阿泰寧聯(lián)合美沙拉嗪治療慢性反復(fù)發(fā)作型潰瘍性結(jié)腸炎

1、 論著 阿泰寧聯(lián)合美沙拉嗪治療慢性反復(fù)發(fā)作型潰瘍性結(jié)腸炎隨機對照研究江學(xué)良 , 孫自勤 , 權(quán)啟鎮(zhèn) 基金項目 :中國博士后科研基金一等資助項目 (20070420213作者單位 :250031山東省濟南市 , 中國人民解放軍濟南軍區(qū)總醫(yī) 院消化科【 摘要 】 目的 探討阿泰寧 (有效成分酪酸梭菌 CG MCC0313-1 聯(lián)合美沙拉嗪治療慢性反復(fù)發(fā)作型潰瘍性結(jié) 腸炎患者的療效及安全性 。 方法 將 40例慢性反復(fù)發(fā)作型潰瘍性結(jié)腸炎患者隨機分為試驗組和對照組 , 各 20例 。試 驗組給予阿泰寧 (1260mg, 3次 /d 和美沙拉嗪 (015g, 3次 /d 治療 8周 ; 對照組只給予美沙

2、拉嗪 (015g, 3次 /d 治療 8周 。 觀察兩組患者治療后臨床療效 、 臨床癥狀緩解情況 、 腸鏡檢查結(jié)果 、 組織學(xué)檢查結(jié)果 、 復(fù)發(fā)情況及不良反應(yīng) 。 結(jié)果 試驗組患者治療后的臨床療效 、 臨床癥狀緩解情況 、 腸鏡檢查結(jié)果 、 組織學(xué)檢查結(jié)果及不良反應(yīng)發(fā)生率 與對照組的比較 , 差別均有統(tǒng)計學(xué)意義 (P <0105 。 復(fù)發(fā)情況 :隨訪 6個月 1年 , 試驗組 2例復(fù)發(fā) , 而對照組 7例 復(fù)發(fā) 。 結(jié)論 阿泰寧聯(lián)合美沙拉嗪治療慢性反復(fù)發(fā)作型潰瘍性結(jié)腸炎患者的療效及安全性優(yōu)于單純應(yīng)用美沙拉嗪 , 并 且可降低復(fù)發(fā) 。 【 關(guān)鍵詞 】 結(jié)腸炎 , 潰瘍性 ; 真細菌屬 ;

3、酪酸【 中圖分類號 】 R 5741621【 文獻標識碼 】 A 【 文章編號 】 1007-9572(2008 09-1533-03Effect of A t a i n i n g and M es a l az i n e on Ulcera ti ve Colitis J I AN G X ue -Z i -i zhen . D epa rt m en t of Gastroen terology, Ch inese PLA Genera l Hospita l of J i nan Co mm and A rea, , 【 Abstract 】 O bjecti ve T o stu

4、dy the clinical efficacy M esalazine in patients with ulcerative colitis (UC . M ethods chr random ly divided int o t w o gr oup s:trialgr oup (n =20 and contr ol oup were given A taining (1260mg, 3ti m es daily com 2bined with M esalazine (0ti m , those in the contr ol gr oup were given Mesalazine

5、(015g, 3ti m es daily on 2ly for 8weeks . Clinical safety were compared bet w een t w o gr oup s . Results After treat m ent, there were significantdifferences in the overall clinical efficacy, relief of clinical sy mp t om s, re m issi on in col onoscopy and hist ol ogical re m issi on be 2t w een

6、the t w o gr oup s (P <0105 .The f oll ow -up fr om six months t o one year showed there were 2cases of relap se in the trialgr oup while 7cases of relap se in the contr ol gr oup. Conclusi on A taining combined with Mesalazine is better than Mesalazine only in clinical efficacy and safety for pa

7、tients with chr onic inter m ittent UC .【 Key word 】 Colitis, ulcerative; Eubacteriu m; Butyric acid 潰瘍性結(jié)腸炎是我國較常見的消化系統(tǒng)疾病 , 其病因和發(fā) 病機制至今還未完全闡明 , 治療缺乏特異性 , 常導(dǎo)致病情遷 延 , 反復(fù)發(fā)作 。 氨基水楊酸類藥物是目前治療潰瘍性結(jié)腸炎的 主要藥物 , 但只能暫時控制和緩解癥狀 , 療效并不理想 , 長期 應(yīng)用不良反應(yīng)增多 , 停藥后容易復(fù)發(fā) 。 因此 , 結(jié)合我國潰瘍性 結(jié)腸炎發(fā)病特點 , 尋找更為理想有效 、 副作用少的藥物成為潰 瘍性結(jié)腸炎研究的

