茶黃素-33’-O-雙沒食子酸酯對糖尿病大鼠血管內(nèi)皮損傷及炎癥反應(yīng)的保護(hù)作用.docx

1、茶黃素-33-0-雙沒食子酸酯對糖尿病大鼠血管內(nèi)皮損傷及炎癥反應(yīng)的保護(hù)作用鄧志慧，曾潔，付紅娟，?；?西南大學(xué)食品科學(xué)學(xué)院，重慶400715摘要：探討茶黃素-33-0-雙沒食酸酯（TFDG）對糖尿病大鼠血管內(nèi)皮損傷及炎癥反應(yīng)的保護(hù)作用及相關(guān)機(jī)制。以高脂飼料喂養(yǎng)加鏈服佐菌素注射制造糖尿病大鼠，將其分為模型組（CON）、5mg-kg1和10mg-kg1TFDGT預(yù)組（TFDG5和TFDG10）,另取正常大鼠為對照組（NC）,分組處理8周，監(jiān)測體重和空腹血糖變化，觀察大鼠腹主動(dòng)脈病理形態(tài)學(xué)變化，ELISA檢測血漿IL-6、IL-1/7和TNF-«水平，Westernblol檢測蛋白表達(dá)水平

2、。結(jié)果表明，與CON組相比，TFDG干預(yù)對體重和血糖無顯著影響，病理切片觀察顯示TFDG干預(yù)組大鼠腹主動(dòng)脈組織損傷較CON組有所改善，同時(shí)TFDG干預(yù)組大鼠血漿炎癥因子水平顯著降低，血漿NO水平顯著升高，腹主動(dòng)脈組織MDA水平降低。進(jìn)一步研究顯示，TFDG下調(diào)了摭尿病大鼠腹主動(dòng)脈組織NLRP3、caspase-1和IL-1/?的表達(dá)，抑制NLRP3炎癥通路激活。TFDG能夠有效保護(hù)糖尿病大鼠血管內(nèi)皮損傷并抑制炎癥反應(yīng)，其機(jī)制可能是通過下調(diào)NLRP3炎癥通路實(shí)現(xiàn)的。關(guān)鍵詞：茶黃素：糖尿??；血管內(nèi)皮損傷；炎癥反應(yīng)中圖分類號：S571.1；R735.2文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A文章編號：1000-369X（20

3、21）06-823-08EffectsofTheaflaviii33°DigaIlateonVascularEndothelialInjuryandInflammationinRatswithDiabetesMellitusDENGZhihui,ZENGJie,FUHongjuan,CHANGHui*CollegeofFoodScience,SouthwestUniversity,Chongqing400715,ChinaAbstract:Toinvestigatetheprotectiveeffectandmechanismofiheaflavin-3,3'-O-digal

4、late(TFDG)onvascularendothelialinjuryandinflammationinratswithdiabetesmellitus,diabeticratsweremadebyhighfatfeedandstreptozotocininjectionandthendividedintomodelgroup(CON),5mgkg'1and10mg-kg'1TFDGinterventiongroup(TFDG5andTFDG10).Thenormalratsweretakenascontrolgroup(NC).After8weeksoftreatment

5、,thepathologicalchangesofabdominalaortawereobserved.PlasmaIL-6,IL-1/?andTNF-«weredetectedbyELISA.TheproteinexpressionwasdetectedbyWesternblot.ComparedwithCON,TFDGadministrationhasnosignificanteffectsonbodyweightandfastingbloodglucose.PathologicalsectionsshowthattheinjuryofaortatissueinTFDGgroup

6、wasimprovedcomparedwiththatinCONgroup.Atthesametime,thelevelofplasmainflammatoryfactorswassignificantlydecreased,thelevelofplasmaNOwassignificantlyincreased,andthelevelofMDAinaortatissuewasdecreasedinTFDGgroup.FurtherstudiesshowlhalTFDGcoulddown-regulateNLRP3,caspase-1andIL-1/?收稿日期：2021-05-19修訂日期：20

