載脂蛋白（a）遺傳多態(tài)性與終末期腎臟病

1、載脂蛋白（a）遺傳多態(tài)性與終末期腎臟病         05-12-15 15:17:00     作者：曾華松    編輯：studa9ngns摘要 脂蛋白（a）Lp(a)是動脈粥樣硬化、冠心病的獨立危險因子。載脂蛋白aapo(a)具有遺傳多態(tài)性，并與Lp(a)濃度密切相關(guān)。至今已發(fā)現(xiàn)apo(a)的11種多態(tài)型，組合形成66種表型。不同apo(a)分子量表型的血清Lp(a)水平與其分子量呈負相關(guān)。低分子量apo(a)表型與冠心病密切相

2、關(guān)。在終末期腎臟病中，增高的血清Lp(a)水平與高分子量apo(a)表型患者腎功能不全的發(fā)生有關(guān)。低分子量apo(a)表型可預測終末期腎臟病患者動脈粥樣硬化發(fā)生的危險性。 關(guān)鍵詞：載體蛋白類；脂類；遺傳多態(tài)性；終末期腎臟??；動脈粥樣硬化 血清脂蛋白濃度及其代謝主要由載脂蛋白（apo）所調(diào)控。目前已有大量的研究表明apo遺傳多態(tài)性與動脈粥樣硬化（AS）及血管性疾病有密切關(guān)系14。近年來大量的觀察發(fā)現(xiàn)，腎小球硬化與全身性AS在生化及組織學特征方面都非常相似，其改變概括有：（1）病變區(qū)均有單核/巨噬細胞的侵入；（2）病變區(qū)細胞均有膽固醇及膽固醇酯積聚并形成泡沫細胞；（3）均有相應細胞（平滑肌細胞及腎

3、小球系膜細胞）的增生；（4）均有細胞外基質(zhì)的增生及硬化形成5。心血管疾病是終末期腎臟?。‥SRD）的一個主要死亡原因。這類病人AS的形成與其血脂紊亂有密切關(guān)系6。有關(guān)apo(a)遺傳多態(tài)性與終末期腎臟病關(guān)系的研究起步較晚。 1 脂蛋白（a）的性質(zhì)及組成 脂蛋白（a）Lp(a)是血漿脂蛋白的一種，1963年由北歐遺傳學家Berg所發(fā)現(xiàn)7。Lp(a)為球型顆粒，直徑23.526.0nm，分子量為4.6×1065.6×106。Lp(a)在瓊脂糖電泳中位于前位置。Lp(a)包含二類apo8：apoB100和apo(a)；前者與LDL的apoB100相同，后者是Lp(a)的特征性成分

4、。Apo(a)中含碳水化合物很多，故又稱Lp(a)糖蛋白。Lp(a)在血清中的含量分布差別極大，為0.13g/L以上，存在個體及種族的差異。Guytan等報告黑人Lp(a)的濃度是白人的2倍，Lp(a)濃度分布在白人為高斜度曲線型非正態(tài)分布，而黑人是鐘型分布9。升高的Lp(a)是AS及冠心病的獨立危險因子10，11。 2 apo(a)的分子生物學特點及遺傳多態(tài)性 mclead等12克隆出了個人apo(a)的cDNA序列，從而推測出其蛋白質(zhì)的一級結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)aop(a)分子量約為500KD,含44529個氨基酸。Apo(a)主要由一種稱為Kringle的特征性結(jié)構(gòu)所構(gòu)成。Kringle是由80個氨

5、基酸殘基組成的，它們均富含半胱氨酸，并能形成3個內(nèi)部二硫鍵，形成一個形狀頗似丹麥蛋糕的結(jié)構(gòu)，稱之為“Kringle“。Kringle有多種，命名為K15。apo(a)只含一個K5，K5的一端連接有37個K4，第36個K4中含有一個額外未配對的半胱氨酸，推測此處可能是apo(a)以二硫鏈與apoB100結(jié)合的部位。Apo(a)中的K4有75%85%的氨基酸與纖維蛋白溶酶原（PG）Kringle 4的氨基酸殘基相同，有共同的抗原簇，表現(xiàn)兩者有交叉免疫反應。PG必須經(jīng)過特殊酶如組織型PG激活物（t-PA）或尿激酶的作用，裂解為纖溶酶才能對其底物起水解作用。Apo(a)結(jié)構(gòu)上有一蛋白酶活化區(qū)，但由于其