8、重點 1-2。近年來 , 用產(chǎn)酪酸 (丁酸 的酪酸梭菌微生態(tài)制劑治療潰瘍性結(jié)腸炎開始引起研究者的重視3。 阿泰寧的有效成分酪酸梭菌 CG MCC0313-1進入腸道 能產(chǎn)生大量酪酸 , 酪酸是結(jié)腸能量代謝 、 再生修復(fù)和免疫平衡 必需的重要物質(zhì) 。 新近的藥理實驗也證實阿泰寧對實驗性潰瘍 性結(jié)腸炎有一定的治療作用4, 故本研究采用阿泰寧聯(lián)合美沙拉嗪治療慢性反復(fù)發(fā)作型潰瘍性結(jié)腸炎患者 , 觀察其療效和 安全性 。1 資料與方法111 一般資料 選擇 2007年 3月 2008年 3月我院消化內(nèi)科收治的 40例慢性反復(fù)發(fā)作型潰瘍性結(jié)腸炎患者 (均符合 2007年中華消化學(xué)會炎癥性腸病協(xié)作組制定的診

9、斷標準5, 其中男 18例 , 女 22例 ; 平均年齡 3618歲 ; 病程為 5個月 6年 ; 均有不同程度的腹瀉 、 腹痛 、 膿血便 、 里急后重等癥狀 。 腸鏡 檢查示病變累及乙狀結(jié)腸以下 32例 , 乙狀結(jié)腸以上 8例。組 織病理示糜爛潰瘍 、 隱窩膿腫 、 非特異性炎癥及不典型增生等 改變 。 通過 Excel 隨機數(shù)發(fā)生器將患者隨機分為阿泰寧聯(lián)合美 沙拉嗪治療組 (試驗組 和美沙拉嗪治療組 (對照組 , 各20例 , 其中病情輕度、 中度 、 重度患者分別為 15、 4、 1例和 16、 3、 1例 , 差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (Z =01353, P =01724 。 112 方法

10、 試驗組患者給予阿泰寧 (青島東海藥業(yè)有限公司 1260mg, 3次 /d; 美沙拉嗪 (德國 Losan Phar ma G mbH3351 公司 015g, 3次 /d, 共治療 8周 。 對照組患者只給予美沙拉 嗪 , 方法同試驗組 。113 觀察指標 (1 治療前及治療后 1、 2、 4、 6、 8周分 別對患者進行隨訪 , 記錄患者的相關(guān)癥狀和體征 。 (2 治療 前及治療后第 3天內(nèi)鏡觀察以下 7項指標 :膿性分泌物 、 假息 肉 、 潰瘍 、 糜爛 、 黏膜出血 、 充血水腫 、 血管模糊程度 , 前 2項分為 2級 , 后 5項分為 0、 1、 2、 3、 4級 (0-無 ,

11、1-輕 , 2-中 , 3-較重 , 4-重 。 (3 治療前及治療后 1、 2、 4、 6、 8周檢查便常規(guī)及血常規(guī) 。 (4 治療前和治療后第 4、 8周分 別檢查凝血時間及血沉 。 (5 治療前及治療后 8周分別檢查 血清鉀、 鈉 、 氯 、 肌酐 、 尿素氮、 丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶及總膽紅 素水平。 (6 治療前及治療后內(nèi)鏡活檢標本進行組織學(xué)檢查 和分級 (0級 :無多形核細胞 ; 1級 :固有層有少量多形核細 胞浸潤 ; 2級 :固有層有明顯多形核細胞浸潤 , 累及 50%以上 隱窩 ; 3級 :有大量多形核細胞浸潤伴隱窩膿腫 ; 4級 :明顯 急性炎癥伴潰瘍形成 。 (7 不良反應(yīng) ,

12、 如惡心 、納差 、腹 瀉 、 失眠 、 上腹痛 、 頭暈 、 皮疹、 腰酸 、 水腫等 。114 療效判定標準 采用中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會對炎癥性 腸病診斷治療規(guī)范的建議提出的臨床療效判定標準 5:完全 緩解 :臨床癥狀消失 , 結(jié)腸鏡檢查黏膜大致正常 ; 有效 :臨床 癥狀基本消失 , 結(jié)腸鏡復(fù)查黏膜輕度炎癥反應(yīng)或假息肉形成 ; 無效 :治療后臨床癥狀 、內(nèi)鏡及病理檢查無改善 。臨床癥狀 :完全緩解 :治療 8周后大便 02次 /d,細胞 ; 部分緩解 :治療 84/鏡下紅細胞 10個 /HP;: 5次 / d, 肉眼可見血便 。腸鏡 7項指標中 5項或以上 在治療后比治療前下降一個等級