7、21-08-13基金項(xiàng)目：西南大學(xué)全面提升研究生教育質(zhì)量工程項(xiàng)目(XYDS20I905)作者簡介：鄧志慧，女,碩士研究生，主要從事梢物化學(xué)物及其生物學(xué)效應(yīng)的研究。*通信作者：changhui2017expressionsintheaortaofdiabeticrats.TFDGeffectivelyprotectedvascularendothelialinjuryandinhibitinflammatoryresponseindiabeticrats,anditsmechanismmightbethroughdown-regulationofNLRP3inflammatorypathway.

8、Keywords:thcaflavin,diabetesmcllitus,vascularendothelialinjury,inflammatoryresponse糖尿病是危害人類健康的常見疾病，隨著居民生活水平的提高，國民飲食結(jié)構(gòu)逐漸向“高糖、高脂、高能量”轉(zhuǎn)變，同時(shí)機(jī)械化和自動(dòng)化的普及，體力勞動(dòng)減少，人們的活動(dòng)量大大降低，由此導(dǎo)致超重、肥胖人群不斷擴(kuò)大，而與之密切相關(guān)的疾病包括糖尿病，其發(fā)病率和發(fā)病人數(shù)不斷上升。據(jù)統(tǒng)計(jì)，中國己成為全球糖尿病第一大國，成人糖尿病患病率為12.8%,成人糖尿病前期比例為35.2%,糖尿病患者總?cè)藬?shù)估計(jì)為1.298億，居世界首位I叫糖尿病并發(fā)癥可累及人體眼、腎

9、、神經(jīng)、血管等多種器官，導(dǎo)致其功能不全甚至衰竭，其中2型糖尿病多伴有心血管并發(fā)癥，嚴(yán)重影響病人的治療及預(yù)后。眾所周知，高血糖會(huì)誘發(fā)血管病變，目前心血管病死亡率居我國居民疾病總死亡原因首位，如何有效減輕高血糖對血管組織造成的損害是重要的研究課題。紅茶是國際市場消費(fèi)的主要茶類。紅茶在發(fā)酵制作過程中會(huì)產(chǎn)生特征性成分茶黃素（Theaflavin,TF）,其含量約占干重的0.3%1.5%叫目前己從紅茶中分離鑒定出20多種TF類化合物（TFs）,其中主要有茶黃素（TF1）、茶黃素-3-0-沒食子酸酯（Theaflavin-3-O-gallate,TF2A）、茶黃素-3-0-沒食子酸酯（Theaflavin

10、-S'-O-gallate,TF2B）以及茶黃素-33-0-雙沒食子酸酯（Theaflavin-3,3'-O-digallate,TFDG）等4種，約占總茶黃素的96%。研究顯示，TFs不僅賦予紅茶獨(dú)特的感官品質(zhì)，更具有抗氧化、抗腫瘤、抗炎等生物活性功能6-卻其中尤以TFDG段為顯方木瞄前麗丸發(fā)現(xiàn)，TF1H2O2誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞氧化應(yīng)激損傷，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞。TFs對糖尿病誘發(fā)的血管損傷是否具有保護(hù)效應(yīng)，尚未見報(bào)道。本研究構(gòu)建體內(nèi)和體外試驗(yàn)?zāi)Ｐ?，觀察TFDG對糖尿病大鼠血管損傷和高糖條件下內(nèi)皮細(xì)胞損傷及炎癥反應(yīng)的影響，并探討相關(guān)作用機(jī)制。1材料與方法1.1材料1.1.1試劑T

