乳酸桿菌、腸鏈球菌、優(yōu)細(xì)菌（Eu-tacteria）等均為有益菌，對(duì)維持腸道微生態(tài)平衡起重要作用;整腸生是一種需氧的地衣芽孢桿菌制成的微生態(tài)制劑，口服進(jìn)入腸道后，通過消耗氧氣而降低腸道的氧化還原電位，制造厭氧的環(huán)境，促進(jìn)雙歧桿菌、乳酸桿菌等厭氧菌的生長(zhǎng) 7，8 ，減少腸道毒素的吸收。（2）乳果糖:乳果糖是雙歧乳酸桿菌的增殖因子，能促進(jìn)有益菌生長(zhǎng);乳果糖分解

8、后產(chǎn)生的乳酸和醋酸可形成高滲狀態(tài)，增加腸蠕動(dòng)，促使*物及時(shí)排出，同時(shí)還降低腸道內(nèi)pH值，抑制致病菌生長(zhǎng)，減少內(nèi)毒素產(chǎn)生，降低血氨水平。乳梨醇為第三代乳果糖制劑，起效快，療效、適應(yīng)證與乳果糖相仿。（3）二糖酶抑制劑:AO-128是鏈霉素菌屬的提取物，為二糖酶抑制劑，口服后可抑制腸道二糖酶，使腸道碳水化合物類降解減少，但臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)尚少。   3.2 實(shí)施腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng) 長(zhǎng)時(shí)間饑餓和胃腸外營(yíng)養(yǎng)會(huì)使腸黏膜萎縮，削弱腸黏膜屏障;早期實(shí)施腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)可提供腸道必需的營(yíng)養(yǎng)，并刺激胰酶及胃腸激素的分泌，以維護(hù)腸黏膜的正常結(jié)構(gòu)及屏障功能。   3.3 提供足夠的熱卡 敗血癥時(shí)常出

9、現(xiàn)負(fù)氮平衡，需補(bǔ)充足夠的熱卡以減少組織蛋白的分解;另外，能量合劑、1，6-二磷酸果糖（FDP）等也能促進(jìn)代謝、增強(qiáng)抵抗力。   3.4 抗氧化劑 枯否細(xì)胞和肝竇內(nèi)皮細(xì)胞受LPS及炎性細(xì)胞因子刺激后，均可產(chǎn)生氧自由基，適量應(yīng)用抗氧化劑可減輕肝損傷。還原性谷胱甘肽（TAD）1.2g/d，加入5%GS250ml中靜滴;思美泰1.0g/d，加入5%GS250ml中靜滴。3.5 LPS及炎癥         細(xì)胞因子單克隆抗體 Manthous等曾用LPS McAbHA-1A治療1例無(wú)明確感染灶而出現(xiàn)低血

10、壓休克的FHF患者，結(jié)果肝功能改善，病情好轉(zhuǎn)。但該血清有一定毒副作用，且只能使用1次，抗體效價(jià)不穩(wěn)定，使其應(yīng)用受到限制。TNF抗體及PAF拮抗劑等也正在研究之中。   參考文獻(xiàn)   1 Bauer TM，Schwacha H，Steinbruckner B，et al.Small intestinal bacterial overgrowth in human cirrhosis is associated with systemic endotoxemia.Am J Gastroenterol，2002，97（9）:2364-2370. &#

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