13、; 部分緩解 :7項指標中 34項在治療后比治療前下降一個等級 ; 無變化 :7項指標中 02項在治療后比治療前下降一個等級 。 組織學(xué) :完全緩解 :治療 后病理分級比治療前下降 , 治療后病理分級為 01級 ; 部分 緩解 :治療后病理分級比治療前下降 , 治療后病理分級 >1級 ; 無變化 :治療前后無變化 。115 統(tǒng)計學(xué)方法 采用 SPSS 1110軟件進行統(tǒng)計分析。等級 資料采用 W ilcoxon 秩和檢驗 。計數(shù)資料用 2檢驗 。以 P < 0105為差別有統(tǒng)計學(xué)意義 。2 結(jié)果211 臨床療效 治療后試驗組完全緩解 15例 , 有效 4例 , 無 效 1例 ; 對

14、照組完全緩解 10例 , 有效 5例 , 無效 5例 , 兩組 患者臨床療效間差別有統(tǒng)計學(xué)意義 (Z =41608, P <0105 。 212 臨床癥狀緩解情況 治療后試驗組完全緩解 14例 , 部分 緩解 5例 , 無變化 1例 ; 對照組完全緩解 10例 , 部分緩解 7例 , 無變化 3例 , 兩組患者臨床癥狀緩解情況間差別有統(tǒng)計學(xué) 意義 (Z =21384, P <0105 。213 腸鏡檢查結(jié)果 治療后試驗組完全緩解 10例 , 部分緩解 9例 , 無變化 1例 ; 對照組完全緩解 6例 , 部分緩解 9例 , 無 變化 5例 , 兩組患者腸鏡檢查結(jié)果間差別有統(tǒng)計學(xué)意義

15、 (Z =21144, P <0105 。214 組織學(xué)檢查結(jié)果 治療后試驗組完全緩解 12例 , 部分緩 解 7例 , 無變化 1例 ; 對照組完全緩解 3例 , 部分緩解 12例 , 無變化 5例 , 兩組患者組織學(xué)檢查結(jié)果間差別有統(tǒng)計學(xué)意義 (Z =21040, P <0105 。215 不良反應(yīng)和復(fù)發(fā)情況 試驗組發(fā)生上腹部不適 、 胃灼熱 、 惡心的例數(shù)分別為 3、 1、 2例 , 對照組分別為 11、 5、 3例 。 試驗組未見其他不良反應(yīng) , 而對照組則有水樣大便次數(shù)增多 、 皮疹各 1例 , 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率間差別有統(tǒng)計學(xué)意義 (2= 181027, P <0

16、105 。 復(fù)發(fā)情況 :隨訪 6個月 1年 , 試驗組 2例復(fù)發(fā) , 對照組 7例復(fù)發(fā) 。3 討論最近 , 免疫學(xué)研究表明 :潰瘍性結(jié)腸炎的發(fā)病除了遺傳因 素之外 , 還可能與腸道菌群長期失調(diào) , 特別是產(chǎn)酪酸菌不足引 起的腸免疫功能功能紊亂有關(guān) 1-2。 具體表現(xiàn)為在腸道菌群失 調(diào)的情況下 , 產(chǎn)酪酸的益生菌不足 , 而有害菌比例升高 , 有害 菌產(chǎn)生的毒素及脂多糖等對黏膜上皮細胞形成了攻擊 , 腸黏膜 上皮細胞受到攻擊后首先分泌趨化因子白介素 -8(I L -8 等 , 吸引中性粒細胞 、 巨噬細胞集中到炎癥部位 , 由黏膜上皮 細胞同時分泌的核轉(zhuǎn)錄因子也進入了各活化細胞的核中引發(fā)級 聯(lián)反