11、FDG（純度98%）購自南京草本源生物科技有限公司，用DMSO溶解-2（rc避光分裝保存?zhèn)溆?。鏈服佐菌素（STZ）、二甲基亞硯（DMS0）購自Sigma公司。,氧化氮（NO）和丙二醛（MDA）檢測試劑盒均購自南京建成生物工程研究所。蛋白抽提試劑盒、BCA蛋白含量測定試劑盒、兔抗鼠單克隆抗體（一抗）NLRP3（含NLR家族Pyrin域蛋白3）、caspase-1（半胱氨酸-天冬氨酸蛋白酶1）、IL-10（白細(xì)胞介素-1仞撰-actin彼肌動(dòng)蛋白）、辣根過氧化物能標(biāo)記山羊抗兔IgG（二抗）、DAB顯色試劑盒、IL-6（白細(xì)胞介素-6）、IL-10和TNF-«（腫瘤壞死因子2）ELISA檢

12、測試劑盒均購自上海碧云天生物技術(shù)研究所。一抗cleaved-caspase-1（裂解半胱氨酸-天冬氨酸蛋白酶1）和clcavcd-IL-M裂解白細(xì)胞介素-I/?）購自CellSignaling公司。1.1.2實(shí)驗(yàn)動(dòng)物6周齡雄性SPF級SD大鼠50只，體質(zhì)量160200g,購自北京華阜康生物科技股份有限公司SCXK（京）2019-0008o實(shí)驗(yàn)動(dòng)物飼養(yǎng)和操作均遵照西南大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物福利倫理規(guī)范進(jìn)行，晝夜光照節(jié)律，自由飲水，水質(zhì)為III級水，每周更換3次墊料，定期對籠具及水瓶進(jìn)行消毒。本研究所用SD大鼠已經(jīng)過西南大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物倫理審查委員會(huì)批準(zhǔn)。1.1.3動(dòng)物飼料普通飼料由北京華阜康生物科技股份有限公

13、司提供，具體配方：玉米淀粉、麥芽糖糊精、奶粉、玉米油、無水奶油、纖維素、酪蛋白、蛋氨酸、礦物質(zhì)混合物、維生素混合物。蛋白質(zhì)含量約22%,總脂肪含量約5%,水分含量約9%,粗纖維含量約2%。高糖高脂飼料：對普通飼料添加20%蔗糖和10%豬油。1.2試驗(yàn)方法1.2.1構(gòu)建糖尿病大鼠模型5（）只SD大鼠適應(yīng)性喂養(yǎng)3d后，隨機(jī)取10只作為正常對照組（NC）,其余40只用于構(gòu)建實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ停ǜ咛歉咧M）。NC組喂食普通飼料，高糖高脂組喂食高糖高脂飼料，喂食4周后,除NC組外給予STZ（40mg-kg1）腹腔注射，注射前夜禁食不禁水12h以上，STZ以0.1mol-L-'檸檬酸鈉緩沖液配制成1%STZ

14、溶液用于注射。注射后第三天和第五天檢測血糖,以兩次檢測隨機(jī)血糖值均16.7mmolL-1或空腹血糖值均11.1mmolL'1為造模成功的標(biāo)準(zhǔn)。1.2.2動(dòng)物分組及處理取30只造模成功的大鼠，隨機(jī)分為3組：模型組（CON）、5mg-kgdTFDG干預(yù)組（TFDG5）和lOmgkgiTFDG干預(yù)組（TFDGIO）,每組10只。NC組繼續(xù)喂食普通飼料，其余3組繼續(xù)喂食高糖高脂飼料，TFDG5組和TFDG10組分別按照5mg-kg'1和10mg-kg劑量灌胃TFDG溶液，NC組和CON組灌胃等量生理鹽水，分組處理8周后，處死大鼠，腹主動(dòng)脈取血，置于肝素抗凝管中，靜置2h后，3000rm