6、中由絲氨酸替代了PG中的精氨酸，使其喪失了酶的功能。由于其Kringle結(jié)構(gòu)與PG相似，推測apo(a)可能結(jié)合到象PG受體或纖維蛋白那樣的大分子上，對PG激活為纖溶酶有抑制作用，因而使PG不能發(fā)揮其溶解纖維蛋白凝塊的作用。再加上Lp(a)顆粒攜帶的膽固醇結(jié)合到血管損傷部位，因此它不僅促進AS形成，也阻礙血管內(nèi)凝血塊的溶解8，13。 apo(a)受單一基因控制，位于第6號染色體6q2627之間。單一基因區(qū)域有幾個特殊的等位基因，代表大小不同的apo(a)異構(gòu)體13。apo(a)以分子大小/電荷互不相同的多種形式存在。Merriselt等發(fā)現(xiàn)apo(a)有11種多態(tài)型，分子量為320-838KD

7、。Apo(a)分子中的K4數(shù)目可在1537之間變化，造成apo(a)有多種不同異構(gòu)體。11種含有二條不同apo(a)多態(tài)型的組合可形成66種表型14。其中最常見的6種單一多態(tài)型根據(jù)分子量（400800KD）命名為F、B、S1、S2、 S3和S4，這是根據(jù)它們與apoB100相比較的相對電泳遷移率來確定的：F較ApoB100快，B與apoB100在同一位置，S慢于apoB100。在正常人，AS和高脂蛋白血癥人群中，不同分子量表型的血清Lp(a)與其水平呈負相關(guān)，即高分子量apo(a)表型的血清Lp(a)水平低，反之則高14。大量的人群調(diào)查表明低分子量apo(a)表型與冠心病密切相關(guān)11。 3 a

8、po(a)遺傳多態(tài)性與終末期腎臟病 血Lp(a)水平在慢性腎功能衰竭、腹膜透析及血液透析（HD）患者中均升高15。慢性腎臟病患兒血清中Lp(a)水平與年齡、性別、腎臟病類型腎功能及尿蛋白的嚴重程度無關(guān)，但與apo(a)的表型有關(guān)16。Kronenberg研究表明在167例成人ESRD中108例（占65%）有頸動脈粥樣硬化。這108例中低分子apo(a)表型CBB、BS、BS1、BS2、BS3、S1S3、S1S4及S2S3明顯多于無頸動脈粥樣硬化的患者。多元相關(guān)分析表明年齡、心絞痛、apo(a)表型是預測AS程度的意義指標。AS程度相同的ESRD患者中，低分子量apo(a)表型者的年齡比高分子量

9、apo(a)表型者低10歲。對年齡55歲的患者，apo(a)表型是預測AS的最有意義的指標。有AS的患者血Lp(a)水平明顯高于無AS的患者。血Lp(a)升高與apo(a)表型多態(tài)性的頻率分布無關(guān)，與正常對照組相比較，血Lp(a)水平只在高分子量apo(a)表型（S3S4型）之間有顯著差異。而在低分子量apo(a)表型之間無明顯差異17。ESRD患者在接受腎移植后血Lp(a)濃度下降。腎移植前有高血Lp(a)水平的低分子量型（F、B、S1、S2）患者在腎移植后血Lp(a)無明顯變化，而高分子量型（S3、S4）患者血Lp(a)在移植后有明顯下降，在腎移植3周后血Lp(a)下降到正常水平18，19

10、。 在普通人群中血Lp(a)濃度比apo(a)表型更能預測AS危險性，而在ESRD患者中Lp(a)水平并不能預測AS發(fā)生的危險性，這種差異原因可作如下解釋（見圖）。低分子量apo(a)表型的ESRD患者在其發(fā)病前均有高的Lp(a)血清水平，而高分子量apo(a)表型患者只有在腎功能不全發(fā)生后才出現(xiàn)血Lp(a)升高。在發(fā)生腎功能不全之前，這些腎臟病患者血清Lp(a)濃度可預測其AS發(fā)生的危險性，因有高水平血清Lp(a)濃度者其apo(a)表型往往是低分子量型。而在發(fā)生腎功能不全之后，高分子量apo(a)型患者血Lp(a)水平上升到與低分子量apo(a)型接近，此時血Lp(a)濃度就不能預測AS危險性。低分子量apo(a)型能夠反映該型在腎功能不全發(fā)生前血Lp(a)水平，故apo(a)表型更能預測患者AS危險性17。 在連續(xù)不臥床性腹膜透析（CAPD）患者中并發(fā)冠心病者明顯多于無冠心病患者，而后者apo(a)表型主要為高分子量型（S3）。在有心臟