17、應(yīng) , 致使炎性因子異常過度表達以消除炎癥因素 , 但當(dāng)腸 道內(nèi)產(chǎn)酪酸益生菌不足時 , 這種過度表達就不能得到有效控 制 , 造成炎癥持續(xù)發(fā)展 , 、 巨噬細胞和肥大細胞產(chǎn) (H2O 2、 OH - 就會損傷 。 如果腸 , , 這些致 , 而恢復(fù)正常 6。 因此 , 近年來 , 益生菌制劑在潰瘍性結(jié)腸炎中的作用日益受到 人們的重視 。 Bor ody 等 7將益生菌注入 6個潰瘍性結(jié)腸炎患者 腸腔并保留 5d 以恢復(fù)正常菌群 , 而無其他合并治療 , 結(jié)果發(fā) 現(xiàn)在 4個月內(nèi)一直處于癥狀完全緩解期 。 Kruis 等 8研究發(fā)現(xiàn) , 大腸埃希桿菌 N issle1917與小劑量的美沙拉嗪 (1

18、15g/d 在 維持緩解潰瘍性結(jié)腸炎的發(fā)病中療效相似 。 Kat o 等 9應(yīng)用柳 氮磺吡啶或 5-氨基水楊酸 (5-AS A 治療的輕至中度小部 分潰瘍性結(jié)腸炎患者口服包含雙歧桿菌或安慰劑的發(fā)酵乳 , 經(jīng) 短期隨訪 (12周 后 , 口服包含雙歧桿菌發(fā)酵乳的患者 40%病情緩解 , 安慰劑組只有 33%緩解 。其他短期無安慰劑對照 的實驗表明治療活動性潰瘍性結(jié)腸炎時小劑量美沙拉嗪加入益 生菌制劑 VS L#3的治療效果較單用柳氮黃吡啶或 5-AS A 好 。 以上研究結(jié)果表明益生菌不但可以治療潰瘍性結(jié)腸炎 , 而且能 預(yù)防其復(fù)發(fā) 。 但選擇何種益生菌及益生菌治療潰瘍性結(jié)腸炎的 最佳劑量 、

19、療程及安全性等都是目前尚不清楚而又具有探討價 值的熱點問題 。在腸道有益菌中 , 最重要的是腸道產(chǎn)酪酸有益菌 , 因為酪 酸是腸黏膜能量代謝 、 再生修復(fù)和免疫平衡所必需的第一重要 物質(zhì) , 腸黏膜所需能量 70%以上來源于酪酸的氧化 。若腸內(nèi) 產(chǎn)酪酸菌匱乏時 , 酪酸分泌不足 , 一方面會引起結(jié)腸能量代謝 和再生修復(fù)障礙 , 另一方面又會引起免疫功能紊亂 , 腫瘤壞死 因子 、 白介素等致炎性因子異常表達 , 造成腸黏膜發(fā)炎 、潰 瘍 。 此時 , 有效的治療方式是服用產(chǎn)酪酸菌制劑 , 分泌大量酪 酸 , 滿足結(jié)腸的需求 。 而市場上微生態(tài)制劑的有效成分是雙歧 桿菌 、 乳酸桿菌 、 地衣芽

20、孢桿菌等不產(chǎn)生酪酸的益生菌 , 它們 4 3 5 1 分泌的乳酸 、 乙酸等短鏈脂肪酸也必須轉(zhuǎn)化為酪酸才能被結(jié)腸 所利用 , 治療腸道疾病效果不理想 。 酪酸梭菌 CG MCC031311菌株是國內(nèi)首次分離獲得的酪酸梭菌菌株 , 生長旺盛 、 酪酸產(chǎn) 率高 , 該菌株與其他益生菌最大的優(yōu)勢是不但能有效恢復(fù)腸道 菌群平衡 , 還能直接補充腸道產(chǎn)酪酸菌 。同時具有芽孢產(chǎn)率 高 、 能補充腸道產(chǎn)酪酸菌和有效恢復(fù)腸道菌群平衡三大特 點 10。本研究結(jié)果表明 , 阿泰寧聯(lián)合美沙拉嗪治療慢性反復(fù)發(fā)作 型潰瘍性結(jié)腸炎患者的療效及其安全性優(yōu)于單純應(yīng)用美沙拉 嗪 , 并且可降低復(fù)發(fā) 。這可能與阿泰寧的有效成分酪