15、in-'離20min,取血漿置-80uC冰箱備用。1.2.3體質(zhì)量和空腹血糖測定大鼠體質(zhì)量和空腹血糖每周測定1次，測定前大鼠需禁食12h,但不禁飲水。測定時(shí)間為1（）：00,先用電子秤稱量大鼠體質(zhì)量，然后在大鼠尾靜脈處穿刺取血，浸潤血糖檢測試紙，以快速血糖儀測定空腹血糖值，大鼠測定完成后恢復(fù)自由飲食。1.2.4動(dòng)脈病理學(xué)觀察剪取大鼠腹主動(dòng)脈組織，于4%多聚甲醛中固定，常規(guī)石蠟包埋、切片、脫蠟脫水；Harris蘇木素染色，去離子水洗，分化液分化，伊紅染色，自來水沖洗浸泡；脫水、透明、風(fēng)干，中性樹脂封片，顯微鏡下觀察血管病理形態(tài)學(xué)變化。1.2.5大鼠血漿NO和炎癥因子水平測定取各組大鼠血漿

16、，嚴(yán)格依照試劑盒說明書測定NO含量和炎癥因子IL-6、IL-伊和TNF-a水平。1.2.6Westernblot檢測蛋白表達(dá)水平取腹主動(dòng)脈組織樣本，利用RIPA裂解液提取總蛋白，采用BCA法進(jìn)行蛋白濃度測定；根據(jù)蛋白濃度，以12%分離膠、5%濃縮膠SDS-PAGE電泳，上樣量為20gLo用半干性轉(zhuǎn)膜法將蛋白轉(zhuǎn)移至PVDF膜上。5%的脫脂奶粉（TBST配制）封閉2h。加入抗NLRP3、caspase-1、cleaved-caspase-1、IL"、cleaved-IL-1和怯actin（均1:1000稀釋）,4°C孵育過夜，TBST振搖洗膜3次，每次10min,然后加入辣根過

17、氧化酶標(biāo)記的二抗（1：2000）,室溫振蕩孵育lh,再以TBST振搖洗膜3次后，DAB顯色，采用VILBERFUSIONFX7成像系統(tǒng)自動(dòng)曝光。利用QuantityOne軟件進(jìn)行條帶分析。1.2.7統(tǒng)計(jì)分析試驗(yàn)數(shù)據(jù)用平均數(shù)土標(biāo)準(zhǔn)差（x±SD）表示，采用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)分析軟件進(jìn)行處理，多組間比較采用單因素方差分析，兩組間比較采用/檢驗(yàn)，PV0.05表示差異達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著水平。2結(jié)果與分析TFDG膳食干預(yù)對糖尿病大鼠體重和血糖的影響對大鼠體重的監(jiān)測數(shù)據(jù)（表1和表2）表明，造模前高糖高脂組大鼠體重高于NC組，表I造模前大鼠體重和空腹血糖濃度變化Table1Changesofbodyw

18、eightandlastingbloodglucoseconcenlralioninraisofdifferenttreatmentgroupsbeforemodeling指標(biāo)Index組別Group時(shí)間Time初始第一周第二周第三周第四周體質(zhì)量NC組177.6±15.8216.4±17.2258.0*163307.2*27.4354.7*28.0Bodyweight高糖高脂蛆178.5111.7229.1±18.6276.9±28.5337.4±32.1395.()±26.7空腹血糖濃度/minol-L'NC組5.8

19、7;0.45.9±0.65.4±1.66.0±0.75.8±0.6Fastingbloodglucoseconcentration高糖高脂組6.()±().55.810.66.2±1.16.&H.37.2±1.8表2造模后各組大鼠體重和空腹血糖濃度變化Table2Changesofbodyweightandfastingbloodglucoseconcentrationinratsofdifferenttreatmentgroupsaftermodeling指標(biāo)Index組別Group時(shí)間Time造模后初始第二周第四

20、周第六周第八周NC組368.7±29.8395.0+23.0421.1±28.7439.8*32.4453.0*39.3體質(zhì)量/gCON組386.8±22.4358.2±21.6343.5±26.0340.7±34.1,332.9±27.5.BodyweightTHDG5組383.0±22.8361.8±18.4349.6±22.0"340.2+22.P348.7±19.2TFDG10組38«.5±37.4364.3±33.5366.2126.9