21、酸梭菌 CG MCC0313-1進入腸道能產(chǎn)生大量酪酸有關(guān) 。 王文杰等 4在 實驗中用阿泰寧 、 阿泰寧與美沙拉嗪聯(lián)合治療大鼠免疫性潰瘍 性結(jié)腸炎后 , 致炎性細胞因子表達被明顯抑制 , 而 T 細胞轉(zhuǎn)化 率卻明顯上升 , 結(jié)腸的病變明顯減輕或消失 , 提示酪酸梭菌 CG MCC031311能通過下調(diào)多種致炎細胞因子的表達 , 消除腸 道炎癥 , 促進腸上皮組織的再生和修復(fù) , 治療潰瘍性結(jié)腸炎 。 由于益生菌制劑是一種安全有效無副作用的治療方法 , 應(yīng)用于 臨床治療潰瘍性結(jié)腸炎的前景充滿希望 。 而且本研究還發(fā)現(xiàn)阿 泰寧和美沙拉嗪有協(xié)同作用 , 聯(lián)合應(yīng)用效果更佳 。參考文獻1 吳限 1結(jié)腸

22、靈治療潰瘍性結(jié)腸炎的機制研究 J 1中國全科醫(yī)學(xué) , 2007, 10(12 :969.2 江學(xué)良 1潰瘍性結(jié)腸炎現(xiàn)代診療手冊 M1北京 :出版社 , 2006:71-84.3 A raki Y, Andoh A, wa a p r o 2 bi otic derivative, supp -induced experi 2mental colitis in rats J .I nt J Mol Med, 2004, 13(4 :577-580.4 王文杰 , 王霖 , 劉洋 , 等 1阿泰寧對牛結(jié)腸黏膜蛋白誘發(fā)大鼠免 疫性潰瘍性結(jié)腸炎的治療作用 J 1世界華人消化雜志 , 2008, 16(

23、1 :25-32.5 中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會炎癥性腸病協(xié)作組 1對我國炎癥性腸病 診斷治療規(guī)范的共識意見 J 1中華消化雜志 , 2007, 27(8 : 545-5506 萬阜昌 , 崔云龍 , 閆述翠 1凝結(jié)芽孢桿菌 T BC169株對右旋葡聚糖 硫酸鈉引發(fā)大鼠潰瘍性結(jié)腸炎的治療作用 J 1世界華人消化雜 志 , 2007, 15(16 :1850-1854.7 Bor ody TJ, W arren EF, Leis S, et al . Treat m ent of ulcerative colitis using fecal bacteri otherapy J .J Clin Ga

24、str oenter ol, 2003, 37(1 : 42-47.8 KruisW , Fric P, Pokr otnieks J, et al . Maintaining re m issi on of ulcer 2 ative colitis with the p r obi otic Escherichia coli N issle 1917is as effective as with standard mesalazine J .Gut, 2004, 53(11 :1617-1623.9 Kat o K, M izuno S, Umesaki Y, et al . Random

25、 ized p lacebo -con 2 tr olled trial assessing the effect of bifidobacteria -fer mented m ilk on ac 2 tive ulcerative colitis J .A li m Phar macol Ther, 2004, 20(9 : 1133-10J , 2006, 14(32 :3071-(收稿日期 :2008-05-23 (本文編輯 :劉莉 (上接 1532頁 4 Anneli M, Pouta, Anna -L iisa Hartikainen, et al . N -ter m inal

26、Pr oatrial Natriuretic Pep tide, Free Beta hCG, and A l pha -fet op r otein in Predicting Preecla mp sia J .Obstetrics &Gynecol ogy, 1998, 91 (11 :940-944.5 Roiz -Hernandez, Cabell o -Martnez, Fernandez -Meja . Human cho 2 ri onic gonadotr op in levels bet w een 16and 21weeks of p regnancy and p

27、 redicti on of p re -eclamp sia J .I nternati onal Journal of Gynecol ogy and Obstetrics, 2006, 92(3 :101-105.6 Davids on EJ, R iley SC, Roberts S A, et al . Maternal serum activin, inhibin, human chori onic gonadotr ophin and a -fet op r otein as second tri m ester p redict ors of p re -ecla mp sia

28、 J .An I nternati onal Journal of Obstetrics and Gynaecol ogy, 2003, 110(1 :46-52.7 Cole LA, Khanlian S A. Hyperglycosylated hCG:A variant with sepa 2 rate bi ol ogical functi ons t o regular hCG J .Molecular and Cellular Endocrinol ogy, 2007, 260(3 :228-236.8 RO BS, AU OZ, Kingst on J M, et al . The r ole of hyperglycosylated hCG in tr ophoblast invasi on and the p redicti on of subsequent p reecla mp 2 sia J .Prenat D iagn, 2002, 22(6 :478-481.9 Ester man A, Finlay T H, Dancis J. The