21、357.0±25.7,354.1±30.7,NC315.7±1.26.3±0.96.1±1.05.5±0.86.2±1.7空腹血詼濃度:/mmol-L-'CON組16.4±3.5"20.9*6.2",18.8±5.4"2I.6±5.7>,20.1±5.6“FastinghkxxlglucoseconcenlralionTFDG5組15.9±4.61&7±4.3"17.114.1-20.9±4.2

22、*19.0±4.8”TFDG10組17.3±4.4-17.9±4.7-18.6±4.5-18.3±5.7"19.2±5.4“注：町y().O5,與NC組比較：*PV().()l,與NC組比較Note:名PV0.05,comparedwithNCgroup.*P<0.01,comparedwithNCgroup但兩組間未出現(xiàn)顯著性差異；造模后，CON、TFDG5和TFDG10組糖尿病大鼠體重均出現(xiàn)逐漸下降狀況，且分別在造模后第四、第四和第六周顯著低于NC組。大鼠空腹血糖濃度監(jiān)測數(shù)據(jù)表明，造模前高糖高脂組大鼠空腹血糖濃度與

23、NC組相比無顯著性差異，造模后CON、TFDG5和TFDG10組糖尿病大鼠血糖濃度顯著升高，顯著高于NC組；TFDG5和TFDG10組血糖略低于CON組，但3組間無顯著性差異。2.1 TFDG膳食干預(yù)對糖尿病大鼠腹主動(dòng)脈形態(tài)的影響圖1中腹主動(dòng)脈組織切片HE染色結(jié)果顯示，NC組大鼠腹主動(dòng)脈內(nèi)膜光滑平坦，內(nèi)皮細(xì)胞排列整齊，無斷裂；CON組大鼠腹主動(dòng)脈內(nèi)膜不平整，內(nèi)皮細(xì)胞腫脹脫落，且有炎性細(xì)胞附著，排列紊亂，血管平滑肌肥大，中膜厚度增加：與CON組比較，TFDG5和TFDG10組大鼠腹主動(dòng)脈病理損傷程度有所改善。2.2 TFDG對糖尿病大鼠血漿炎癥因子水平的影響圖2中炎癥因子水平檢測結(jié)果顯示，相比于

24、NC組，CON組大鼠血漿中IL-6、IL-1"和TNF-a水平均顯著升高；與CON組相比，TFDG5和TFDG10組大鼠血漿中IL-6、IL-邛和TNF-a水平均顯著降低，表明TFDG膳食干預(yù)可有效降低糖尿病大鼠炎癥反應(yīng)。2.3 TFDG對糖尿病大鼠血漿NO和腹主動(dòng)脈組織MDA的影響血漿NO水平檢測結(jié)果顯示（圖3-A）,與NC組相比，CON組糖尿病大鼠血漿中NO的水平顯著降低；相較于CON組，TFDG5和TFDG10組大鼠血漿中NO的水平顯著提高。腹主動(dòng)脈組織MDA水平檢測結(jié)果顯示，CON組大鼠腹主動(dòng)脈組織中過氧化產(chǎn)物MDA水平較高，TFDG干預(yù)組MDA水平顯著降低（圖3-B）oTF

25、DG對糖尿病大鼠腹主動(dòng)脈組織NLRP3炎癥通路的影響Westernblot檢測大鼠腹主動(dòng)脈組織NLRP3炎癥通路蛋白的表達(dá)情況，如圖4所圖1各組大鼠腹主動(dòng)脈切片形態(tài)學(xué)觀察(HE染色，X400)Fig.1Tliemorphologyofaortictissueofrats(HEstaining.x400)NCCONTFIX；5TFIXilO不同組別DifferentgroupNCCONTFIX；5TFIXilO不I可組別DifferentgroupNCCONTFDGSTF'IX；IO不同組別Differentgroup注：P<0.05.P<0.0L與NC組比較：#P<0

26、.05,#P<0.01.與CON組比較Note:*P<0.()5,*/,<0.0LcomparedwithNCgroup.#P<().()5.制P<0.()paredwithCONgroup圖2TFDG對糖尿病大鼠血漿炎癥因子水平的影響Fig.2EffectsofTFDGontheinflammatorycytokinesintheplasmaofratso-i«.o4*>NCCONTFDG5TFDG)0NCCONTFDG5TFDG10不同組別Differentgroup不同組別Differentgroup注：*?<0.05,的PvO.Ol,

27、與NC組比較：#P<0.05.#P<0.0l,與CON組比較Note:*P0.05,P<0.0l,comparedwithNCgroup.#P<0.05,#P<0.0l,comparedwithCONgroup圖3TFDG對鏈尿病大鼠血漿NO水平和腹主動(dòng)脈組織MDA的影響Fig.3EffectsofTFDGonNOintheplasmaandMDAintheaortasofratsNLRP3CleavedcaspaseIPro-caspascICleaved.-fi"-ActinBu.2wd"。.E5cdWBZN斗式兇棋UWEW注：W0.05.

28、*=*P<0.0l.與NC組比較：#P<0.05.#P<0.01.與CON組比較Note:*P<0.05,*P<O.OI,comparedwithNCgroup.#P<0.05,#P<0.01,comparedwilhCONgroup圖4TFDG對糖尿病大鼠腹主動(dòng)脈組織NLRP3炎癥通路的影響Fig.4EffectsofTFDGonNLRP3inflammatorypathwayintheaortasofrats示，CON組糖尿病大鼠NLRP3的表達(dá)水平較NC組顯著升高，且Cleavedcaspase-1>Pro-caspase-1sCleave

29、dIL-1/?和IL-1/?的表達(dá)均顯著增高；與CON組相比，TFDG5和TFDG10組大鼠NLRP3的表達(dá)水平顯著降低，旦Cleavedcaspase!CleavedIL-1/?和IL-1/?的水平均顯著下降，表明TFDG膳食干預(yù)可有效抑制糖尿病大鼠腹主動(dòng)脈組織NLRP3/IL-1”炎癥通路的激活。3討論2型糖尿病是以糖代謝紊亂為主要臨床表現(xiàn)的代謝綜合征，其發(fā)病人數(shù)約占全球人口的8.5%的。2型糖尿病患者比非糖尿病患者發(fā)生心血管疾病和死亡的風(fēng)險(xiǎn)要高23倍，預(yù)計(jì)壽命平均縮短8年I'而高血糖誘發(fā)的血管并發(fā)癥是導(dǎo)致患者致死致殘的主要原因本研究靖果表明.燈第中的活性成分茶黃袁能揚(yáng)仃效H好糖尿

30、而大映騰主功味血管頻傷.并PF修炎券反威保護(hù)條并下內(nèi)皮細(xì)胞活力和功能火機(jī)制血&涉及料NLRP3/IL-I/J炎癥通路的抑制.血曾內(nèi)皮儻練訥禁血錚索聚度.點(diǎn)變血管結(jié)構(gòu)，作為血管內(nèi)感知血液動(dòng)力學(xué)變化和血液中成分信號變化的第i道屏障。在高血糖條件下，血管內(nèi)皮細(xì)胞最早受到損害。血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙是2型糖尿病心血管功能改變的始動(dòng)因素和中心環(huán)節(jié)IE。血管緊張度的維持有賴于內(nèi)皮細(xì)胞釋放各種血管擴(kuò)張因子和緊張因子，其中NO是一種典型的血管擴(kuò)張因子，血管內(nèi)皮細(xì)胞NO釋放量在一定程度上反映了血管內(nèi)皮的損傷程度。長期的高血糖作用會(huì)限制NO的合成，并引起大量活性氧簇ROS的產(chǎn)生，損害血管的擴(kuò)張功能。ROS的

31、過量產(chǎn)生會(huì)導(dǎo)致機(jī)體自身氧化與抗氧化防御系統(tǒng)的不平衡，從而形成氧化應(yīng)激狀態(tài)"2UTF作為一種天然膳食活性成分，因具有特定的分子結(jié)構(gòu)和空間構(gòu)象使得具有優(yōu)良的抗氧化、抑菌、抑癌及抗炎等生物學(xué)特性5。本研究表明，TFDG能夠降低糖尿病大鼠腹主動(dòng)脈組織MDA水平，且有效保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，降低高糖誘導(dǎo)的細(xì)胞損傷，增加NO的釋放水平，維護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞功能?？梢?，糖尿病患者長期飲用紅茶可能有利于預(yù)防心血管疾病。除了氧化應(yīng)激以外，炎癥反應(yīng)同樣是導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷和動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的一個(gè)關(guān)鍵因素。炎癥小體是一種多蛋白復(fù)合物，在動(dòng)脈粥樣硬化演化和動(dòng)脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定中十分重要，其對調(diào)節(jié)先天免疫和炎癥反應(yīng)至

32、關(guān)重要。在眾多類型的炎癥小體中，NLRP3炎癥小體是動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程所必需的，因此引起了廣泛美注也NLRP3炎性小體由N0D樣受體家族、ASC適配體和procaspase-1組成（。很多刺激因素都可以激活NLRP3炎癥小體，包括鈣內(nèi)流、膽固醇、脂多糖、鉀外流、溶酶體受損、活性氧（ROS）等，NLRP3激活后會(huì)促進(jìn)caspase-1的裂解，進(jìn)而導(dǎo)致促炎因子IL-/和IL-18的釋放，顯著增強(qiáng)炎癥反應(yīng)【削。NLRP3炎癥小體的激活可能是由細(xì)胞內(nèi)各種因素共同觸發(fā)，而不是直接與某一激動(dòng)劑相互作用U8】。NLRP3炎癥小體的激活和成熟IL-伊的大量釋放，決定了局部炎癥的加劇和炎癥因子上調(diào)導(dǎo)致的廣泛組織損

33、傷，其在動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程中扮演重要角色。例如NLRP3炎癥小體激活會(huì)大量釋放TNF-«、IL-6、VCAM-1和ICAM-1,而這些炎癥因子正是動(dòng)脈粥樣硬化的分子標(biāo)記物和亞臨床冠心病的預(yù)測因子3】。試驗(yàn)研究和臨床試驗(yàn)表明，抑制NLRP3炎癥小體的激活、降低IL-1/?的釋放，可有效抑制動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展（2。），這也是預(yù)防心血管病的一個(gè)有效策略，一些NLRP3炎癥小體抑制劑已經(jīng)被鑒定和驗(yàn)證，其中一些抑制劑也正在臨床實(shí)踐中使用或正在進(jìn)行II期臨床試驗(yàn)研究）。本研究結(jié)果表明，糖尿病會(huì)誘導(dǎo)腹主動(dòng)脈組織NLRP3炎癥小體的激活，增強(qiáng)細(xì)胞炎癥反應(yīng)，TFDG能夠有效抑制NLRP3/IL-/炎癥通

34、路，降低lL-切的釋放和細(xì)胞炎癥反應(yīng)。NLRP3是如何被多種因素激活，其具體的調(diào)節(jié)機(jī)制怎樣，目前均尚不清楚，闡明NLRP3炎癥小體激活的機(jī)制并開發(fā)其特異性抑制劑，對亍治療眾多炎癥相關(guān)疾病包括心血管病具有十分重要的意義。TFDG如何抑制NLRP3/IL-訪炎癥通路，其詳細(xì)分子機(jī)制值得深入探究。參考文獻(xiàn)|l|LiY乙TengD,ShiXG,elal.PrevalenceofdiabetesrecordedinmainlandChinausing2018diagnosticcriteriafromtheAmericanDiabetesAssociation:nationalcrosssectiona

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